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·食管癌專欄·

494例食管腺鱗癌臨床特征和治療分析*

吳敏杰①②姬玲粉②宋昕②韓渭麗②③趙學(xué)科②張?zhí)凭辎诜蹲诿瘼谕踯邰趨坞p①②陳培楠②盧帥②王立東②

摘要目的：探討食管腺鱗癌（esophageal adenosquamous carcinoma，EASC）的臨床特征、治療方式及預(yù)后，加深對(duì)EASC的認(rèn)識(shí)。方法：494例EASC患者均來自河南省食管癌重點(diǎn)開放實(shí)驗(yàn)室50萬例食管癌和賁門癌臨床信息資料庫，其中男性361例，平均年齡（61.47±8.32）歲；女性133例，平均年齡（65.56±8.06）歲。采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行各組間差異分析，壽命表法計(jì)算5年生存率，運(yùn)用線性回歸分析比較不同時(shí)間段高低發(fā)區(qū)發(fā)生率的關(guān)系。結(jié)果：本組資料同期EASC檢出率為0.196%（494/251 707），男性EASC明顯多于女性（男：女=2.71：1）；男性和女性高發(fā)年齡段均為60～69歲（39.6%vs.40.6%）。男性患者發(fā)病率呈下降趨勢(shì)（R2= 0.063），而女性呈上升趨勢(shì)（R2=0.004）。此外，食管癌低發(fā)區(qū)EASC發(fā)生率明顯高于高發(fā)區(qū)（53.1%vs.46.9%，P＜0.001）。參照食管癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，Ⅱ期與Ⅲ期患者居多，均占40.8%（173/424）；淋巴結(jié)陽性轉(zhuǎn)移率為47.0%（206/438），淋巴結(jié)陽性轉(zhuǎn)移枚數(shù)以1～2個(gè)居多，陽性率為48.5%（100/206）。此外，行術(shù)前活檢病理467例中，術(shù)前正確診斷率僅53.96%（252/467）。治療方式以單純手術(shù)為主，占88.8%（419/472），單純放療化療者僅占1.9%（9/472）。不吸煙不飲酒男性患者5年生存率比單純吸煙男性者高（26.5%vs.12.1%）；Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ+Ⅳ期患者行單純手術(shù)治療后3年生存率依次為64.7%、50.9%、48.5%；而3個(gè)TNM分期患者手術(shù)+放化療后3年生存率依次為51.7%、47.8%、33.1%。結(jié)論：EASC是食管惡性腫瘤中罕見的類型，術(shù)前活檢病理診斷誤診率高，吸煙影響患者預(yù)后，EASC者易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，單純手術(shù)治療效果較其他治療方式好。

關(guān)鍵詞食管腺鱗癌病理類型治療生存率

食管腺鱗癌（esophageal adenosquamous carcinoma，EASC）是一種非常罕見的食管惡性腫瘤，組織學(xué)特征是鱗狀細(xì)胞癌和腺癌組織混合存在［1］。國內(nèi)外有關(guān)EASC文獻(xiàn)報(bào)道最大樣本量不足40例［2］，多數(shù)為個(gè)案報(bào)道［3］，其臨床流行病學(xué)和病理學(xué)特征尚不清楚，缺乏臨床治療方式選擇和療效評(píng)價(jià)的依據(jù)。本研究旨在通過分析494例EASC患者臨床病理特征、治療方式和預(yù)后，加深對(duì)EASC的認(rèn)識(shí)。

1　材料與方法

1.1材料

1.1.1研究對(duì)象494例EASC患者均來自鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院河南省食管癌重點(diǎn)開放實(shí)驗(yàn)室50萬例食管癌和賁門癌臨床信息資料庫，其中男性361例（73.1%），平均年齡（61.47±8.32）歲；女性133例（26.9%），平均年齡（63.56±8.06）歲。

1.1.2臨床信息收集和隨訪采用入戶問卷調(diào)查對(duì)食管癌高、低發(fā)區(qū)人群進(jìn)行大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查。問卷調(diào)查內(nèi)容主要包括一般信息和家族史等，根據(jù)患者提供的治療醫(yī)院和時(shí)間，到相關(guān)治療醫(yī)院對(duì)其臨床及病理等信息加以核對(duì)、補(bǔ)充、完善。

采用入戶面談和電話等方式進(jìn)行定期隨訪，記錄患者生存狀況、去世時(shí)間及原因等。494例EASC患者中，家庭地址齊全者383例，并對(duì)其進(jìn)行定期隨訪，隨訪成功率76.3%（292/383）。

1.2方法

1.2.1診斷標(biāo)準(zhǔn)EASC病理診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照日本食管疾病委員會(huì)制定標(biāo)準(zhǔn)和本研究組以往診斷標(biāo)準(zhǔn)［1，4-5］，本組資料采用顯微鏡下鱗癌和腺癌組織成分均≥20%作為EASC診斷標(biāo)準(zhǔn)。發(fā)生在食管上、中段者，直接界定為EASC；發(fā)生在食管下段者，根據(jù)腫瘤中心部位與食管和賁門的關(guān)系確定。腫瘤中心部位位于食管側(cè)者，界定為EASC；否則不納入分析。

EASC病理分期和分級(jí)：參照UICC-AJCC第7版食管惡性腫瘤TNM分期標(biāo)準(zhǔn)［6-7］，根據(jù)淋巴結(jié)的枚數(shù)，將N分期分為N0（無淋巴轉(zhuǎn)移）、N1（1～2個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）、N2（3～6個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）、N3（≥7個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）；將臨床分期分為Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期。1.2.2治療方式根據(jù)統(tǒng)計(jì)分析需要，將治療方式歸結(jié)為放化療（包含放療，化療，放療+化療）、手術(shù)、手術(shù)+放化療（包含術(shù)前與術(shù)后放療、化療、放療+化療）三大類。

1.2.3食管癌高低發(fā)區(qū)判定標(biāo)準(zhǔn)食管癌高發(fā)區(qū)：食管癌發(fā)病率≥50/10萬以上的地區(qū)；低發(fā)區(qū)：發(fā)病率＜50/10萬以下的地區(qū)［8］。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 21.0軟件對(duì)494例EASC病例資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用卡方檢驗(yàn)分析各組患者在一般特征、病理特征以及治療方面的差異；運(yùn)用線性回歸分析比較不同時(shí)間段高低發(fā)區(qū)發(fā)生率的關(guān)系；運(yùn)用壽命表法計(jì)算其5年生存率。檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為α＜0.05。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1EASC檢出率、年齡、性別和病理分布特征

50萬例食管和賁門癌臨床信息資料中，符合食管惡性腫瘤、臨床術(shù)后病理完整的患者共251 707例，其中494例EASC患者納入本次研究分析，EASC檢出率為0.196%（494/251 707）。

其中男性明顯多于女性（73.1%vs.26.9%，表1），男女之比2.71：1。EASC患者男性與女性的高發(fā)年齡均為60～69歲。60歲以后，女性患者所占的比重超過男性（Χ2=7.943，P＜0.05，表2）。EASC主要發(fā)生在食管下段（49.0%），中段次之（46.4%）；大體類型以潰瘍型為主（58.4%），髓質(zhì)型次之（25.6%）。分化程度以低分化為主（65.6%），其次為中分化（28.1%）。臨床分期以Ⅱ期、Ⅲ期患者居多，均占40.8%（173/424），其次為Ⅰ期占17.7%（75/424），Ⅳ期患者最少，僅3例占0.7%（3/424），見表1。

2.2EASC患者高低發(fā)區(qū)構(gòu)成比比較

地址明確的EASC患者有409例，按食管癌高低發(fā)區(qū)分組，其中高發(fā)區(qū)患者占46.9%（192/409），低發(fā)區(qū)占53.1%（217/409）。1978年至今，低發(fā)區(qū)的患者比例呈上升趨勢(shì)，2000年以后已經(jīng)超過高發(fā)區(qū)患者，組間變化差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Χ2=30.037，P＜0.001，表1）。運(yùn)用簡(jiǎn)單線性回歸，將高低發(fā)區(qū)ESCA患者1978年至2014年間的發(fā)生率進(jìn)行比較，2000年以來，食管癌低發(fā)區(qū)EASC發(fā)生率明顯超過高發(fā)區(qū)（R2= 0.434 vs.R2=0.400，P＜0.001，圖1）。

2.3EASC的術(shù)前活檢與術(shù)后病理比較

在術(shù)后病理明確診斷為EASC的467例患者中，僅252例術(shù)前活檢病理明確診斷為EASC，占53.9%（252/467），而215例術(shù)前活檢病理診斷分別為食管鱗癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC），占81.9%（176/215）、食管腺癌（EAC）占11.2%（24/215）、疑似腺鱗癌占4.2%（9/215）、不典型增生占2.3%（5/ 215）、食管小細(xì)胞癌占0.5%（1/215），總誤診率達(dá)到46.03%（215/467）。

表1　不同時(shí)間段EASC患者的一般特征　n（%）Table 1　General features of patients with different stages of EASC　n（%）

2.4EASC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率

494例EASC患者中，詳細(xì)記錄有治療方式共472例。其中單純手術(shù)419例（88.8%）、放化療9例（1.9%）、手術(shù)+放化療44例（9.3%）。淋巴結(jié)陽性轉(zhuǎn)移率為47.0%（206/438）。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以N1期（1～2個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）居多，占22.8%（100/438）。

2.5吸煙、飲酒EASC患者生存率

納入本次分析的患者中，僅1例女性患者有吸煙飲酒史，故本次只分析141例男性EASC患者吸煙、飲酒情況。其中吸煙60例、飲酒3例、吸煙+飲酒49例、不吸煙不飲酒29例；吸煙、吸煙+飲酒、不吸煙不飲酒患者5年生存率依次為12.1%、22.2%、26.5%。

2.6各臨床分期患者手術(shù)、手術(shù)+放化療生存率

Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ+Ⅳ期的患者總體5年生存率依次為46.3%、43.0%、35.4%。Ⅰ期患者手術(shù)治療后，其3、4、5年生存率依次為64.7%、54.7%、48.2%；Ⅱ期患者手術(shù)治療后，其3、4、5年生存率依次為50.6%、45.0%、43.0%；Ⅲ+Ⅳ期手術(shù)治療后，其3、4、5年生存率依次為48.5%、44.4%、39.7%。采用手術(shù)+放化療的Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ+Ⅳ期患者，其3和4年生存率依次分別為51.7%和51.8%、47.8%和47.7%、33.1%和19.8%。由此可以看出，各臨床分期患者行手術(shù)治療生存率高于同期手術(shù)+放化療者。

3　討論

EASC的檢出率僅0.196%，是一種較為罕見的食管惡性腫瘤。EASC的組織學(xué)發(fā)生尚不清楚，一般認(rèn)為最初可能起源于鱗癌，而后發(fā)生化生出現(xiàn)腺癌成分，或者由腺癌化生而來［9-10］。還有學(xué)者認(rèn)為EASC可能起源于Barrett食管的黏膜上皮［11］，另一種解釋是EASC可能來自食管固有腺導(dǎo)管和腺上皮的匯合腫瘤［12］。食管癌手術(shù)標(biāo)本癌旁組織中，經(jīng)常發(fā)現(xiàn)食管固有腺導(dǎo)管和導(dǎo)管上皮不典型增生和腸上皮化生，接近食管黏膜表面開口的固有腺導(dǎo)管上皮屬鱗狀上皮，后者可能是EASC中鱗癌細(xì)胞的主要來源。食管固有腺過度增生和不典型增生的好發(fā)部位是食管下段，與本前期研究結(jié)論一致［12］。

本研究結(jié)果顯示：EASC術(shù)前活檢病理正確診斷率僅53.96%（252/467），常被誤診為ESCC占81.9% （176/215），其次是誤診為EAC（5.1%）。文獻(xiàn)報(bào)道術(shù)前活檢EASC誤診率為60%～97%［1-2，13-15］，主要誤診為ESCC。術(shù)前誤診率高的主要原因是活檢是一種“點(diǎn)”取材，由于組織過小，鱗癌與腺癌細(xì)胞分布不一致，很難同時(shí)觀察到二種癌細(xì)胞成分。多點(diǎn)取材將有助于提高EASC的術(shù)前診斷率。

本研究中EASC男女比例為2.71：1，與ESCC、EAC比例相似［16-17］。EASC、EAC高發(fā)年齡段（60～69歲）較ESCC（50～60歲）晚［17-18］，其原因尚不清楚。EASC、EAC與ESCC大體類型均以潰瘍型最常見［19］；EASC、EAC分化程度以低分化為主［17］，ESCC以中分化為主［20］，分化程度越低腫瘤惡性程度越高，或許也是該病預(yù)后差的原因之一。

吸煙男性患者5年生存率較吸煙+飲酒、不吸煙不飲酒患者差，吸煙可能影響EASC男性患者的預(yù)后，而飲酒可能與其預(yù)后無關(guān)，目前機(jī)制尚不明確。相關(guān)報(bào)道［21-22］顯示：吸煙與ESCC無關(guān)，但可增加EAC的發(fā)病危險(xiǎn)性；飲酒與ESCC、EAC的發(fā)生均無相關(guān)性。

本研究發(fā)現(xiàn)，近40年間食管癌低發(fā)區(qū)EASC患者所占比例逐步升高，且在2000年以后超過高發(fā)區(qū)的患者。食管癌低發(fā)區(qū)EAC也呈現(xiàn)明顯上升趨勢(shì)［17］，這一結(jié)果提示EASC、EAC與ESCC可能存在不同的發(fā)病機(jī)制和致病危險(xiǎn)因素。

本研究結(jié)果顯示，EASC手術(shù)5年生存率遠(yuǎn)高于手術(shù)+放化療者，各臨床分期手術(shù)預(yù)后也均優(yōu)于同期手術(shù)+放化療者。據(jù)相關(guān)報(bào)道［23-24］顯示：新輔助放化療相對(duì)于單純手術(shù)可以提高ESCC與EAC的5年生存率。可能EASC與ESCC、EAC病理類型不同有關(guān)，也可能因EASC對(duì)放療或化療不敏感有關(guān)。

表2　494例EASC患者4個(gè)年齡段性別的比較　n（%）Table 2　Gender comparison among the four age groups of 494 EASC patients　n（%）

圖1　不同時(shí)間段高、低發(fā)區(qū)ESCA患者發(fā)生率的比較Figure 1　Incidence rates of esophageal adenosquamous carcinoma （EASC）patients in 1978-2014 from the high-and low-incidence areas of esophageal cancer.The solid and dotted lines represent the leastsquare linear regression lines during the period of 1978-2014 in high-incidence（dotted）and low-incidence（solid）areas

EASC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為47.0%，EASC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性患者預(yù)后比無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者差（25.9%vs. 52.8%）；據(jù)報(bào)道顯示ESCC淋巴結(jié)陽性轉(zhuǎn)移率為52.2%，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性患者預(yù)后比無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者差（16.6%vs.51.9%）［25］。由此可見，EASC較ESCC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率稍低，EASC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性患者預(yù)后較ESCC稍好。

國內(nèi)針對(duì)EASC相關(guān)腫瘤分子標(biāo)志物的報(bào)道研究非常少見，且大多處于實(shí)驗(yàn)階段的研究。有研究提示VEGF可以作為EASC治療的新靶點(diǎn)［26］；盧明芳等［27］認(rèn)為Ki-67對(duì)EAC預(yù)后起較好的預(yù)測(cè)作用；龍思澤等［28］認(rèn)為COX-2相關(guān)的基因治療EAC可能有較好的前景。EASC屬于EAC中的一種病理類型，以上分子生物學(xué)指標(biāo)在EASC中的表達(dá)仍需要進(jìn)一步的研究。

本研究的不足之處是隨訪成功率較低，僅76.3% （292/383）。因食管癌患者主要發(fā)生在農(nóng)村，受目前新農(nóng)村建設(shè)的影響，許多村莊已消失或正在消失，加之人口遷移頻繁等因素是導(dǎo)致低隨訪率的主要原因。

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（2016-02-20收稿）

（2016-04-30修回）

Analysis of the clinical characteristics and treatment of 494 cases of esophageal adenosquamous carcinoma

Minjie WU1，2，Lingfen JI2，Xin SONG2，Weili HAN2，3，Xueke ZHAO2，Tangjuan ZHANG2，Zongmin FAN2，Ran WANG2，Shuang LV1，2，Peinan CHEN2，Shuai LU2，Lidong WANG2
Correspondence to：Lidong WANG；E-mail：ldwang2007@126.com

1Basic Medical College，Xinxiang Medical University，Xinxiang 453000，China；2Henan Key Laboratory for Esophageal Cancer Research of the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450052，China；3Basic Medical College，Zhengzhou University，Zhengzhou 450052，China

This work was supported by the National Natural Science Foundation Committee and Guangdong Province Joint Major Project（No. U1301227），National Ministry of Science and Technology 863 Key Special Project（No.SQ2015AA0202183），and Xinxiang Medical College Graduate Student Research Innovation Support Plan in 2014（No.YJSCX20409Z）

AbstractObjective：To investigate the clinicopathological characteristics，treatments，and survival of patients with esophageal adenosquamous carcinoma（EASC）.Methods：A total of 494 patients with EASC were selected from the clinical information databases of 500，000 cases with esophageal and gastric cardiac carcinomas in the Henan Key Laboratory for Esophageal Cancer Research.Among the 494 EASC cases，361 were males with an average age of 61.47±8.32 years，and 133 were females with an average age of 65.56±8.06 years.SPSS 21.0 software was applied to determine the statistical differences among the different groups.A life-table method was also used to calculate the five-year survival rate.A linear regression model was used to analyze the correlation of changes at different periods.Results：The incidence of EASC in our database was 0.196%（494/251707）.EASC occurred predominantly in male patients（male：female=2.71：1.00）.The peak age was within 60-69 years in both males and females（39.6%vs.40.6%）.Notably，the incidence of male patients showed a downward trend（R2=0.063），whereas that of female patients showed an upward trend（R2=0.004）.The prevalence of EASC was obviously higher in low-incidence areas for esophageal cancer than in high-incidence areas（53.1%vs.46.9%，P＜0.001）.According to the TNM staging criteria for esophageal cancer，phases II and III patients comprised the majority of cases，which accounted for 40.8%（173/424）.The positive lymph node metastasis rate was 47.0%（206/438），and the number of positive lymph node metastases ranged within 1-2（48.5%，100/206）.In addition，preoperative biopsy was performed in 467 cases，and more than half of the patients（53.96%，252/467）were diagnosed before the operation.Surgical resection was the predominant treatment method for EASC （88.8%，419/472）.Only 1.9%patients（9/472）underwent radiotherapy and chemotherapy.The five-year survival rate of male patients who were neither smoking nor drinking of alcohol was higher than that of male smokers（26.5%vs.12.1%）.In patients with stagesⅠ，Ⅱ，andⅢ+Ⅳcarcinomas with surgery as lone treatment，the three-year survival rates were 64.7%，50.9%，and 48.5%，respectively. Correspondingly，these rates were 51.7%，47.8%，and 33.1%after adjuvant radiotherapy and chemotherapy.Conclusion：EASC is a rare type of esophageal malignant tumor.The preoperative biopsy pathological diagnosis has high misdiagnosis rate.Smoking and drinking of alcohol can influence the prognosis of patients.In EASC patients，lymph node metastasis easily occurs，and a simple surgery is better than other cancer treatments.

Keywords：esophageal adenosquamous carcinoma，histopathology，treatment，survival

doi：10.3969/j.issn.1000-8179.2016.12.178

作者單位：①新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院（河南省新鄉(xiāng)市453000）；②鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院河南省食管癌重點(diǎn)開放實(shí)驗(yàn)室；③鄭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院

通信作者：王立東ldwang2007@126.com

作者簡(jiǎn)介

吳敏杰專業(yè)方向?yàn)槭彻馨┘百S門癌發(fā)病機(jī)制。E-mail：mjwu2014@136.com

·讀者·作者·編者·

*本文課題受國家自然科學(xué)基金委員會(huì)-廣東省聯(lián)合重大項(xiàng)目（編號(hào)：U1301227）、國家科技部863重點(diǎn)專項(xiàng)（編號(hào)：SQ2015AA0202183）、新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院2014年研究生科研創(chuàng)新支持計(jì)劃項(xiàng)目（編號(hào)：YJSCX20409Z）資助