王立東　宋昕　趙學(xué)科　吳敏杰②　周福有

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·食管癌專欄·

食管癌環(huán)境和遺傳危險因素交互作用的分子基礎(chǔ)和精準預(yù)防*

王立東①宋昕①趙學(xué)科①吳敏杰①②周福有③

王立東教授，國家杰出青年科學(xué)基金獲得者，全國優(yōu)秀科技工作者，現(xiàn)任鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院河南省食管癌重點開放實驗室主任。中國抗癌協(xié)會食管癌專業(yè)委員會常委，中國抗癌協(xié)會腫瘤病因?qū)I(yè)委員會副主任委員，河南省抗癌協(xié)會副理事長，國際食管疾病協(xié)會董事。歷經(jīng)20余年時間，建立50萬例食管癌和賁門癌臨床信息和生物樣品大數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)9個食管癌和賁門癌易感基因（Nat Genet，2010，2014；Hum Mol Genet，2012；Gut，2015），從遺傳學(xué)角度發(fā)現(xiàn)維生素和微量元素缺乏及亞硝胺暴露等食管癌高危因素的分子基礎(chǔ)，揭示環(huán)境和遺傳因素交互作用對食管癌發(fā)生的影響。出版專著8部，發(fā)表論文545篇，其中SCI收錄論文102篇，11篇SCI論文他引＞100次。獲省部級一等獎3項。

摘要食管癌是極具中國特色的疾病，在流行病學(xué)特征、組織學(xué)發(fā)生和發(fā)病危險因素等方面與西方發(fā)達國家人群存在巨大差異，中國很難借鑒西方食管癌研究成果，因此，攻克食管癌是中國科學(xué)家的責(zé)任和挑戰(zhàn)。本文圍繞中國人食管癌遺傳高易感性（易感基因）及其與環(huán)境致癌因素的交互作用、食管鱗狀上皮癌變多階段演進的分子機理這兩個問題，結(jié)合這些領(lǐng)域的研究進展做一簡要闡述。

關(guān)鍵詞食管鱗癌易感基因精準醫(yī)學(xué)環(huán)境遺傳因素交互作用

食管癌是極具中國特色的疾病，在流行病學(xué)特征、組織學(xué)發(fā)生和發(fā)病危險因素等方面與西方發(fā)達國家人群存在巨大差異，中國很難借鑒西方食管癌研究成果，攻克食管癌是中國科學(xué)家的責(zé)任和挑戰(zhàn)。中西方食管癌差異主要表現(xiàn)在：1）中國食管癌的流行病學(xué)特征是高發(fā)病率和死亡率、顯著的地域分布差異（高、低發(fā)區(qū)發(fā)病率相差500倍）和明顯家族聚集現(xiàn)象（家族史陽性患者占40%）。全球每年新增約50萬例食管癌患者中，一半以上發(fā)生在中國，比西方國家發(fā)病率高100倍，而5年生存率僅15%左右［1-2］。2）中國人食管癌組織學(xué)發(fā)生主要來自食管鱗狀上皮，食管鱗狀細胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC，簡稱鱗癌）是其主要組織學(xué)類型，占97%，而食管腺癌不到2%。正?！骷壈┣安∽儯ɑ准毎^度增生，不典型增生，原位癌）→早期浸潤鱗癌的多階段演進癌變過程是中國人ESCC主要組織學(xué)發(fā)病模式［3］；而西方人群食管癌主要起源于Barrett's食管（食管鱗狀上皮被柱狀上皮所取代）腺上皮，食管腺癌是其主要組織學(xué)類型，占80%，鱗癌僅占20%。西方人群組織學(xué)發(fā)病模式為反流性食管炎→Barrett's食管→不典型增生→早期浸潤腺癌［4-5］。3）中國ESCC發(fā)生的主要危險因素是維生素缺乏（特別是核黃素、維生素A和葉酸等）和亞硝胺暴露［6］；而西方人群主要危險因素是肥胖和反流性食管炎［5］，其所致的Barrett's食管是西方人群主要食管癌前病變，與此相反，中國Barrett's食管極少見，瘦人ESCC風(fēng)險較高［7］（表1）。

特別值得指出的是，中國ESCC高發(fā)區(qū)幾乎總是與賁門癌并存，二者堪稱“姊妹癌”。后者病理類型主要為腺癌。因二者臨床主要癥狀（進行性吞咽困難）和流行區(qū)域相似，上世紀80年代前，中國學(xué)者把賁門癌歸類為食管癌［8］。近年，西方國家將食管和胃結(jié)合部上下5cm內(nèi)發(fā)生的腺癌歸類為食管胃交界部或結(jié)合部腺癌，并進一步根據(jù)解剖部位分為3種類型，即，Ⅰ型：食管遠端腺癌，食管胃交界部上1～5 cm；Ⅱ型：GCA，食管胃交界部上1cm至交界部下2 cm；Ⅲ型：賁門下癌，食管胃交界部下2～5 cm［9］。很顯然，中國人以Ⅱ型為主（＞97%），Ⅰ型極少見（＜2%），Ⅲ型亦較少。這是中國與西方人群食管癌流行特征又一顯著不同之處［10-11］。

表1　中、西方人群食管癌差異Table 1　Characterization of esophageal cancer by Chinese and western populations

在河南省老一代科學(xué)家工作的基礎(chǔ)上，本研究團隊歷經(jīng)20余年走訪食管癌高發(fā)區(qū)12萬個村莊，500余家醫(yī)院，進行高發(fā)區(qū)現(xiàn)場人群普查，進行長期隨訪建立459 506例食管癌和各級癌前病變臨床信息和生物樣品資料庫，采用全基因組測序和全基因組關(guān)聯(lián)分析技術(shù)，探討食管癌遺傳高易感性（易感基因）及其與環(huán)境致癌因素的交互作用和食管鱗狀上皮癌變多階段演進的分子機理，為建立用于高危人群篩查、早期發(fā)現(xiàn)和個體化防治及新藥研發(fā)提供分子靶標和新思路。本研究就中國ESCC和GCA遺傳易感性，癌變多階段演進的分子基礎(chǔ)及環(huán)境和遺傳因素交互作用對食管癌發(fā)生的影響做一簡要闡述。

1　ESCC遺傳易感性的分子基礎(chǔ)及其與環(huán)境致癌因素交互作用

本研究采用全基因組關(guān)聯(lián)分析（genome-wide association study，GWAS）、基因和蛋白表達分析及PCR產(chǎn)物測序等方法，從分子遺傳學(xué)角度研究中國漢族ESCC患者高易感的分子基礎(chǔ)，并在中國少數(shù)民族食管癌高發(fā)區(qū)哈薩克族和維吾爾族食管癌患者和正常人群以及GCA患者中進行驗證；在此基礎(chǔ)上，進一步研究遺傳分子變化與食管癌高發(fā)區(qū)主要環(huán)境致癌因素的交互作用。

1.1中國人ESCC易感SNP位點和基因

10例中國人ESCC易感SNP位點和基因研究結(jié)果（表2），揭示ESCC高危人群遺傳的分子基礎(chǔ)［12-15］。對2.5萬例中國漢族ESCC和對照組行GWAS和驗證發(fā)現(xiàn)2個中國人群ESCC重要易感位點rs2274223、rs13042395，分別定位于10q23的PLCE1基因和20p13的C20orf54基因（又稱核黃素轉(zhuǎn)運基因，RFT2）；進一步的驗證發(fā)現(xiàn)，這2個SNP位點也明顯與新疆哈薩克族和維吾爾族人群ESCC高風(fēng)險密切相關(guān)［12］。歐美學(xué)者將這2個SNP位點在西方人群消化道其他腫瘤如食管腺癌、胃癌、膽囊癌，甚至非消化道腫瘤，如肺癌等進行驗證得到許多新的發(fā)現(xiàn)［16-18］。這一研究成果也催生了對PLCE1和C20orf54易感基因功能研究的廣泛興趣。隨后，發(fā)表在Nature Genetics雜志上的另外2項中國不同地區(qū)ESCC和GCA的GWAS研究也重復(fù)驗證了PLCE1易感基因［19］。值得指出的是，該研究小組聯(lián)合其他2個研究小組進行多中心聯(lián)合分析，又發(fā)現(xiàn)3個新的ESCC易感基因，PLCE1也到重復(fù)驗證［15］。

如前所述，中國ESCC高發(fā)區(qū)人群顯著區(qū)別于西方人群的一個特征是這些人群GCA的發(fā)生率也非常高，甚至出現(xiàn)同時或先后發(fā)生ESCC和GCA的患者（雙源癌）［20］。鑒于此，該項目又對4 000例GCA患者進行驗證，結(jié)論為食管鱗癌GWAS研究發(fā)現(xiàn)的2個SNP位點也與來自同一地區(qū)人群的GCA高風(fēng)險密切相關(guān)。

表2　中國漢族食管鱗癌和賁門腺癌易感SNP位點和基因Table 2　High-risk SNP loci and related genes for esophageal squamous cell carcinoma and gastric cardia adenocarcinoma in Chinese Han population

值得指出的是，GCA與胃遠端腺癌的高風(fēng)險SNP不完全一致，本研究在GCA GWAS發(fā)現(xiàn)的位于染色體5p13.1的高風(fēng)險SNP位點rs10074991（PRKAA1基因）（P=7.36×10-12）與遠端胃癌高風(fēng)險一致（P=2.42× 10-23），但在遠端胃癌發(fā)現(xiàn)的位于染色體6p21.1的高風(fēng)險SNP位點rs2294693（UNC5CL基因附近）（P= 2.50×10-8）卻與賁門癌高風(fēng)險無任何關(guān)系［13］。

1.2中國人群主要致病因素

核黃素、維生素A、葉酸體內(nèi)利用障礙和環(huán)境亞硝胺暴露導(dǎo)致DNA烷基化損傷修復(fù)缺陷。上世紀60年代，已有研究發(fā)現(xiàn)維生素缺乏，特別是核黃素、維生素A中間代謝產(chǎn)物維甲酸和葉酸，是中國ESCC主要致癌因素。長期膳食補充這些維生素后，如核黃素鹽，發(fā)現(xiàn)有明顯干預(yù)作用［21］，但存在明顯個體差異。本研究團隊意外發(fā)現(xiàn)3個中國人ESCC高風(fēng)險易感基因分別與核黃素細胞內(nèi)外轉(zhuǎn)運（RFT2）基因，葉酸在體內(nèi)正常代謝（亞甲基四氫葉酸還原酶，MTHFR）基因［22］和維甲酸與受體結(jié)合相關(guān)基因（維甲酸受體基因β）發(fā)生多態(tài)性改變（RFT2和MTHFR基因）或基因啟動子區(qū)域甲基化（維甲酸受體基因β）［23］，從而導(dǎo)致基因、蛋白異常表達或基因沉默，進一步導(dǎo)致這些維生素利用障礙，最終引起細胞增生紊亂和癌變。

在食管癌高發(fā)區(qū)河南林州的人群和實驗室研究已發(fā)現(xiàn)亞硝胺暴露是該地區(qū)食管癌又一重要的致癌因素。亞硝胺主要是通過DNA烷基化損傷起到致癌作用。本研究團隊發(fā)現(xiàn)河南林州高發(fā)區(qū)人群發(fā)生明顯O6烷基鳥嘌呤DNA烷基轉(zhuǎn)移酶基因多態(tài)改變（AGT），后者導(dǎo)致亞硝胺引起的烷基修復(fù)缺陷，從而提高食管癌易感性［24］。

上述研究闡明了中國人ESCC高易感的分子遺傳基礎(chǔ)，揭示了環(huán)境和遺傳因素交互作用影響食管癌變的分子機理，從分子遺傳水平豐富了維生素缺乏和亞硝胺暴露與食管癌變關(guān)系的理論，對膳食補充維生素所產(chǎn)生的食管癌前病變干預(yù)個體差異現(xiàn)象提供了新見解，且據(jù)此提出個體化預(yù)防的新觀念。很顯然，這些研究成果為ESCC高危人群篩查、早期發(fā)現(xiàn)和個體化預(yù)防及新藥研制提供了理論依據(jù)、分子靶標和新思路。

2　食管鱗狀上皮癌變多階段演進的分子機理研究

本研究團隊利用食管癌手術(shù)切除的組織標本和高發(fā)區(qū)無癥狀人群早期食管癌內(nèi)鏡普查和黏膜活檢組織樣品，采用基因PCR產(chǎn)物測序、mRNA和蛋白表達等方法，從基因突變、mRNA和蛋白表達、雜合性缺失（LOH）等變化，圍繞食管鱗狀上皮癌變多階段演進的分子機理這一問題，重點探索正常上皮和各級癌前病變組織分子變化特征及其與病變形態(tài)學(xué)和病變進展的關(guān)系。研究結(jié)果集中在以下幾個方面。

2.1p53-Rb信號傳導(dǎo)通路變異

p53-Rb信號傳導(dǎo)通路變異是中國人食管鱗狀上皮癌變極早期階段關(guān)鍵分子改變，是導(dǎo)致持續(xù)癌變主要分子機制。利用1 300例ESCC和配對癌旁正常上皮以及無癥狀人群食管癌前病變和正?；顧z組織系統(tǒng)分析p53-Rb信號通路基因突變、LOH、甲基化和磷酸化以及mRNA和蛋白表達，主要包括p53、Rb、p14、p15、p16、p21、Cyclin D1、PCNA、Bax、MDM2、Bcl-2等變化特征及其與癌前病變形態(tài)學(xué)和病變進展的關(guān)系。這些基因和蛋白在食管癌變多階段演進過程中的變化關(guān)系如圖1［25］。主要發(fā)現(xiàn)：這些分子改變發(fā)生在食管癌變的極早期階段，甚至在形態(tài)學(xué)正常的食管上皮乳頭區(qū)細胞已發(fā)生p53基因突變和蛋白聚集［26］，因此提出食管上皮乳頭區(qū)是最早發(fā)生癌變的部位；這些分子改變隨病變程度加重而明顯升高，食管癌低發(fā)區(qū)居民上皮分子改變明顯低于高發(fā)區(qū)；Rb變化以發(fā)生LOH為主，PCNA和CyclinD1主要以蛋白過度表達為主，p14、p15、p16等主要以甲基化改變?yōu)橹?。還發(fā)現(xiàn)同一個體，不同食管部位同時發(fā)生重度癌前病變，其癌前病變形態(tài)相似而分子改變不同［27］，為食管癌變多中心起源提供了理論依據(jù)。

2.2關(guān)鍵分子改變與食管癌前病變的關(guān)系

在基因突變、蛋白和mRNA表達及DNA甲基化等水平鑒定一批參與食管上皮細胞過度增生、凋亡等的

關(guān)鍵分子改變及其與食管癌前病變形態(tài)學(xué)變化的關(guān)系。與西方人群食管癌前病變主要是由反流性食管炎導(dǎo)致食管鱗狀上皮被柱狀上皮所取代而形成的Barrett's食管（化生），進一步發(fā)展成腺上皮不典型增生（癌前病變）和早期浸潤性腺癌不同，中國食管鱗狀上皮癌變極早期的一個重要特征是鱗狀上皮細胞增生異常，形態(tài)學(xué)上表現(xiàn)為基底細胞過度增生（basal cell hyperplasia，BCH），進一步發(fā)展成不典型增生（dysplasia，DYS）和原位癌（carcinoma in situ，CIS），這些病變被認為是中國人食管癌的癌前病變［8］?？陀^、定量分析癌前病變細胞增生程度對科學(xué)評價Ⅱ級預(yù)防效果，闡明影響癌變早期的分子變化是該領(lǐng)域關(guān)鍵問題。這些病變的另一特點是雙向發(fā)展不穩(wěn)定特性，即部分可以持續(xù)向癌的方向發(fā)展，部分多年不變，甚至退回正常。單純從形態(tài)學(xué)變化特征難以解釋這種現(xiàn)象。本研究團隊利用高發(fā)區(qū)無癥狀人群早期食管癌普查所獲得的正常和食管癌前病變活檢組織，建立活檢組織體外1小時H3-胸腺嘧啶核苷（H3-TdR）組織培養(yǎng)，按上皮結(jié)構(gòu)分層計數(shù)H3-TdR標記增生細胞方法［3］，并結(jié)合無癥狀人群食管各級癌前病變細胞65種腫瘤相關(guān)蛋白表達異常和增生程度關(guān)系（圖2）［28］，揭示食管癌變早期分子變化特征和規(guī)律，證明形態(tài)學(xué)正常的上皮細胞已不同程度發(fā)生癌基因異常甲基化、腫瘤抑制基因突變和蛋白表達異常，形態(tài)相似的癌前病變其分子改變不同［8，20，24，26-27］。這些研究為闡明癌前病變雙向發(fā)展不穩(wěn)定特性的分子機理，科學(xué)評價食管癌前病變干預(yù)效果，高危人群分子分型等方面提供重要理論依據(jù)和指標。有關(guān)食管上皮細胞增生定量分析方法已被應(yīng)用到腫瘤預(yù)防領(lǐng)域。

?圖1　p53-Rb信號傳導(dǎo)通路在食管癌變多階段演進中的關(guān)系Figure 1　p53-Rb pathway in esophageal multistage carcinogenesis

圖2　65種腫瘤相關(guān)蛋白在食管癌變多階段演進過程中的表達變化Figure 2　Alterations of 65 tumor related proteins in esophageal multistage carcinogenesis

3　結(jié)語

本研究以河南省近年有關(guān)食管癌環(huán)境和遺傳發(fā)病危險因素交互作用和多階段演進的分子基礎(chǔ)研究進展為例，簡要闡明食管癌遺傳因素的分子基礎(chǔ)（易感基因），并從分子遺傳學(xué)角度揭示食管癌發(fā)病高危因素維生素和微量元素缺乏及亞硝胺暴露等環(huán)境因素作用的分子基礎(chǔ)，闡明環(huán)境和遺傳因素交互作用對食管癌發(fā)生的影響，據(jù)此提出食管癌個體化預(yù)防的新思路，為食管癌精準預(yù)防提供了新的研究方向。同時，簡要闡明食管癌變多階段演進的分子變化，為食管癌前病變的分子分型和Ⅱ級預(yù)防提出新的見解。組學(xué)和臨床流行病學(xué)大數(shù)據(jù)的積累將為實現(xiàn)食管癌精準醫(yī)學(xué)（防治）奠定重要基礎(chǔ)，也是未來中國ESCC研究有望取得重大突破的主要領(lǐng)域。中國人GCA和ESCC在發(fā)病危險因素和流行特征及分子基礎(chǔ)等方面有許多相似性，也是最具中國特色的疾病，應(yīng)當作為一種“姊妹癌”進行系統(tǒng)對比研究。

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（2016-01-07收稿）

（2016-04-20修回）

（編輯：鄭莉校對：楊紅欣）

·讀者·作者·編者·

Molecular basis and precision medicine for interactions of genetic and environmental risk factors in esophageal cancer

Lidong WANG1，Xin SONG1，Xueke ZHAO1，Minjie WU1，2，F(xiàn)uyou ZHOU3
Correspondence to：Lidong WANG；E-mail：ldwang2007@126.com

1Henan Key Laboratory for Esophageal Cancer Research of the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450052，China；2Basic Medical College，Xinxiang Medical University，Xinxiang 453000，China；3Department of Surgery，Anyang Tumor Hospital，Anyang 455000，China

This work was supported by the National Ministry of Science and Technology 863 Project（No.SQ2015AA0202183）and the National Natural Science Fund Committee，Guangdong Joint Major Project（No.U1301227）

AbstractEsophageal cancer is a unique malignant disease in China.A fundamental difference exists between the Chinese population and the western population on esophageal cancer in terms of epidemiology，histogenesis，and carcinogenic risk factors.Therefore，applying the western academic achievements to Chinese is difficult.Thus，Chinese scientists have the responsibility to conquer esophageal cancer in China.This article reviews the progress of esophageal cancer focused on the molecular mechanism for interactions of genetic and environmental risk factors and human esophageal multistage carcinogenesis.

Keywords：esophageal squamous cell carcinoma，high susceptibility gene，precision medicine，evionment，genetic factor，interaction

doi：10.3969/j.issn.1000-8179.2016.12.028

作者單位：①鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院河南省食管癌重點開放實驗室（鄭州市450052）；②新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院癌癥研究中心；③安陽腫瘤醫(yī)院胸外科

*本文課題受國家科技部863項目（編號：SQ2015AA0202183），國家自然科學(xué)基金委員會，廣東省聯(lián)合重大項目資助（編號：U1301227）資助通信作者：王立東ldwang2007@126.com