何煒　樊青霞

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·食管癌專欄·

局部晚期食管癌的圍手術(shù)期治療策略

何煒?lè)嘞?/p>

樊青霞教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，現(xiàn)任鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科主任，擔(dān)任中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)食管癌專業(yè)委員會(huì)副主任委員、中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）理事、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)抗癌藥物專業(yè)委員會(huì)委員、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)胃癌專業(yè)委員會(huì)委員、中國(guó)女醫(yī)師協(xié)會(huì)常委、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤臨床化療專業(yè)委員會(huì)委員、河南省抗癌協(xié)會(huì)常務(wù)理事、河南省老年腫瘤專業(yè)委員會(huì)主任委員、河南省抗癌協(xié)會(huì)食管癌專業(yè)委員會(huì)副主任委員。從事腫瘤內(nèi)科工作三十年余，擅長(zhǎng)惡性腫瘤的綜合治療。參與國(guó)內(nèi)多項(xiàng)腫瘤重大科研課題及十余種臨床新藥試驗(yàn)。參與制定中國(guó)食管癌規(guī)范化診治指南，發(fā)表專業(yè)論文150余篇，SCI收錄20余篇，編寫著作8部。獲河南省科技進(jìn)步獎(jiǎng)6項(xiàng)，培養(yǎng)博士及碩士研究生100余名。

摘要我國(guó)是食管癌的高發(fā)地區(qū)之一，目前手術(shù)仍是局部晚期食管癌治療的主要手段。為降低手術(shù)患者復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的幾率，延長(zhǎng)其生存期，尋求最佳的治療方法，已有多個(gè)臨床研究對(duì)圍手術(shù)期聯(lián)合化、放療的綜合治療方法進(jìn)行了探索。本文對(duì)近年來(lái)針對(duì)圍手術(shù)期治療的主要臨床研究做一綜述。

關(guān)鍵詞食管癌新輔助治療輔助治療

食管癌的發(fā)病率和死亡率分別占全部惡性腫瘤的第8位和第6位，全球每年約有456 000例新發(fā)病例［1-2］。我國(guó)是食管癌，特別是食管鱗癌的高發(fā)地區(qū)之一，2008年WHO的資料顯示，我國(guó)食管癌的發(fā)生率為16.7/10萬(wàn)，病死率高達(dá)13.4/10萬(wàn)。食管鱗癌患者的5年生存率僅15%～25%，仍采取以手術(shù)為主的綜合治療手段，近年來(lái)隨著腫瘤分期方法的完善、手術(shù)水平的提高、新輔助及輔助治療的應(yīng)用，食管癌患者的預(yù)后也得到了一定改善［1，3］。本文就局部晚期食管癌的圍手術(shù)期治療策略作一綜述。

1　新輔助化療

近年來(lái)，已有多項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)新輔助化療的療效，美國(guó)的RTOG 8911研究［4-5］和英國(guó)的MRC OEO2研究［6-7］是其中最大的兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究。

RTOG 8911研究共入組了440例Ⅰ～Ⅲ期食管癌患者（鱗癌51%，腺癌44%）。新輔助化療組先接受3個(gè)周期順鉑/5-FU方案化療，2～4周后手術(shù)，其中化療有效的患者術(shù)后2～6周再進(jìn)行2個(gè)周期的化療。結(jié)果顯示新輔助化療組和單純手術(shù)組相比，OS（P= 0.53）和PFS（P=0.50）均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［4］。其更新結(jié)果顯示新輔助化療組的R0切除率為63%，單純手術(shù)組為59%（P=0.513）；僅R0切除能顯著改善OS（P＜0.001），故雖然新輔助化療可顯著降低R1切除率（4%vs.15%），但仍未改善OS［5］。

然而英國(guó)的OEO2研究卻得到了與之相反的結(jié)果。該研究共入組802例可切除的食管癌患者（鱗癌31%，腺癌66%，未分化癌3%）。新輔助化療組術(shù)前接受2個(gè)周期順鉑/5-FU方案化療。結(jié)果顯示新輔助化療可顯著改善OS（P=0.004）和PFS（P=0.001）［6］。其更新結(jié)果顯示新輔助化療可顯著提高R0切除率（P＜0.001）及OS（P=0.03）［7］。

以上2項(xiàng)研究得出不一致的結(jié)果可能與研究的設(shè)計(jì)差異有關(guān)。RTOG 8911研究中新輔助化療組術(shù)前68%的患者接受了3個(gè)周期的化療，而OEO2研究中新輔助化療組術(shù)前僅接受2個(gè)周期的化療，RTOG 8911研究手術(shù)距入組的中位時(shí)間較長(zhǎng)（93d vs.63d）；RTOG 8911研究的手術(shù)患者比例較低，僅80%的患者接受了手術(shù)治療，OEO2研究中有92%的患者接受了手術(shù)，曾有分析認(rèn)為新輔助化療延誤了手術(shù)時(shí)機(jī)導(dǎo)致病情進(jìn)展，從而降低了化療組的生存率，而英國(guó)Cunningham等［8］研究中新輔助化療組患者接受了3個(gè)周期的化療，其結(jié)果顯示新輔助化療顯著改善患者OS（P=0.009）和PFS（P＜0.001）。法國(guó)Ychou等［9］研究中新輔助化療組同樣接受了2～3個(gè)周期的化療，結(jié)果也顯示新輔助化療顯著改善患者OS（P=0.02）和PFS（P=0.003）。以上兩個(gè)研究結(jié)果提示術(shù)前第3個(gè)周期的化療導(dǎo)致的手術(shù)延期可能并未產(chǎn)生不良影響。

多項(xiàng)Meta分析對(duì)新輔助化療的臨床獲益評(píng)價(jià)也不盡相同，來(lái)自澳大利亞胃腸道腫瘤研究組的一項(xiàng)Meta分析納入了8項(xiàng)新輔助化療+手術(shù)對(duì)比單純手術(shù)治療食管癌的隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果顯示與單純手術(shù)比較，新輔助化療患者的2年生存率提高7%［10］。該研究小組更新的Meta分析［11］納入了9個(gè)研究，結(jié)果表明新輔助化療可顯著改善患者OS（P=0.005），亞組分析結(jié)果顯示新輔助化療可顯著降低食管腺癌患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)（P=0.01），但未能顯著降低食管鱗癌患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)（P=0.18）。

日本Ando等［12］JCOG 9907研究結(jié)果發(fā)表于2012年，尚未納入最近的Meta分析中。該研究入組了380例亞裔Ⅱ、Ⅲ期食管鱗癌患者，化療方案同樣為2個(gè)周期的順鉑/5-FU，術(shù)后淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者繼續(xù)接受該方案化療。結(jié)果顯示新輔助化療顯著提高患者OS（P=0.01）和5年生存率（55%vs.43%，P=0.04），手術(shù)相關(guān)死亡率稍高于單純手術(shù)組。

對(duì)于食管腺癌（包括食管胃結(jié)合部腺癌）患者，新輔助化療有明確的證據(jù)。但對(duì)于食管鱗癌患者，西方研究數(shù)據(jù)并未提供有力的證據(jù)，因pCR率、R0切除率和患者OS密切相關(guān)［5］，且隨著外科手術(shù)水平的提高，總體的R0切除率也會(huì)隨之提高，Meta分析中各研究手術(shù)質(zhì)量的不均一性使其結(jié)果受到爭(zhēng)議。結(jié)合

Ando等［12］研究數(shù)據(jù)，新輔助化療對(duì)亞裔鱗癌患者的療效仍值得繼續(xù)探索。

2　新輔助化放療

在局部中晚期食管癌的綜合治療中，術(shù)前單純放療優(yōu)勢(shì)在于局部病灶控制率高，而術(shù)前全身化療不僅更好地控制全身的微小轉(zhuǎn)移灶，還能起到放療增敏作用，但對(duì)于局部病灶控制率欠佳。多數(shù)臨床研究和Meta分析都肯定了聯(lián)合化放療在食管癌新輔助治療中的臨床價(jià)值。

CROSS研究［13］是目前最大，也是最近的研究新輔助化放療+手術(shù)對(duì)比單純手術(shù)治療食管癌的多中心Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)，共入組364例患者（鱗癌25%，腺癌75%）。新輔助化放療組接受5個(gè)周期的紫杉醇/卡鉑方案化療，并在最后1個(gè)周期同時(shí)接受41.4 Gy的放療。結(jié)果顯示新輔助化放療組的OS（P=0.003）和R0切除率（92%vs.69%，P＜0.001）較單獨(dú)手術(shù)組顯著提高，中位OS分別為49.4個(gè)月和24.0個(gè)月，5年生存率分別為47%和34%。29%的患者達(dá)到了pCR，其中鱗癌患者的pCR率顯著高于腺癌患者（P=0.008），但組織學(xué)類型并不是影響預(yù)后的獨(dú)立因素。兩組的術(shù)后并發(fā)癥和院內(nèi)死亡率相似［14-15］。

與CROSS研究相反，另一個(gè)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究FFCD 9901［16］結(jié)果顯示新輔助化放療并未提高Ⅰ、Ⅱ期患者的OS且增加其術(shù)后死亡率。該結(jié)果發(fā)表于2010年的ASCO會(huì)議。

中國(guó)Lv等［16］研究入組了160例食管鱗癌患者，其中設(shè)有術(shù)后化放療組，化放療方案為2個(gè)周期紫杉醇/順鉑，并在化療的第2個(gè)周期給予40 Gy的放療。結(jié)果顯示新輔助化放療組的5年生存率為43.5%，輔助化放療組為42.3%，單純手術(shù)組為33.8%，具有顯著性差異（P=0.040 2）。而輔助化放療組與新輔助化放療組OS與PFS相似（P=0.497）。

3個(gè)應(yīng)用序貫化放療的研究［18-20］均未改善患者OS。其中Bosset等［18］研究共入組282例食管鱗癌患者，化療方案為2個(gè)周期的順鉑。結(jié)果OS未見(jiàn)差異，兩組的中位OS均為18.6個(gè)月，新輔助化放療組有較長(zhǎng)的PFS（P=0.003）和局部復(fù)發(fā)時(shí)間（P=0.01），但其術(shù)后死亡率也顯著增加（P=0.017）。

Sjoquist等［11］Meta分析也收集了13個(gè)新輔助化放療+手術(shù)與單純手術(shù)治療食管癌的數(shù)據(jù)。結(jié)果表明新輔助化放療可顯著改善患者OS（HR=0.78；95% CI：0.70～0.88；P＜0.000 1），鱗癌與腺癌患者的生存獲益相似。另有2個(gè)Meta分析［21-22］的結(jié)果表明新輔助化放療可降低3年死亡率和局部復(fù)發(fā)率，且可以降低腫瘤分期。

新輔助化放療可提高pCR率和R0切除率，改善OS，但序貫化放療［18-20］患者從新輔助化放療獲益很少或不能獲益?，F(xiàn)有證據(jù)支持新輔助化放療至少進(jìn)行2個(gè)周期的化療［23］，但化療的最佳周期數(shù)和放療的最佳劑量尚待研究。

3　新輔助化療和新輔助化放療

新輔助化放療和新輔助化療在可切除食管癌治療中均顯示出生存優(yōu)勢(shì)，但兩者的臨床療效孰優(yōu)孰劣還沒(méi)有定論。2個(gè)臨床研究對(duì)應(yīng)比較了新輔助化療和新輔助化放療的療效［24-25］。

德國(guó)Burmeister等［24］Ⅱ期臨床研究入組了75例患者，兩組患者術(shù)前均接受2個(gè)周期順鉑/5-FU方案化療，新輔助化放療組患者接受同步放療。結(jié)果顯示新輔助化放療組的中位PFS（26 m vs.14 m；P= 0.37）和OS（32 m vs.29 m；P=0.83）均稍優(yōu)于新輔助化療組，但不具有顯著性差異。

Stahl等［25］Ⅲ期臨床研究入組了119例患者，新輔助化療組患者術(shù)前接受2.5個(gè)周期順鉑/5-FU/亞葉酸鈣方案化療，新輔助化放療組患者接受3個(gè)周期同樣化療并行同步放療。結(jié)果顯示兩組患者R0切除率無(wú)差異（69.5%vs.71.5%），新輔助化放療組患者pCR率（15.6%vs.2.0%）、淋巴結(jié)陰性率（64.4%v 37.7%）和3年生存率（47.4%vs.27.7%；P=0.07）均較高，術(shù)后死亡率并無(wú)顯著升高（10.2%vs.3.8%；P=0.26）。

Sjoquist等［12］Meta分析收集了這些研究的數(shù)據(jù)，得出了新輔助化放療與新輔助化療相比無(wú)顯著性差異的結(jié)論。

對(duì)應(yīng)比較新輔助化放療與新輔助化療的臨床研究較少，目前的證據(jù)表明二者并無(wú)顯著性差異，需結(jié)合患者的具體情況選擇應(yīng)用。

4　輔助化療和化放療

對(duì)于食管下段腺癌患者和食管胃結(jié)合部腺癌患者，已有研究證實(shí)圍手術(shù)期化療或輔助化療［8-9，26］可改善患者OS和PFS。其中英國(guó)的MAGIC研究［8］、法國(guó)的FNCLCC/FFCD研究［9］等確定了圍手術(shù)期化療作為腺癌標(biāo)準(zhǔn)治療之一的地位。

對(duì)于食管鱗癌患者，輔助化療的研究結(jié)論尚存爭(zhēng)議。日本Ando等［27］JCOG 9204研究入組了242例食管鱗癌患者，分為手術(shù)+輔助化療組和單純手術(shù)組。輔助化療方案為2個(gè)周期的順鉑/5-FU。手術(shù)+化療組和單純手術(shù)組的5年總生存率分別為61%和52%（P=0.13）。而在淋巴結(jié)陽(yáng)性患者中，5年無(wú)進(jìn)展生存率分別是52%和38%（P=0.041），表明輔助化療顯著減少淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移亞組的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，可能和化療能夠控制淋巴結(jié)和其微轉(zhuǎn)移灶有關(guān)。

僅有單個(gè)研究報(bào)道輔助化放療可使食管鱗癌患者獲益［13］，中國(guó)的研究結(jié)果顯示新輔助化放療組的5年生存率為43.5%，輔助化放療組為42.3%，單純手術(shù)組為33.8%，具有顯著性差異（P=0.040 2）。而輔助化放療組與新輔助化放療組OS與PFS相似（P=0.497 8）。

對(duì)于食管腺癌，輔助化療已被證實(shí)可顯著改善患者OS和PFS。而對(duì)于食管鱗癌，現(xiàn)有研究結(jié)果顯示輔助化療或化放療有助于延遲腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，延長(zhǎng)PFS，但能否改善OS尚待進(jìn)一步大型臨床研究證實(shí)。

5　靶向治療在圍手術(shù)期治療中的應(yīng)用

ToGA研究、REGARD研究和RAINBOW研究的結(jié)果確立了靶向治療在晚期或轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)食管胃結(jié)合部癌中的治療地位。近年來(lái)，為了進(jìn)一步提高療效，人們開(kāi)始探索靶向治療聯(lián)合新輔助化放療的治療模式。多項(xiàng)Ⅱ期臨床研究評(píng)價(jià)西妥昔單抗、尼妥珠單抗、貝伐單抗等聯(lián)合新輔助化放療的療效，結(jié)果不盡相同，但初步研究表明該治療模式是可行的，值得進(jìn)一步探索［28-31］。De Vita等［30］評(píng)價(jià)西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX4方案后續(xù)西妥昔單抗聯(lián)合放療，結(jié)果表明pCR達(dá)27%，中位OS為17.3月，3年OS為42%。Lee等［31］進(jìn)行的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)術(shù)前西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康/順鉑方案同步放療在局部晚期食管癌的療效，入組19例患者，16例獲得R0切除，但初步的結(jié)果表明該治療方案毒性較大（中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率較高），不能進(jìn)一步提高食管腺癌的pCR率，需要進(jìn)一步研究。美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT00551759），術(shù)前給予西妥昔單抗聯(lián)合5-FU/奧沙利鉑同步放療，術(shù)后給予西妥昔單抗/多西他賽，但由于嚴(yán)重的不良反應(yīng)提前終止。

6　結(jié)語(yǔ)

食管癌新輔助治療的國(guó)內(nèi)外臨床試驗(yàn)研究結(jié)果不盡相同，可能與病例選擇、治療方案、樣本大小、手術(shù)方式等差異有關(guān)。新輔助化療對(duì)食管腺癌及食管胃結(jié)合部癌更有益，食管鱗癌患者獲益不明顯；新輔助化放療對(duì)腺癌和鱗癌均有益，且鱗癌患者獲益更明顯；輔助化療也可提高腺癌患者的生存；而新輔助/輔助放療不能改善患者OS。食管癌圍手術(shù)期治療的方法和療效仍存在許多爭(zhēng)議，尚需進(jìn)一步研究。隨著食管癌的基因分型的發(fā)展，靶向治療聯(lián)合化放療為局部晚期食管癌的圍手術(shù)期治療提供了更多的治療選擇。

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（2015-10-28收稿）（2016-01-17修回）

（編輯：鄭莉校對(duì)：武斌）

Perioperative therapy for patients with locally advanced esophageal cancer

Wei HE，Qingxia FAN
Correspondence to：Qingxia FAN；E-mail：fqx2243@126.com
Department of Oncology，The Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450052，China

AbstractA high incidence of esophageal cancer exists in China.Surgical resection remains the dominant therapeutic intervention for patients with operable esophageal carcinoma.However，alternative strategies are actively applied to reduce the frequency of post-operative local or distant disease recurrence and to prolong survival.These strategies include neoadjuvant and adjuvant therapies.This review discusses the current knowledge，as well as available data and information，with regard to neoadjuvant and adjuvant therapies for patients with locally advanced esophageal cancer.

Keywords：esophageal cancer，neoadjuvant therapy，adjuvant therapy

doi：10.3969/j.issn.1000-8179.2016.12.195

作者單位：鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科（鄭州市450052）

通信作者：樊青霞fqx2243@126.com

作者簡(jiǎn)介

何煒專業(yè)方向?yàn)槟[瘤內(nèi)科。E-mail：hewei726@126.com