曹衛(wèi)凱

(西安萬隆制藥股份有限公司，陜西西安　710119)

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研究論文

頭孢呋辛酯的合成研究

曹衛(wèi)凱

(西安萬隆制藥股份有限公司，陜西西安710119)

摘要：利用7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)合成頭孢呋辛酯，同時(shí)對(duì)合成過程及關(guān)鍵點(diǎn)進(jìn)行優(yōu)化。首先7-ACA在甲醇和水的混合溶劑中低溫水解，生成D-7-ACA，不經(jīng)分離，直接進(jìn)行7-位?；磻?yīng)，經(jīng)結(jié)晶分離干燥后得到關(guān)鍵中間體去氨甲酰基頭孢呋辛酸(DCC)，收率可達(dá)84.8%，再經(jīng)過與氯磺酸異氰酸酯(CSI)反應(yīng)完成C-3位的氨甲酰化改造，得到頭孢呋辛酸的溶液，結(jié)晶分離干燥后，收率可達(dá)91.4%，最后與1-溴乙基乙酸酯縮合得到頭孢呋辛酯，收率可達(dá)93.8%，總合計(jì)收率達(dá)72.7%。該工藝具有高收率、低成本、易操作等特點(diǎn)，極具有工業(yè)化生產(chǎn)價(jià)值。

關(guān)鍵詞：頭孢呋辛酸頭孢呋辛酯合成工業(yè)化

頭孢呋辛酯是頭孢呋辛(API)的前體藥物，屬于半合成的第二代廣譜頭孢菌素類藥物，是英國葛蘭素史克(GSK)公司開發(fā)的頭孢菌素類抗生素，本品抗菌譜廣，對(duì)多種革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細(xì)菌有效，同時(shí)對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，由于其療效確切，腎臟毒性低、副作用小[1-2]，被廣泛應(yīng)用于對(duì)抗敏感菌引起的各類感染。其抗菌作用機(jī)制是通過結(jié)合細(xì)菌蛋白，抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，使細(xì)菌細(xì)胞壁破壞缺陷，菌體內(nèi)物質(zhì)外漏，致菌體死亡[3-5]。臨床使用頭孢呋辛酯主要用于治療呼吸道及耳鼻喉、皮膚軟組織及泌尿生殖系統(tǒng)的感染，同時(shí)對(duì)敗血癥、腦膜炎及骨關(guān)節(jié)感染也有很好的療效。頭孢呋辛酯己成為抗感染藥物中的一線用藥，同時(shí)為國家基本藥物，自2009年9月21日開始施行《國家基本藥物目錄》以來，頭孢呋辛酯一直被收錄其中。

頭孢呋辛酯的合成是經(jīng)過將頭孢呋辛酸的羧基進(jìn)行成酯改造而得，一般都是直接與1-溴乙基乙酸酯直接反應(yīng)，得到頭孢呋辛酯[6]，而頭孢呋辛酸合成路線有多條，主要的工藝路線有以下幾種：1)以7-ACA為起始物，溶解后，用甲氧亞胺基呋喃乙酰氯進(jìn)行7位氨基?；?位水解，得到3-去氨甲酰基-頭孢呋辛酸，再將3位羥甲基改造得到頭孢呋辛酸[7-9]；2)以7-ACA為起始物，水解得3-去乙?；?7-氨基-頭孢烷酸(D-7-ACA)，然后將3位的羥甲基改造為氨甲酰氧甲基，再將7位氨基?；雮?cè)鏈甲氧亞胺基呋喃乙酸銨鹽(SMIA)得到頭孢呋辛酸[10]；3)以7-ACA為起始物，水解得D-7-ACA，先進(jìn)行7位氨基的酰化將側(cè)鏈引入，得到3-去氨甲?；?頭孢呋辛酸，再用氯磺酰異氰酸酯進(jìn)行3位的羥甲基改造，同樣可得頭孢呋辛酸[11-17]。其中方法1，由于先進(jìn)行7位氨基改造，這樣使得在水解3位時(shí)，7位酰胺鍵也發(fā)生斷裂，產(chǎn)生雜質(zhì)D-7-ACA，使得最終產(chǎn)品純度大大降低；方法2雖然先進(jìn)行了3位酯鍵(R-CH2-O-COCH3)的水解，但之后直接進(jìn)行3位羥甲基(R-CH2-OH)改造，得到氨甲酰氧甲基取代物(R-CH2-O-CONH2)，這樣會(huì)使得在進(jìn)行7位氨基改造時(shí)，3位裸露的氨基同樣會(huì)進(jìn)行反應(yīng)，產(chǎn)生3位氨基的?；s質(zhì)(R-CH2-O-CONH-R1)，R1為甲氧亞胺基呋喃乙酰。

為了制備高純度的頭孢呋辛酯，本研究以方法3為基礎(chǔ)，同時(shí)對(duì)合成過程關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化，提高成品質(zhì)量，同時(shí)將其收率大大提高，經(jīng)過筆者優(yōu)化后的頭孢呋辛酯合成工藝收率，期望遠(yuǎn)高于已有的報(bào)道合成方法[6，9]。

1試驗(yàn)

1.1主要合成原料與試劑

7氨基頭孢烷酸7-ACA，純度≥98.5%，武漢楷倫；甲氧亞胺基呋喃乙酸銨鹽SMIA，純度≥99.0%，江蘇清泉；氯磺酰異氰酸酯CSI，工業(yè)級(jí)，四平精細(xì)化工；1-溴乙基乙酸酯，工業(yè)級(jí)，四平精細(xì)化工。

三氯氧磷、DMF、甲醇、乙腈、乙酸乙酯、異丙醚均為分析純，均為國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司制；碳酸氫鉀，分析純，為天津福晨化學(xué)試劑廠制；活性炭，徐州天正活性炭廠制。

1.2主要儀器設(shè)備

酸度計(jì)，梅特勒FE20K Plus型；低溫循環(huán)泵，長城科工貿(mào)DLSB-30/-40型；自動(dòng)水分測(cè)定儀，先驅(qū)威鋒ZDJ-3S型；高效液相色譜儀，島津LC-2010 CHT型。

1.3實(shí)驗(yàn)過程

具體合成工藝為：以7-ACA水解得到D-7-ACA，產(chǎn)物不經(jīng)分離，直接在水相中與7位側(cè)鏈酰氯進(jìn)行混合相反應(yīng)，制得3-去氨甲酰基-頭孢呋辛酸(DCC)，DCC經(jīng)分離、干燥后與CSI反應(yīng)，水解得到頭孢呋辛酸溶液，之后進(jìn)行結(jié)晶、過濾、干燥后可得頭孢呋辛酸成品，將頭孢呋辛酸溶解成鹽，成鹽后不經(jīng)過分離，直接加入1-溴乙基乙酸酯成酯，經(jīng)過萃取、脫色處理，之后用析晶溶劑析晶，最后過濾洗滌，減壓干燥得到頭孢呋辛酯成品，如圖1所示。

圖1　頭孢呋辛酯的合成路線

1.3.1甲氧亞胺基呋喃乙酰氯(Ⅳ)的合成

在250 mL三口反應(yīng)瓶中加入DMF(30 g，0.41 mol)、DMAC(36 g，0.41 mol)和Ⅲ SMIA(17 g，0.091 mol)，之后再加入DMC(40 mL)，在攪拌下降溫到-20 ℃，加入三氯氧磷(16.9 g，0.110 mol)，控溫-15～-10℃，反應(yīng)120 min，得含Ⅳ反應(yīng)液，降溫至(-30±5)℃?zhèn)溆谩?/p>

1.3.23-去氨甲酰基-頭孢呋辛酸DCC(Ⅴ)的合成

在500 mL三口反應(yīng)瓶中加入甲醇(120 mL)、水(80 mL)和Ⅰ7-ACA(24 g，0.088 mol)，攪拌下降溫至-35 ℃，滴加10%氫氧化鈉(60 mL)，攪拌30 min后，在25 min內(nèi)滴加10%鹽酸(20 mL)，加入備用酰氯Ⅳ，反應(yīng)30 min后，加入DMC(90 mL)進(jìn)行洗滌，向水相中滴加10%鹽酸，調(diào)pH到2.0，過濾，濾出固體用水洗滌，真空干燥得淡黃色粉末DCC(28.5 g，0.074 mol，收率84.8%，水分0.41%)

1.3.3頭孢呋辛酸(Ⅵ)的合成

在500 mL三口瓶反應(yīng)中加入乙腈(97 mL)，啟動(dòng)攪拌降溫到-30 ℃，加入中間體DCC(28.5 g，0.074 mol)，控溫至-30～-20 ℃，加入CSI(15 g，0.106 mol)，保溫-28～-23 ℃，反應(yīng)80 min，加入水(40 mL)，反應(yīng)180 min，再向反應(yīng)液中加入水(200 mL)，控溫15～25 ℃，滴加氨水，在45 min內(nèi)，調(diào)節(jié)pH到5.6，加入DMC(20 mL)萃取分層，向水層中加入10%鹽酸，控制攪拌轉(zhuǎn)速，調(diào)pH到2.0，過濾，濾出固體用水洗滌，真空干燥得頭孢呋辛酸(29 g，0.068 mol，水分0.26%，收率91.4%)。

1.3.4頭孢呋辛酯(Ⅸ)的合成

在500 mL反應(yīng)瓶中加入DMF 100 mL，控制料液溫度25～30 ℃，快速攪拌下投入碳酸氫鉀12 g，緩慢加入頭孢呋辛酸(20 g，0.047 mol)，控制料液溫度25～35 ℃，攪拌60 min，反應(yīng)完成后，控制料液溫度-15～-10 ℃，然后快速將預(yù)冷至-15℃下的1-溴乙基乙酸酯Ⅷ(11.8 g，0.071 mol)加入到混合液中，該過程控溫≤-10 ℃，控制料液溫度-15～-10 ℃，繼續(xù)攪拌反應(yīng)30～40 min，將酯化反應(yīng)液加入到冷卻至5 ℃以下的乙酸乙酯600 mL與1.0%NaHSO3溶液200 mL混合溶液中，控制料液溫度5～10 ℃，攪拌5 min，靜置15 min，收集有機(jī)層，將預(yù)冷3.0%的鹽酸溶液600 mL滴加到有機(jī)層中，攪拌5 min，靜置30 min，收集水層，水層用乙酸乙酯200 mL洗滌，洗滌后的水層加入活性炭1.0 g，15～25 ℃攪拌脫色30 min，過濾，控制料液溫度0～10 ℃，攪拌下加入冷二氯甲烷400 mL，控制料液溫度0～10 ℃，用5%的氨水調(diào)節(jié)溶液的PH 8.0～8.5，靜置20 min，收集有機(jī)層，有機(jī)層用2.0%的NaCl溶液500 mL洗滌，硫酸鈉干燥有機(jī)層，減壓濃縮至總體積的30%，控制料液溫度0～10 ℃，將冷異丙醚500 mL在30 min內(nèi)加入到濃縮液中，緩慢攪拌養(yǎng)晶，得頭孢呋辛酯的混懸液，過濾，用異丙醚適量洗滌，抽干，得頭孢呋辛酯濕品，40 ℃下真空干燥，得頭孢呋辛酯Ⅸ(22.5 g，0.044 mol)，收率93.8%，水分：0.52%，產(chǎn)品純度為99.4%(HPLC)，1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.70(m，1H)，7.82(d，1H，J=1.78 MHz)，6.90(m，1 H，J=5.33 MHz)，6.62(m，1 H，J=1.78 MHz)，6.55(m，1 H，J=1.78 MHz，J=3.52 MHz)，5.82～6.76(br，2H)，5.50(m，1H)，5.32(m，1H)，4.70(m，2H)，3.95(s，3H)，3.60～3.82(m， 2H)，2.06(d，3H)，1.52(m，3H，J=5.72 MHz).

1.4質(zhì)量分析

該實(shí)驗(yàn)過程合成所得頭孢呋辛酯成品純度高，尤其在最后頭孢呋辛酯合成步驟，增加了相轉(zhuǎn)移過程，使目標(biāo)產(chǎn)物先從有機(jī)相中轉(zhuǎn)移到水相中，再從水相轉(zhuǎn)移到有機(jī)相中，每一次轉(zhuǎn)移都用相應(yīng)溶劑進(jìn)行洗滌，最后再在有機(jī)相中通過析晶溶劑將其析出，這樣能使反應(yīng)產(chǎn)生雜質(zhì)有效被除掉，最終通過相轉(zhuǎn)移萃取洗滌結(jié)晶出來的產(chǎn)品純度比直接析晶出來產(chǎn)品純度高，具體參數(shù)見下表1。

表1相轉(zhuǎn)移反應(yīng)對(duì)頭孢呋辛酯質(zhì)量的影響

指標(biāo)項(xiàng)目未增加相轉(zhuǎn)移增加相轉(zhuǎn)移收率,%93.993.8HPLC純度,%97.899.4δ-3異構(gòu)體雜質(zhì),%1.90.2雜質(zhì)個(gè)數(shù)(含未知)/個(gè)135

1.5計(jì)算

各個(gè)步驟收率計(jì)算方法如下，

1) DCC摩爾收率計(jì)算方法，以起始投料物7-ACA計(jì)：

其中YDCC為DCC的摩爾收率，nDCC為DCC的摩爾數(shù)，mDCC為DCC實(shí)際產(chǎn)出量,MDCC為DCC分子量、n7-ACA為投料物7-ACA的摩爾數(shù)，M7-ACA為7-ACA分子量、m7-ACA為7-ACA實(shí)際投料量g。

2) 頭孢呋辛酸摩爾收率計(jì)算方法，以投料物DCC計(jì)：

其中Y頭孢呋辛酸為頭孢呋辛酸的摩爾收率，n頭孢呋辛酸為頭孢呋辛酸的摩爾數(shù)，m頭孢呋辛酸為頭孢呋辛酸實(shí)際產(chǎn)出量,M頭孢呋辛酸為頭孢呋辛酸分子量。

3) 頭孢呋辛酯摩爾收率計(jì)算方法，以投料物頭孢呋辛酸計(jì)：

其中Y頭孢呋辛酯為頭孢呋辛酯的摩爾收率，n頭孢呋辛酯為頭孢呋辛酯的摩爾數(shù)，m頭孢呋辛酯為頭孢呋辛酯實(shí)際產(chǎn)出量,M頭孢呋辛酯為頭孢呋辛酯分子量。

以起始物料7-ACA計(jì)，頭孢呋辛酯總的摩爾收率為以上三步收率之積。

2結(jié)果與討論

2.1酰氯化試劑三氯氧磷的用量對(duì)收率的影響

表2為酰氯化試劑三氯氧磷的用量對(duì)DCC收率的影響

表2三氯氧磷用量對(duì)反應(yīng)收率的影響

序號(hào)n呋喃銨鹽:n三氯氧磷DCC摩爾收率,%11∶0.868.721∶0.972.631∶1 77.141∶1.180.451∶1.284.861∶1.382.5

由表2可知，呋喃銨鹽與三氯氧磷配比為1∶1.2時(shí)，最為適宜，當(dāng)三氯氧磷用量少時(shí)反應(yīng)不完全，收率低；隨著三氯氧磷的增多，收率變化很小，同時(shí)由于三氯氧磷投入量太大會(huì)造成過量的三氯氧磷對(duì)環(huán)境造成嚴(yán)重危害及生產(chǎn)三廢難處理等問題，故三氯氧磷量?jī)?yōu)選呋喃銨鹽的1.2倍。

2.2DCC制備過程中鹽酸加料時(shí)間對(duì)收率的影響

表3為DCC制備過程中鹽酸加料時(shí)間對(duì)DCC反應(yīng)收率的影響。

表3鹽酸加料時(shí)間對(duì)反應(yīng)收率的影響

序號(hào)加料時(shí)間/minDCC摩爾收率,%14580.123582.232584.841581.45580.3

由表3可知，加料時(shí)間為25 min時(shí)，最為適宜。對(duì)于鹽酸加料時(shí)間縮短時(shí)，呋辛酸的收率變高，但當(dāng)再要縮短時(shí)間時(shí)，就會(huì)適得其反，頭孢呋辛酸的收率會(huì)大大降低，這是由于在酸性條件下D-7-ACA的羧基可與其3位的羥基縮合形成內(nèi)酯(雜質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)式見下圖2)，導(dǎo)致中間體DCC純度降低，而使最終成品的收率降低。

圖2　雜質(zhì)形成機(jī)理

2.3呋辛酸縮合時(shí)反應(yīng)溫度對(duì)DCC收率影響

在其他條件不變的情況下，只改變縮合反應(yīng)溫度，考察溫度對(duì)反應(yīng)收率的影響，具體見表4。

表4頭孢呋辛酸縮合反應(yīng)溫度對(duì)收率的影響

序號(hào)縮合溫度/℃反應(yīng)時(shí)間/minDCC摩爾收率,%1-13～-88063.22-18～-138085.13-23～-188089.54-28～-238091.45-33～-288088.2

由表4可見，實(shí)驗(yàn)4較為理想，在此情況下，頭孢呋辛酸的收率較高，實(shí)驗(yàn)1由于反應(yīng)溫度太高，反應(yīng)產(chǎn)生雜質(zhì)太多，最終導(dǎo)致產(chǎn)品收率大幅下降；對(duì)于實(shí)驗(yàn)5，由于反應(yīng)溫度太低，在固定的時(shí)間內(nèi)反應(yīng)率較低，但在該溫度下，筆者通過延長反應(yīng)時(shí)間進(jìn)行考察，發(fā)現(xiàn)隨著時(shí)間的延長，其中相關(guān)雜質(zhì)顯著提高，同時(shí)由于溫度的進(jìn)一步降低，制冷成本將大幅上升，考慮到最終成品質(zhì)量及成本問題，該反應(yīng)優(yōu)選反應(yīng)溫度-28～-23 ℃。

2.4側(cè)鏈1-溴乙基乙酸酯加入后縮合反應(yīng)溫度對(duì)收率影響

在其他條件不變的情況下，只改變側(cè)鏈1-溴乙基乙酸酯加入后縮合反應(yīng)溫度(頭孢呋辛酯縮合反應(yīng)溫度)，觀察對(duì)頭孢呋辛酯反應(yīng)收率的影響，見表5所示。

表5頭孢呋辛酯縮合反應(yīng)溫度對(duì)收率的影響

序號(hào)縮合溫度/℃HPLC純度,%頭孢呋辛酯摩爾收率,%1-5～085.779.52-10～-591.586.43-15～-1099.493.84-20～-1598.890.2

由表5可見，實(shí)驗(yàn)3較為理想，在此情況下，頭孢呋辛酯的收率較高，實(shí)驗(yàn)1和2由于反應(yīng)溫度較高，形成大量雜質(zhì)，一般生成的雜質(zhì)主要為δ-3異構(gòu)體(產(chǎn)生機(jī)理見下圖3)，使得頭孢呋辛酯純度降低的同時(shí)收率也大大降低，實(shí)驗(yàn)4反應(yīng)溫度太低，雖然不會(huì)導(dǎo)致反應(yīng)過程產(chǎn)生大量雜質(zhì)，但這樣會(huì)使得反應(yīng)不完全，會(huì)殘留少量原料，使得純度降低，同時(shí)，反應(yīng)溫度太低，在生產(chǎn)上能耗很大，故考慮到最終的質(zhì)量、成本以及收率，優(yōu)選實(shí)驗(yàn)3，即頭孢呋辛酯縮合反應(yīng)溫度選擇-15～-10 ℃。

圖3δ-3雜質(zhì)形成機(jī)理

3結(jié)論

本研究順利地合成了頭孢呋辛酯，首先，對(duì)酰氯化試劑三氯氧磷的用量進(jìn)行了優(yōu)化，該過程兼顧降低生產(chǎn)成本和對(duì)環(huán)境的保護(hù)理念，最終得出最優(yōu)投料量，即nSMIA∶nPOCl3為1∶1.2；其次，對(duì)DCC中間體制備過程中鹽酸滴加時(shí)間進(jìn)行優(yōu)化，該步驟十分關(guān)鍵，鹽酸滴加時(shí)間在影響質(zhì)量的同時(shí)也會(huì)影響到產(chǎn)品收率，經(jīng)過大量實(shí)驗(yàn)最終得出最優(yōu)滴加時(shí)間25 min；再次，對(duì)中間體呋辛酸縮合反應(yīng)時(shí)溫度進(jìn)行了優(yōu)化，得最優(yōu)反應(yīng)溫度-28～-23 ℃；最后，對(duì)頭孢呋辛酯的縮合反應(yīng)溫度進(jìn)行優(yōu)化，確定頭孢呋辛酯縮合反應(yīng)溫度在-15～-10 ℃。

通過對(duì)頭孢呋辛酯合成過程的關(guān)鍵點(diǎn)和參數(shù)進(jìn)行了優(yōu)化，使得中間體Ⅴ、頭孢呋辛酸(Ⅵ)和頭孢呋辛酯成品Ⅸ的收率分別為84.8%、91.4%和93.8%，總收率高達(dá)72.7%，該反應(yīng)具有收率高、成本低、操作容易和環(huán)境友好等特點(diǎn)，并具有工業(yè)化生產(chǎn)價(jià)值。

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Optimization of synthesis technology of cefuroxime axetil

Cao Weikai

(Xi’anWanlongPharmaceuticalCo.Ltd.,Xi’anShaanxi710119,China)

Abstract:On the synthesis of cefuroxime axetil from 7-aminocephalosporin acid(7-ACA)，the synthetic process and critical points were optimized. Firstly，the 7-ACA was hydrolyzed in the low temperature mixture of methanol and water to obtain D-7-ACA，without separation，the acylation reaction was carried out at location C-7 site directly. After crystallization，separation and drying，the crirical intermediate DCC was obtained with the yield of 84.8%. Then through the reaction with chlorosulfonyl isocyanate(CSI)，the formamyl transformation at location C-3 had been completed and the solution of cefuroxime acid was obtained. After crystallization，separation and drying，the output yield could reached 91.4%. At last，through the condensation with 1-bromoethyl acetate, the cefuroxime axetil was obtained，with the yield of 93.8%，and the total yield was 72.7%，This process had the characteristics of high yield, low cost, easy to operate, and extremely had the industrial production value.

Key words:cefuroxime acid； cefuroxime axetil； synthesis； industrialization

收稿日期：2016-05-20

作者簡(jiǎn)介：曹衛(wèi)凱(1987-)，陜西渭南人，執(zhí)業(yè)藥師，主要從事藥物合成和精細(xì)化工領(lǐng)域的研究。

中圖分類號(hào)：TQ465

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-334X(2016)02-0004-05