黃國敏　黃丹丹　鄧耀芳　黃漢寧

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非瓣膜性心房顫動腦栓塞早期抗凝的安全性與獲益*

黃國敏①黃丹丹①鄧耀芳①黃漢寧①

【摘要】目的：探討非瓣膜性心房顫動腦栓塞患者早期應(yīng)用華法林抗凝的治療效果及安全性。方法：選取2014年4月-2015年6月本院收治的非瓣膜性心房顫動腦栓塞急性期患者100例作為研究對象，根據(jù)抗凝應(yīng)用時間的不同分為對照組和觀察組，每組50例。對照組于起病后2周應(yīng)用華法林抗凝，觀察組起病后立即應(yīng)用華法林抗凝，比較兩組的出血轉(zhuǎn)化率、卒中復(fù)發(fā)率、并發(fā)癥發(fā)生情況、治療前后神經(jīng)功能缺損NIHSS評分情況、改良mRS評分情況及6個月隨訪生存率。結(jié)果：治療后，兩組NIHSS 和mRS評分均較治療前降低，且觀察組優(yōu)于對照組，比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組卒中復(fù)發(fā)率為6.0%，腦栓塞復(fù)發(fā)率為4.0%，并發(fā)癥發(fā)生率為16.0%，分別低于對照組的18.0%、14.0%和34.0%，兩組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組隨訪3個月的生存率為98.0%，高于對照組的84.0%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：非瓣膜性心房顫動腦栓塞患者早期應(yīng)用華法林抗凝治療的臨床效果較好，安全性高，并發(fā)癥少，在降低出血風(fēng)險的同時又可降低復(fù)發(fā)卒中的風(fēng)險，對降低殘疾率及提高患者生活質(zhì)量具有重要意義，值得臨床推廣。

【關(guān)鍵詞】非瓣膜性心房顫動腦栓塞；華法林；可行性

①廣東省高州市人民醫(yī)院廣東高州525200

First-author’s address：The People’s Hospital of Gaozhou City，Gaozhou 525200，China

心房顫動時心房可失去收縮能力，十分容易導(dǎo)致心房血栓的發(fā)生，從而誘發(fā)腦栓塞或其他外周血管栓塞等［1］。房顫是導(dǎo)致患者發(fā)生腦卒中的一個獨立危險因素，其導(dǎo)致的腦卒中具有較高的致殘率和死亡率，給患者及其家庭造成了沉重的負(fù)擔(dān)［2］。根據(jù)有關(guān)數(shù)據(jù)顯示，非瓣膜性心房顫動患者發(fā)生腦栓塞的機(jī)率是無房顫患者的5～7倍，尤其是對老年人群而言，每年發(fā)生血栓栓塞事件的風(fēng)險高達(dá)23.5%，已經(jīng)成為危害健康的嚴(yán)重慢性疾病之一［3-4］。臨床研究已證實采用華法林抗凝治療可使腦卒中的發(fā)生率下降68%，病死率下降33%，是治療房顫并發(fā)腦栓塞的首選藥物，但臨床對其是否可于早期應(yīng)用仍存在一定的爭議［5-6］。故本研究選取100例患者作為研究對象，旨在探討早期應(yīng)用華法林抗凝治療的效果及安全性，現(xiàn)報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選取2014年4月-2015年6月本院收治的非瓣膜性心房顫動腦栓塞急性期患者100例作為研究對象，抗凝指征：通過房顫栓塞高危CHADS2-VASc評分系統(tǒng)對患者卒中風(fēng)險進(jìn)行評估，CHADS2評分＞1分者為中度及高度卒中危險，推薦口服抗凝藥［7］。采用HAS-BLED評分系統(tǒng)對患者的出血風(fēng)險進(jìn)行評分，0～2分表示出血低風(fēng)險，評分≥3分者表示其出血風(fēng)險較高。若其顱內(nèi)出血危險較低而血栓危險極高者，可進(jìn)行抗凝治療［8］。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者均符合中華醫(yī)學(xué)會第四屆全國腦血管學(xué)術(shù)會議制定的《各類腦血管疾病診斷要點》中關(guān)于心源性腦栓塞的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，并通過心臟聽診、心電圖表現(xiàn)明確診斷為心房纖維性顫動，且頭顱CT或MRI影像結(jié)果與臨床癥狀相符；（2）發(fā)病1周內(nèi)于本院就診；（3）臨床資料完整，有抗凝指征；（4）自愿參與本次研究［9］。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）肝腎功能嚴(yán)重不全者；（2）存在出血傾向（血小板功能病、血小板減少、血友?。┱?；（3）高血壓不能有效控制、存在顱內(nèi)出血傾向者（例如動脈瘤）；（4）中樞神經(jīng)系統(tǒng)或眼部進(jìn)行手術(shù)者；（5）風(fēng)濕性心臟病、人工瓣膜置換或修補(bǔ)、感染性心內(nèi)膜炎者；（6）癡呆、精神疾病等無法安全使用抗凝者［10］。根據(jù)抗凝應(yīng)用時間的不同分為對照組和觀察組，每組50例。對照組男27例，女23例；年齡42～72歲，平均（53.2±5.2）歲；房顫病程3個月～5年，平均（3.2±2.3）年；合并高血壓者14例，糖尿病者25例，合并冠心病者11例。觀察組男28例，女22例；年齡41～73歲，平均（52.6±6.3）歲；房顫病程4個月～6年，平均病程（3.5±2.1）年；合并高血壓者15例，糖尿病者22例，合并冠心病者13例。兩組患者在年齡、性別、病程等方面比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2方法觀察組于起病后立即給予華法林（芬蘭OrionCorporation，注冊證號：H20110108）口服抗凝；對照組于起病后2周左右接受華法林抗凝治療。兩組除應(yīng)用時間不同外，其余均相同。華法林治療初始劑量為1～3mg，若初始劑量治療INR（國際標(biāo)準(zhǔn)化比值）檢測不達(dá)標(biāo)時，可按照1.0～1.5mg/d的幅度逐漸遞增，并在此期間連續(xù)檢測患者INR值，直到將INR控制在2.0～3.0為止；若INR在此期間內(nèi)穩(wěn)定至少2d，此后可根據(jù)INR結(jié)果的穩(wěn)定性，數(shù)天或1周檢測INR1次，可根據(jù)患者具體情況延長。當(dāng)INR穩(wěn)定之后，可每隔4周監(jiān)測1次，穩(wěn)定患者最長可3個月監(jiān)測1次。若INR超過此區(qū)間范圍，可升高或降低原來劑量的5.0%～20.0%，華法林劑量調(diào)整后要密切監(jiān)測INR，若INR一直穩(wěn)定，或其偶爾波動幅度沒有超過2.0～3.0，其上下幅度在0.5左右，可不必調(diào)整劑量，酌情檢測INR。若患者在服用華法林期間有輕微的出血情況，而INR 在2.0～3.0時，不必停止或減少藥量，應(yīng)尋找原因加強(qiáng)監(jiān)測；若患者出現(xiàn)較為嚴(yán)重的出血情況時，可先停止用藥，輸入凝血酶原符合物，靜脈注射5～10mg維生素K1。對于心力衰竭、老年人、或正在服用增強(qiáng)華法林作用的藥物患者應(yīng)采用更低劑量，如從＜1.5mg/d開始用藥，以確?；颊甙踩?。

1.3觀察指標(biāo)觀察兩組的出血轉(zhuǎn)化率、卒中復(fù)發(fā)率、并發(fā)癥發(fā)生情況、治療前后神經(jīng)功能缺損NIHSS的評分情況、改良mRS（致殘評分）評分情況，并在其出院后進(jìn)行3個月的隨訪，觀察其生存情況［11］。其中，NIHSS評分量表包括意識水平、凝視、視野、面癱、上肢運(yùn)動、下肢運(yùn)動、共濟(jì)失調(diào)、感覺、語言、構(gòu)音障礙、忽視癥11項評價內(nèi)容，每項內(nèi)容的具體分值根據(jù)患者的臨床癥狀進(jìn)行判定。mRS評分分為3個等級，0分：完全無癥狀；1分：有癥狀，但無明顯殘障；2分：輕度殘障，無法完成所有以前能獨立完成的活動，但能夠較好的處理個人事務(wù)，基本不需要他人的幫助；3分：中度殘疾，除行走外的活動需要協(xié)助；4分：重度殘疾，無法照顧自己，且不能獨立完成行走；5分：嚴(yán)重殘障，臥床不起，大小便失禁，需持續(xù)監(jiān)護(hù)；6分：死亡。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS15.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料用（±s）表示，比較采用t檢驗，計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用X2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組患者治療前后的NIHSS、mRS評分情況比較治療后，兩組NIHSS和mRS評分均較治療前降低，且觀察組優(yōu)于對照組，比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.2兩組患者出血轉(zhuǎn)化率和卒中、腦栓塞復(fù)發(fā)率比較觀察組出血性腦梗死的轉(zhuǎn)化率為4.0%，低于對照組的8.0%，但比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組卒中復(fù)發(fā)率為6.0%，腦栓塞復(fù)發(fā)率為4.0%，分別低于對照組的18.0%和14.0%，比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表1　兩組患者治療前后NIHSS、mRS評分情況比較（±s）　分

表1　兩組患者治療前后NIHSS、mRS評分情況比較（±s）　分

*與治療前比較，P＜0.05

mRS組別　NIHSS治療前　　治療后　　治療前　　治療后觀察組（n=50）11.23±2.11 3.45±1.21*　3.15±1.25　0.09±0.31*對照組（n=50）11.16±2.12 7.25±2.35*　3.51±1.35　1.35±0.75*t值　0.165　10.165　1.383　10.978 P值　0.8689　0.0000　0.1696　0.0000

表2　兩組患者出血轉(zhuǎn)化率和卒中、腦栓塞復(fù)發(fā)率比較　例（%）

2.3兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況比較觀察組并發(fā)癥發(fā)生率為16.0%，明顯低于對照組的34.0%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（X2=4.276，P=0.0386），見表3。

表3　兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況比較　 　　　　　　　　　　　　　　　 　　例（%）

2.4兩組患者3個月生存率比較觀察組死亡1例，存活49例，生存率為98.0%；對照組死亡8例，存活42例，生存率為84.0%。觀察組生存率高于對照組，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

3　結(jié)論

非瓣膜性心房顫動是臨床常見的一種慢性心律失常，其發(fā)生人群主要集中于老年人，該病的發(fā)生率隨年齡的增大而顯著上升，成為威脅人們健康及生命安全的主要慢性疾病之一［12］。大量研究表明，非瓣膜性心房顫動是造成患者發(fā)生心源性腦栓塞的主要原因之一，其每年卒中發(fā)生率可達(dá)2%～3%，約占栓塞性卒中的50%左右［13］。心房纖顫時左房停止收縮，血流速度變緩發(fā)生瘀滯，內(nèi)皮損傷呈現(xiàn)一種高凝狀態(tài)，從而導(dǎo)致附壁血栓的形成，無規(guī)律的血流導(dǎo)致血栓脫落，形成栓子，栓子隨血流進(jìn)入腦動脈而使血管阻塞，使腦組織因缺氧、缺血而發(fā)生局限性壞死，致使局灶性神經(jīng)功能損傷［14-15］。目前，臨床針對房顫的治療是以控制心室率、預(yù)防腦血管事件的發(fā)生為目標(biāo)。

華法林屬于維生素K拮抗藥，為雙香豆類口服制劑，該藥可以和維生素K進(jìn)行羧化酶競爭，使維生素K不能參與凝血因子轉(zhuǎn)錄后的分子修飾，致使凝血因子前體不能有效轉(zhuǎn)化為活化的凝血因子，從而降低了機(jī)體血液中活化的凝血因子濃度，起到良好的抗栓效果［16-17］。文獻(xiàn)［18］報道，華法林對房顫進(jìn)行治療后能夠有效將心房內(nèi)附壁血栓溶解，將血漿中的纖維蛋白原、纖維蛋白水平等降低，達(dá)到較好的抗血栓效果。饒立新等［19］以120例非瓣膜性心房顫動患者作為研究對象，分別采用華法林和阿司匹林進(jìn)行抗凝治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)采用華法林治療的患者其終點事件的發(fā)生率低于采用阿司匹林治療的患者，且在出血總發(fā)生率方面比較亦無統(tǒng)計學(xué)意義，他認(rèn)為華法林較阿司匹林具有更可靠的抗栓效果，且具有較好的安全性。但在臨床應(yīng)用時，由于華法林容易受藥物、飲食等眾多因素的影響，臨床對其有效性和安全性存在較大的擔(dān)心，使得華法林的臨床使用率較低，并且在心源性腦栓塞急性期時因容易發(fā)生出血性腦梗死，故臨床對何時為口服抗凝的最好時機(jī)尚未定論［20-22］。有學(xué)者認(rèn)為腦梗死后出血性轉(zhuǎn)化主要發(fā)生于起病后12h～4d，因此認(rèn)為可在發(fā)病后2～3d，待患者病情穩(wěn)定后且排除顱內(nèi)出血情況下開始華法林抗凝治療，從而可在發(fā)病后1周獲得較好療效，但近年來有學(xué)者提出早期抗凝治療并不會增加患者的出血風(fēng)險［23-24］。本研究以100例非瓣膜性心房顫動合并腦栓塞者作為研究對象，分別于起病后、起病后2周進(jìn)行抗凝治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：治療后，觀察組NIHSS、mRS評分均優(yōu)于對照組（P＜0.05），但觀察組出血性腦梗死的轉(zhuǎn)化率為4.0%，與對照組的8.0%比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組卒中復(fù)發(fā)率為6.0%，腦栓塞復(fù)發(fā)率為4.0%，并發(fā)癥發(fā)生率為16.0%，明顯低于對照組的18.0%、14.0%和34.0%；隨訪3個月的生存率為98.0%，高于對照組的84.0%，說明非瓣膜性心房顫動合并腦栓塞患者早期應(yīng)用抗凝治療并不會增加患者的出血風(fēng)險，還可提高患者的生存率，減少卒中復(fù)發(fā)率，在很大程度上提高了患者的生存質(zhì)量，這可能與早期應(yīng)用華法林抗凝有助于改善預(yù)后有關(guān)。其作用可能同顱外深靜脈血栓形成口服華法林抗凝機(jī)制類似，既可有效防止血栓擴(kuò)大，同時具有溶解血栓的作用，達(dá)到消除癥狀、預(yù)防血栓復(fù)發(fā)的目的，越早應(yīng)用療效越好［25-26］。但是非瓣膜性心房顫動合并腦栓塞患者應(yīng)用華法林抗凝治療時應(yīng)密切監(jiān)測INR，將其控制在2.0～3.0。治療時對于出現(xiàn)較為嚴(yán)重的出血者，可先停止用藥，輸入凝血酶原符合物逆轉(zhuǎn)抗凝，保障患者生命安全。本次研究存在一定的局限性，如樣本量較少、隨訪時間短等問題，因此臨床還需對早期應(yīng)用抗凝的療效及安全性進(jìn)行進(jìn)一步研究。

綜上所述，非瓣膜性心房顫動腦栓塞患者早期應(yīng)用華法林抗凝治療的臨床效果較好，安全性高，并發(fā)癥少，降低了出血和卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險，對減少殘疾率和提高患者生活質(zhì)量具有重要意義，早期抗凝具有可行性，值得臨床推廣。

參考文獻(xiàn)

［1］梅蕊，王東升.心房顫動致完全前循環(huán)型腦栓塞的治療和預(yù)后分析［J］.疑難病雜志，2013，12（1）：24-25.

［2］劉樹紅，朱愛武，高順元，等.不同抗凝強(qiáng)度華法林對非瓣膜病心房顫動預(yù)防腦栓塞的對比研究［J］.實用心腦肺血管病雜志，2012，20（2）：277-278.

［3］易錦發(fā)，孟要武.老年非瓣膜性心房纖顫并缺血性腦卒中抗凝治療分析［J］.河南大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2011，30（1）：63-65.

［4］王津生.心房顫動、腦栓塞患者抗凝治療的現(xiàn)狀［J］.實用臨床醫(yī)藥雜志，2010，14（15）：110-111.

［5］KruegerMW，DornA，KellerDU，etal.In-silicomodeling ofatrialrepolarizationinnormalandatrialfibrillationremodeled state［J］.MedBiolEngComput，2013，51（10）：1105-1119.

［6］孟世峰，侯玉立.亞洲人群心房顫動華法林抗凝治療預(yù)防腦栓塞的最佳INR值［J］.中國當(dāng)代醫(yī)藥，2013，20（17）：33-35.

［7］ZhengYF，YangD，JohnM，etal.Multi-partmodelingand segmentationofleftatriuminC-armCTforimage-guidedablation ofatrialfibrillation［J］.IEEETransactionsonMedicalImaging，2014，33（2）：318-331.

［8］鐘耀彬，陳安潮，周佩曉，等.低劑量華法林預(yù)防心房顫動患者腦栓塞的臨床研究［J］.新醫(yī)學(xué)，2013，44（3）：173-175.

［9］中華神經(jīng)外科學(xué)會.各類腦血管疾病診斷要點［J］.中華神經(jīng)精神雜志，1998，21（1）：60.

［10］方存明，黃政，胡學(xué)俊，等.非瓣膜病心房顫動患者抗凝治療現(xiàn)狀與指南差距分析［J］.中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2013，10（21）：101-103.

［11］熊翔宇，何敏.口服抗凝藥物治療心房顫動的新進(jìn)展［J］.實用醫(yī)學(xué)雜志，2015，30（6）：879-881.

［12］DonosoFI，F(xiàn)igueroaRL，LecannelierEA，etal.Atrial activityselectionforatrialfibrillationECGrecordings［J］. ComputersinBiologyandMedicine，2013，43（10）：1628-1636.

［13］張鐵梅，吳碩琳，徐秀英，等.低強(qiáng)度華法林在老年非瓣膜性心房顫動卒中高風(fēng)險患者卒中一級預(yù)防中的療效和安全性觀察［J］.中國卒中雜志，2015，23（6）：483-487.

［14］劉雙.老年心房纖顫并發(fā)腦栓塞患者抗凝治療的療效觀察［J］.臨床合理用藥雜志，2013，6（27）：82.

［15］張嫻嫻，肖璐，劉剛，等.缺血性卒中防治中的抗凝治療［J］.國際腦血管病雜志，2011，19（11）：829-835.

［16］劉敏.達(dá)比加群酯在非瓣膜性房顫抗凝治療中的應(yīng)用［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2014，11（6）：757-759.

［17］JinseokL，ReyesBA，McmanusDD，etal.Correctionsto“atrial fibrillationdetectionusinganiPhone4S”［J］.IEEETransactions onBiomedicalEngineering，2013，60（1）：203-206.

［18］張亞輝，胡文標(biāo).慢性非瓣膜性房顫患者心電圖f波特點分析［J］.中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2013，10（33）：71-72.

［19］饒立新，李牧蔚.華法林治療房顫合并腦栓塞者療效及D-二聚體的變化研究［J］.中國實用神經(jīng)疾病雜志，2010，13 （20）：5-7.

［20］孫榮艷，范正俊，馮云萍，等.CHADS2評分法規(guī)范老年非瓣膜性房顫治療研究［J］.中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2015，12（5）：107-110.

［21］黃志新，謝常林，何正文，等.厄貝沙坦聯(lián)合胺碘酮治療非瓣膜性陣發(fā)性心房顫動的臨床研究［J］.中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2015，25（14）：57-59.

［22］李娜，木胡牙提，盧武紅，等.非瓣膜性心房顫動患者腦卒中危險因素的研究［J］.中國循環(huán)雜志，2012，27（3）：189-191.

［23］MohebbiM，GhassemianH.Predictingterminationofparoxysmal atrialfibrillationusingempiricalmodedecompositionoftheatrial activityandstatisticalfeaturesoftheheartratevariability［J］.Med BiolEngComput，2014，52（5）：415-427.

［24］常三帥，常棟，邱接，等.非瓣膜病心房顫動患者發(fā)生外周動脈栓塞的單中心病例對照研究［J］.中華心血管病雜志，2014，42（7）：577-581.

［25］禹萌，張道培，任雅芳，等.非瓣膜性心房顫動病人血漿纖維蛋白原與缺血性腦卒中的相關(guān)性［J］.中國老年學(xué)雜志，2015，34（5）：1269-1270.

［26］孫藝紅，胡大一.非瓣膜病心房顫動患者全球抗凝注冊研究中國亞組基線數(shù)據(jù)分析［J］.中華心血管病雜志，2014，42 （10）：846-850.

The Safety and Benefit of Non Valvular Atrial Fibrillation Cerebral Embolism Early Anticoagulation

HUANG Guo-min，HUANG Dan-dan，DENG Yao-fang，et al.
Medical Innovation of China，2016，13（13）：032-035

【Abstract】Objective：Toinvestigatethecurativeeffectandsafetyofnonvalvularatrialfibrillationcerebral embolisminpatientswithearlyapplicationofWarfarin.Method：FromApril2014toJune2015，100casesofnon valvularatrialfibrillationcerebralembolismacuteperiodinourhospitalwereselectedastheresearchobjects，they weredividedintocontrolgroupandobservationgroupaccordingtothedifferenttimeofanticoagulation，eachgroup had50cases.ThecontrolgroupwasusedWarfarin2weeksafteronsetandobservationgroupwasimmediatelyused Warfarinafteronset.Thebleedingconversionrate，strokerecurrencerate，theincidenceofcomplications，before andaftertreatmentofneurologicalfunctionaldefectNIHSSscore，modifiedmRSscoreand6monthsfollow-up survivalrateoftwogroupswerecompared.Result：Aftertreatment，NIHSSandmRSscoresoftwogroupswere lowerthanbeforetreatment，andtheobservationgroupofthatwasbetterthancontrolgroup，thedifferenceswere statisticallysignificant（P＜0.05）.Therecurrencerateofstroke，cerebralembolismandthecomplicationrate ofobservationgroupwererespectively6.0%，4.0%and16.0%，whichlowerthanthecontrolgroupof18.0%，14.0%and34.0%，thedifferenceswerestatisticallysignificant（P＜0.05）.After3months，thesurvivalrateof observationgroupwas98.0%，higherthanthecontrolgroupof84.0%，thedifferencewasstatisticallysignificant （P＜0.05）.Conclusion：NonvalvularatrialfibrillationbrainembolismtreatwithWarfarinhasagoodclinical effect，notonlyhashighsafetyandlesscomplications，butalsocanreducetheriskofbleedingandrecurrent stroke，ithasimportantsignificancetoreducethedisabilityrateandimprovethequalityoflifeinpatients，itis worthyofclinicalpromotion.

【Key words】Nonvalvularatrialfibrillationcerebralembolism；Warfarin；Feasibility

*基金項目：茂名市科技計劃項目（20140330）

通信作者：黃國敏

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.13.009

收稿日期：（2015-12-09）（本文編輯：李穎）