方虹霞，張 琪，張慧麗，洪 治，杜 勇

中國計量學(xué)院太赫茲技術(shù)與應(yīng)用研究所，浙江 杭州 310018

氯磺丙脲Ⅰ型與Ⅲ型的紅外、拉曼及太赫茲光譜研究

方虹霞，張 琪，張慧麗，洪 治，杜 勇*

中國計量學(xué)院太赫茲技術(shù)與應(yīng)用研究所，浙江 杭州 310018

使用FTIR，F(xiàn)T-Raman和太赫茲時域光譜(terahertz time-domain spectroscopy, THz-TDS)技術(shù)在室溫下對氯磺丙脲的Ⅰ型與Ⅲ型進(jìn)行分析與表征。結(jié)果顯示氯磺丙脲Ⅰ型與Ⅲ型在三種光譜中都表現(xiàn)出明顯的差異。紅外光譜與拉曼光譜中，Ⅰ型與Ⅲ型的光譜差異主要是吸收峰峰位的移動和峰強(qiáng)的改變； 此外，在拉曼光譜中Ⅲ型在100～1 800 cm-1的特征峰明顯多于Ⅰ型； 太赫茲光譜中，Ⅰ型在0.90, 1.09和1.29 THz處有特征峰，而Ⅲ型在0.92, 1.11, 1.23和1.63 THz處有特征峰，尤其是1.63 THz處的一個強(qiáng)峰，明顯區(qū)別于Ⅰ型。采用密度泛函理論(DFT)對氯磺丙脲兩種晶型進(jìn)行分子模擬，模擬結(jié)果與實(shí)驗(yàn)光譜較好吻合，同時模擬結(jié)果也表明氯磺丙脲Ⅰ型與Ⅲ型在0.9 和1.1 THz處的多分子振動模式相同，可以為氯磺丙脲其他晶型的太赫茲譜歸屬提供參考。該結(jié)果為藥物多晶型的IR, Raman以及太赫茲光譜研究提供了依據(jù)。

氯磺丙脲； 多晶型； 太赫茲時域光譜； 紅外光譜； 拉曼光譜； 密度泛函理論

引 言

藥物多晶型現(xiàn)象是指由于同一種元素或化合物在不同的生成條件下質(zhì)點(diǎn)(原子、離子或分子)排列的空間對稱性不同, 質(zhì)點(diǎn)間的相互作用力和結(jié)合能量存在差異, 而導(dǎo)致其在外觀形態(tài)、理化性質(zhì)和生物活性上的差異[1]。藥物的不同晶型在溶解度、溶出速率、熔點(diǎn)、密度及光學(xué)性質(zhì)都有所不同，因此，檢測與控制藥物的多晶型是確保藥物質(zhì)量和藥物療效一個重要的環(huán)節(jié)。

氯磺丙脲(chlorpropamide)作為一種降糖藥，常被用于治療輕、中度成年型糖尿病。同時，氯磺丙脲也是一種典型的多晶型藥物[2]。根據(jù)Burger[3, 4]的研究結(jié)果確認(rèn)氯磺丙脲共有五種晶型，分別命名為Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ和Ⅴ型，其中Ⅲ型為商業(yè)原料。由于藥物多晶型會影響藥物質(zhì)量、安全性以及產(chǎn)品的療效[5, 6]，因此針對氯磺丙脲藥物多晶型的研究非常有必要。Debrushchak等[7]使用X射線衍射和紅外光譜觀察氯磺丙脲Ⅰ型在低溫下轉(zhuǎn)變?yōu)棰瘛偷倪^程； Cheslov等[8]用FTIR, FT-Raman結(jié)合從頭計算理論表征了氯磺丙脲的五種晶型觀察了五種晶型NH…O氫鍵的不同。Tuder等[9]使用FT-Raman定量分析了晶型Ⅱ和Ⅲ的混合物； Wildfong等[10]使用原位Raman技術(shù)監(jiān)測晶型Ⅱ和Ⅲ的壓力誘導(dǎo)相變。X射線衍射法[11-14]、差示熱量分析法[15-17]、振動光譜[2, 18]和核磁共振[19]都已用于氯磺丙脲晶型的研究。

振動光譜對于藥物活性成分(active pharmaceutical ingredient, API)的固態(tài)表征是一類非常有效的工具。它的研究重點(diǎn)主要在于分子基本的振動模式。這類方法主要包括紅外光譜(中紅外)、太赫茲光譜(遠(yuǎn)紅外)以及拉曼散射光譜。Raman光譜源于分子極化率的變化，可以探測分子內(nèi)化學(xué)鍵的伸縮和彎曲等典型振動； IR光譜檢測的則是分子振動時產(chǎn)生的偶極矩變化，對極性基團(tuán)更為靈敏，兩種方法的結(jié)合更易于對分子結(jié)構(gòu)的測定和研究。太赫茲光譜屬于遠(yuǎn)紅外光譜, 能夠探測振動頻率更低的分子團(tuán)的振動和轉(zhuǎn)動振動以及分子間作用力產(chǎn)生的振動。三種振動光譜技術(shù)的結(jié)合更能夠呈現(xiàn)氯磺丙脲不同晶型的光譜差異。

使用FTIR，F(xiàn)T-Raman光譜以及THz-TDS光譜對氯磺丙脲晶型Ⅰ和晶型Ⅲ進(jìn)行表征。根據(jù)劍橋晶體數(shù)據(jù)庫兩種晶型的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)[7, 20]，采用密度泛函理論(DFT)對兩種晶型結(jié)構(gòu)進(jìn)行模擬。結(jié)合模擬結(jié)果對晶型Ⅰ和晶型Ⅲ在三種光譜中的特征峰進(jìn)行分析。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 樣品

氯磺丙脲購于西格瑪奧德里奇(上海)貿(mào)易有限公司，純度大于99%，使用前未進(jìn)行進(jìn)一步的純化。

晶型Ⅰ：將原料在真空干燥箱(DZF-6020, 杭州艾普儀器設(shè)備有限公司)常壓、110 ℃下加熱1 h，然后冷卻至室溫； 晶型Ⅲ：商業(yè)原料。

1.2 儀器

Raman光譜分析采用的是美國Nicolet公司Nicolet Raman 960型傅里葉變換拉曼光譜儀。拉曼頻移范圍：3 700～100 cm-1，分辨率為2 cm-1，每個樣品累積掃描64次。

FTIR光譜分析采用的是美國Nicolet公司Avatar 370型傅里葉變換紅外光譜儀，光譜測量范圍4 000～400 cm-1，分辨率為2 cm-1，測試樣品采用溴化鉀壓片法制備，且每組掃描64次。

THz-TDS采用美國Zomega公司Z2測量系統(tǒng).激發(fā)光源為Spectra Physics公司的鈦藍(lán)寶石飛秒鎖模脈沖激光器, 激光重復(fù)頻率80 MHz、脈寬100 fs、中心波長800 nm。使用FW-4型壓片機(jī)(天津天光光學(xué)儀器有限公司)將樣品在4 MPa的壓力下壓制成直徑為13 mm、厚度為1.5～1.7 mm無裂縫且兩端面平行的樣片。樣品測試在室溫下進(jìn)行, 且使用氮?dú)膺M(jìn)行除濕, 使樣品腔相對濕度保持在0%。

1.3 理論計算

采用Gaussian03[21]軟件分別對氯磺丙脲Ⅰ和Ⅲ型(如圖1所示)進(jìn)行分子模擬，選取密度泛函理論B3LYP方法，結(jié)合基組6-31G(d, p)進(jìn)行理論計算。模擬計算中，首先進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，再進(jìn)行頻率計算。所有樣品的計算結(jié)果沒有出現(xiàn)虛頻，說明所有優(yōu)化都找到了分子最小能量結(jié)構(gòu)?？紤]到模擬中沒有完全考慮電子相關(guān)作用和其對非簡諧性效應(yīng)的忽略，以及基組選擇等因素，采用相應(yīng)矯正因子0.96[22]。

圖1 氯磺丙脲Ⅰ和Ⅲ型的分子結(jié)構(gòu)

2 結(jié)果與討論

2.1 氯磺丙脲晶型Ⅰ和Ⅲ的FTIR，F(xiàn)T-Raman光譜分析

氯磺丙脲晶型Ⅰ和晶型Ⅲ的IR、Raman光譜如圖2和圖3所示，IR和Raman光譜歸屬如表1和表2所示。比較晶型Ⅰ與晶型Ⅲ的紅外光譜，在400～650 cm-1波段，晶型Ⅲ在438 cm-1處有一個歸屬于τR弱峰，而晶型Ⅰ在534 cm-1處有一個歸屬于τR+SO2的強(qiáng)峰； 晶型Ⅰ與晶型Ⅲ在483cm-1處都有一個尖強(qiáng)峰，但晶型Ⅲ在此處的尖峰分裂出一個肩峰，此外晶型Ⅲ在630 cm-1處的尖強(qiáng)峰也分裂出一個肩峰。在950～1 200 cm-1波段，晶型Ⅲ在986，1 015和1 036 cm-1處三個分別歸屬于Def R，νCCCskeletal和CH3的尖峰的相對強(qiáng)度都強(qiáng)于晶型Ⅰ在此三處的吸收峰； 晶型Ⅲ在1 088 cm-1處的強(qiáng)峰分裂出一個1 118 cm-1的強(qiáng)峰，而晶型Ⅰ在1 169 cm-1處的強(qiáng)峰也同樣分裂為兩個強(qiáng)峰。在1 250～1 320 cm-1波段，晶型Ⅰ存在一個從1 264～1 289 cm-1的寬峰，而晶型Ⅲ則在該波段出現(xiàn)了很多的小尖峰，且晶型Ⅲ在1 331 cm-1處沒有歸屬于νSO2+τCH2的強(qiáng)峰。在1 500～1 750 cm-1波段，晶型Ⅲ在1 556 cm-1處存在一個歸屬于νCCring的強(qiáng)寬峰，而晶型Ⅰ則在此處分裂出許多尖峰。晶型Ⅰ在1 660 cm-1處歸屬于的強(qiáng)峰和1 667 cm-1處歸屬于的中鋒在晶型Ⅲ的光譜圖中分別移至1 667和1 701 cm-1。在3 000～3 500 cm-1波段，晶型Ⅲ在3 101 cm-1處歸屬于νCHring強(qiáng)寬峰的相對強(qiáng)度大于晶型Ⅰ，晶型Ⅰ在3 248 cm-1歸屬于νCHring和3 398 cm-1歸屬于νNH的中鋒都沒有在晶型Ⅲ的光譜圖中出現(xiàn)。

圖2 氯磺丙脲Ⅰ和Ⅲ型在不同波段的FT-IR光譜圖

圖3 氯磺丙脲Ⅰ和Ⅲ型在不同波段的FT-Raman光譜圖

表1 氯磺丙脲Ⅰ和Ⅲ型的紅外光譜特征峰的歸屬

ν: Stretching,δ: Scissor,ρ: in plane bending;ω: out of plane bending;τ: Twisting, Def-torsion; R: Six-member ring

表2 氯磺丙脲Ⅰ和Ⅲ型的拉曼光譜特征峰的歸屬

ν: Stretching,δ: Scissor,ρ: in plane bending;ω: out of plane bending;τ: Twisting, Def-torsion; R: Six-member ring

根據(jù)圖3和表2可得，晶型Ⅲ在拉曼光譜中的特征峰多于晶型Ⅰ，且大多集中于800～1 600 cm-1波段。在800～1 600 cm-1波段，氯磺丙脲晶型Ⅲ比晶型Ⅰ多的特征峰位于884, 995, 1 035, 1 237, 1 314和1 354 cm-1等； 晶型Ⅲ歸屬于ωCH3+ρCC1 088 cm-1處的強(qiáng)尖峰分裂出一個1 122 cm-1處的肩縫； 此外，晶型Ⅰ在1 447 cm-1處有一個歸屬于δCH3+νCH2的寬峰在晶型Ⅲ的拉曼光譜中分裂為三個連接的小尖峰。除以上兩種晶型譜圖的不同點(diǎn)外，晶型Ⅰ和晶型Ⅲ的明顯區(qū)別還在于晶型Ⅰ的譜圖在214 cm-1處有一個歸屬于ρCH3+νCH中強(qiáng)峰。在2 800～3 400 cm-1高波數(shù)區(qū)，Ⅰ和Ⅲ型的特征峰區(qū)別不大，比較明顯的是3 338和3 242 cm-1兩處歸屬于γNH+γCH和γCHring的特征峰。

2.2 氯磺丙脲晶型Ⅰ和Ⅲ的THz-TDS光譜及其分析

氯磺丙脲Ⅰ和Ⅲ型的THz-TDS譜圖如圖4所示，晶型Ⅰ在0.90，1.09，1.29 THz處存在特征吸收峰，晶型Ⅲ則在0.92，1.11，1.23和1.63 THz處存在特征吸收峰。氯磺丙脲晶型Ⅰ太赫茲光譜理論與實(shí)驗(yàn)對比如圖5所示，氯磺丙脲晶型Ⅲ太赫茲光譜理論與實(shí)驗(yàn)對比如圖6所示。晶型Ⅰ與晶型Ⅲ的理論特征峰與實(shí)驗(yàn)特征峰對比與振動歸屬如表3、表4所示。由圖5、圖6及表3、表4可見，氯磺丙脲兩種晶型的理論特征峰相對于對應(yīng)的實(shí)驗(yàn)特征峰都出現(xiàn)了藍(lán)移現(xiàn)象，這是因?yàn)槔碚撃M是在0 K的條件下，而實(shí)驗(yàn)譜圖則是在室溫下獲得的，因此會產(chǎn)生藍(lán)移現(xiàn)象。至于晶型Ⅰ在0.64 THz的理論特征峰和晶型Ⅲ在0.63 THz處的特征峰未在實(shí)驗(yàn)光譜顯示的原因可能是這兩個特征峰的吸收系數(shù)較小，未能體現(xiàn)。

圖4 氯磺丙脲Ⅰ和Ⅲ型THz-TDS光譜圖

圖5 氯磺丙脲晶型Ⅰ太赫茲光譜理論與實(shí)驗(yàn)對比

圖6 氯磺丙脲晶型Ⅲ太赫茲光譜理論與實(shí)驗(yàn)對比

圖7 氯磺丙脲Ⅰ和Ⅲ型在0.2～2.0 THz波段的振動模式

表3 氯磺丙脲晶型Ⅰ太赫茲光譜理論與實(shí)驗(yàn)對比及振動模式歸屬

ν：Stretching;δ: Scissor,ρ: in plane bending;ω: out of plane bending;τ: Twisting, Def-torsion; R: Six-membered ring

表4 氯磺丙脲晶型Ⅲ太赫茲光譜理論與實(shí)驗(yàn)對比及振動模式歸屬

Table 4 Comparison and assignment of major bands of terahertz spectra of theoretical spectrum and experimental spectrum of chlorpropamide polymorphs

No實(shí)驗(yàn)特征峰/THz理論特征峰/THz差值/THz振動模式Ⅲ-a0.921.160.24δR—S—N—C—N—C—C—CⅢ-b1.111.410.30ωR;ωC—C—CⅢ-c1.231.670.44ωR;ωNCO ;ωC—C—C;τSO2Ⅲ-d1.631.930.30δN—C—N—C—C;τRSCO

ν：Stretching;δ: Scissor,ρ: in plane bending;ω: out of plane bending;τ: Twisting, Def-torsion; R: Six-membered ring

由氯磺丙脲晶型Ⅰ和Ⅲ的THz-TDS光譜及特征峰的振動歸屬可得，晶型Ⅰ和Ⅲ在太赫茲波段展現(xiàn)的特征峰是有多個原子或者是整個分子振動引起的。這一點(diǎn)在IR或Raman光譜中均不能夠體現(xiàn)，這也展示了太赫茲光譜在多晶型檢測方面的優(yōu)勢。

上述光譜分析可知，IR，Raman及THz光譜都能夠分別氯磺丙脲Ⅰ和Ⅲ型。在IR和Raman光譜中，氯磺丙脲Ⅰ和Ⅲ型體現(xiàn)的是分子內(nèi)化學(xué)鍵的振動。由于氯磺丙脲Ⅰ和Ⅲ型分子的區(qū)別在于空間構(gòu)型不同而分子內(nèi)化學(xué)鍵大都相同，因此兩者在IR和Raman光譜中的特征峰有很多重疊，不利于區(qū)分晶型。太赫茲光譜體現(xiàn)的更多是多個原子參與的變形振動、扭動振動和彎曲振動或是分子間振動，能夠明顯的表征出氯磺丙脲Ⅰ和Ⅲ型構(gòu)分子象不同，因此，太赫茲光譜更利于區(qū)分兩種晶型。

3 結(jié) 論

使用FTIR，F(xiàn)T-Raman光譜以及THz-TDS光譜對氯磺丙脲晶型Ⅰ和Ⅲ進(jìn)行表征，結(jié)果表明三種光譜技術(shù)都能夠明顯區(qū)分的兩種晶型。采用密度泛函理論對對兩種晶型結(jié)構(gòu)進(jìn)行模擬，并對晶型Ⅰ和Ⅲ在三種光譜中的特征峰進(jìn)行歸屬和分析。比較晶型Ⅰ和Ⅲ的三種光譜，可發(fā)現(xiàn)太赫茲光譜技術(shù)更利于辨別晶型Ⅰ和Ⅲ，因?yàn)榫廷窈廷蟮脑谔掌澴V中的振動以基團(tuán)和鏈的扭動為主，反映了兩種晶型的空間構(gòu)型不同。這一結(jié)果為利用FTIR，F(xiàn)T-Raman以及THz-TDS光譜技術(shù)檢測藥物分子內(nèi)和分子間相互作用提供了實(shí)驗(yàn)及理論參考，同時也證實(shí)了THz-TDS技術(shù)在藥物多晶型檢測方面的優(yōu)越性。

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(Received Mar.17, 2015; accepted Jul.28, 2015)

*Corresponding author

Experimental Study and DFT Calculation of FTIR, FT-Raman and THz-TDS Spectra of Ⅰ and Ⅲ Polymorphs of Chlorpropamide

FANG Hong-xia, ZHANG Qi, ZHANG Hui-li, HONG Zhi, DU Yong*

Centre for Terahertz Research, China Jiliang University, Hangzhou 310018, China

The absorption spectra of Ⅰ and Ⅲ polymorphs of chlorpropamide were measured with terahertz time-domain spectroscopy (THz-TDS) technique, FT-IR and FT-Raman at room temperature.The results showed that there were distinct differences of Ⅰ and Ⅲ polymorphs of chlorpropamide in those spectra.The IR spectra of two polymorphs of chlorpropamide had showed differences both in the frequencies of the vibrational bands and in the relative band intensities.The obvious differences in Raman spectra of polymorphs of chlorpropamide were that the characteristic peaks of Ⅲ-form were more than Ⅰ-form in 100～1 800 cm-1region.Absorption peaks observing in the terahertz spectra ofⅠ-form were at 0.90, 1.09 and 1.29 THz and Ⅲ-form were at 0.92, 1.11, 1.23 and 1.63 THz.The maximum difference between Ⅰ-form and Ⅲ-form was that the strong peak appeared at 1.63 THz of Ⅲ-form.The characteristic absorption bands of two polymorphs of chlorpropamide were assigned based on the simulation results of DFT calculation.The simulation result is in accordance with the experiment.From simulation results, it is found that the vibration modes of Ⅰ-form and Ⅲ-form were similar in IR and Raman spectra, but there were more differences in terahertz spectra.The study can provide experimental and theoretical references for the application of FT-IR , FT-Raman and THz-TDS spectra techniques to detect pharmaceutical polymorphs.

Chlorpropamide; Polymorphism; FTIR; FT-Raman; Terahertz time-domain spectroscopy; Density functional theory

2015-03-17，

2015-07-28

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(21205110)和浙江省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(LY15B050004)資助

方虹霞, 女, 1990年生, 中國計量學(xué)院太赫茲技術(shù)與應(yīng)用研究所碩士研究生 e-mail：yeyuhaoxifeng@163.com *通訊聯(lián)系人 e-mail: yongdu@cjlu.edu.cn

O433.5

A

10.3964/j.issn.1000-0593(2016)05-1382-07