谷琎 蔡云朗

【摘要】本文簡(jiǎn)述了目前卵巢癌治療現(xiàn)狀，并就卵巢癌的組織分型、生存率及個(gè)體差異等方面說(shuō)明當(dāng)前亟需精準(zhǔn)治療，同時(shí)介紹精準(zhǔn)治療的主要應(yīng)用現(xiàn)狀，介紹了精準(zhǔn)治療對(duì)化療藥物的指導(dǎo)作用，介紹了國(guó)內(nèi)外當(dāng)前主要精準(zhǔn)治療藥物的情況，分析了當(dāng)前精準(zhǔn)治療藥物的優(yōu)缺點(diǎn)。通過(guò)對(duì)國(guó)外已有臨床應(yīng)用及實(shí)驗(yàn)結(jié)果的研究，根據(jù)自己的臨床經(jīng)驗(yàn)提出了一些個(gè)人思考。

【關(guān)鍵詞】卵巢癌；精準(zhǔn)治療；靶向藥物；病理分型

【中圖分類(lèi)號(hào)】R-1 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1671-8801（2016）03-0156-03

卵巢癌在婦科惡性腫瘤中發(fā)生率僅次于宮頸癌及子宮內(nèi)膜癌而位居第三位，而其死亡率是婦科惡性腫瘤中最高的。即使現(xiàn)在手術(shù)、化療、放療等治療手段已經(jīng)相對(duì)成熟，仍無(wú)法明顯改善卵巢癌的預(yù)后，尋找其他治療突破口成為當(dāng)前卵巢癌治療和改善預(yù)后的新思路。

1 卵巢癌常規(guī)治療現(xiàn)狀亟需精準(zhǔn)治療

1.1 卵巢癌的傳統(tǒng)治療

目前臨床上所見(jiàn)大多數(shù)卵巢癌都可以通過(guò)手術(shù)進(jìn)行切除，并且手術(shù)切除相對(duì)成功率較高，但卵 巢癌發(fā)病隱匿，很難達(dá)到完全清除，會(huì)導(dǎo)致術(shù)后微小殘留病灶仍然存在。微小殘留病灶的存在會(huì)導(dǎo)致卵巢癌的復(fù)發(fā)，而復(fù)發(fā)灶有一定可能仍對(duì)鉑類(lèi)藥物敏感。但是隨著疾病進(jìn)展，進(jìn)一步惡化普遍存在，疾病對(duì)鉑類(lèi)耐藥是最終的共同結(jié)果，復(fù)發(fā)后的補(bǔ)救化療療效有限。導(dǎo)致卵巢癌普遍預(yù)后欠佳。亟需精準(zhǔn)治療的出現(xiàn)。

1.2 卵巢癌患者的預(yù)后依賴(lài)于組織學(xué)分型亟需精準(zhǔn)治療

隨著婦產(chǎn)科學(xué)的進(jìn)展，對(duì)卵巢癌的發(fā)病機(jī)制有了新的認(rèn)識(shí)[1]，卵巢癌發(fā)生的二元理論將上皮性卵巢癌分為兩種類(lèi)型，即Ⅰ型和Ⅱ型卵巢癌。Ⅰ型卵巢癌 （其中包括低級(jí)別卵巢漿液性癌、低級(jí)別卵巢子宮內(nèi)膜樣癌以及卵巢透明細(xì)胞癌、黏液性癌和移行細(xì)胞癌）大多經(jīng)過(guò)良性、交界性、低度惡性的生長(zhǎng)過(guò)程，在臨床上腫瘤緩慢生長(zhǎng)，疾病被診斷時(shí)多為早期，其預(yù)后相對(duì)較好；另外在分子生物學(xué)方面， 其基因型相對(duì)穩(wěn)定， 常見(jiàn)于KRAS（19%～54%）、BRAF（2%～35%）、ERBB2、PTEN等基因突變，常為野生型TP53 和BRCA1/2[2]。而Ⅱ型卵巢癌（包括高級(jí)別卵巢漿液性癌、高級(jí)別卵巢子宮內(nèi)膜樣癌以及卵巢未分化癌和癌肉瘤）在出現(xiàn)早期大多無(wú)明顯癥狀，該型疾病發(fā)病迅速，侵襲性較強(qiáng)，當(dāng)發(fā)現(xiàn)時(shí)往往已有盆腹腔的廣泛性播散、種植，患者的死亡率高；另外在分子生物學(xué)方面，它的基因型高度不穩(wěn)定，非常容易發(fā)生DNA的擴(kuò)增或缺失， TP53基因突變見(jiàn)可以發(fā)現(xiàn)于50%～96%的患者，而40%患者存在PI3K家族基因的異常，BRCA1/2突變也極為常見(jiàn)。

美國(guó)癌癥基因組圖譜計(jì)劃（The Cancer Ge? nome Atlas，TCGA）分析了大量的卵巢高級(jí)別漿液性癌并建立其基因圖譜[3]。分析發(fā)現(xiàn)，最高達(dá)96%的高級(jí)別卵巢漿液性癌患者體內(nèi)都有p53基因的突變，而25%的患者體內(nèi)存在乳腺癌1/2號(hào)基因（BRCA1/2）的突變。雖然這些信息沒(méi)有被嚴(yán)格進(jìn)行獨(dú)立驗(yàn)證，但至少為當(dāng)前提供了卵巢癌臨床特征之外的生物學(xué)機(jī)制，并有可能與患者的化療反應(yīng) 及預(yù)后相關(guān)。不過(guò)該圖譜也存在著明顯的不足，因?yàn)槠浣y(tǒng)計(jì)結(jié)果與數(shù)據(jù)來(lái)源單純?nèi)∽杂诼殉采掀ば阅[瘤中的高級(jí)別漿液性癌，并未能包括其他病理類(lèi)型，必須獲得更多其他病理類(lèi)型的基因圖譜數(shù)據(jù)來(lái)進(jìn)一步分析，從而獲得更有意義的結(jié)論。

1.3卵巢癌發(fā)病率逐年升高和病人之間的個(gè)體差異亟需精準(zhǔn)治療

盡管就整體而言，卵巢癌的的治療水平在逐步提高，但是，卵巢癌的發(fā)病率仍在逐年升高，卵巢癌的復(fù)發(fā)和耐藥問(wèn)題更是深深困擾著廣大婦科腫瘤醫(yī)生，目前所能達(dá)到的治療效果與其他婦科惡性腫瘤相比差距很大。

但我們不能忽視的是腫瘤細(xì)胞具有的異質(zhì)性，任何兩例不同的病人之間都存在個(gè)體差異，這種差異對(duì)于之后的治療所具有的潛在影響無(wú)法預(yù)料。近十年來(lái)，歸功于人類(lèi)基因組測(cè)序技術(shù)的不斷革新，生物醫(yī)學(xué)分析技術(shù)的進(jìn)步以及大數(shù)據(jù)分析工具的出現(xiàn)，科學(xué)界提出了精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃。該計(jì)劃將加 快基因組層面對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)，并將最新最好的技 術(shù)、知識(shí)和治療方法提供給臨床醫(yī)生，使醫(yī)生能夠 準(zhǔn)確地了解病因并有針對(duì)性的用藥。

1.4提高卵巢癌患者的生存率亟需精準(zhǔn)治療

根據(jù)一份2013年美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)與2013年全國(guó)臨床腫瘤學(xué)大會(huì)的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，中美在癌癥五年整體存活率上有著顯著差距，中國(guó)僅達(dá)到30%，而美國(guó)則達(dá)到了66%。其中在卵巢癌方面我國(guó)五年生存率保持在30%，而美國(guó)達(dá)到44%。相比整體生存率，在卵巢癌這一惡性腫瘤方面，對(duì)于我國(guó)和美國(guó)都是難以應(yīng)對(duì)的問(wèn)題。因而急需探索新的精準(zhǔn)治療方法，提升癌癥生存率。

2.卵巢癌精準(zhǔn)治療現(xiàn)狀

美國(guó)繼人類(lèi)基因組計(jì)劃后，正在大力推進(jìn)精準(zhǔn)醫(yī)療，并已經(jīng)獲得了一定成效，近期奧巴馬在國(guó)情咨文中又宣布了一個(gè)預(yù)算為2.15億美元的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃。標(biāo)志著精準(zhǔn)醫(yī)療在當(dāng)今美國(guó)的醫(yī)療體系中的已占有重要地位。精準(zhǔn)醫(yī)療又叫個(gè)性化醫(yī)療，是指基于個(gè)人基因組信息，并結(jié)合蛋白質(zhì)組以及代謝組等相關(guān)內(nèi)環(huán)境信息，為病人量身設(shè)計(jì)出最佳治療方案，以期達(dá)到治療效果最大化和副作用最小化的一門(mén)定制醫(yī)療模式。

2.1 基因測(cè)序指導(dǎo)化療用藥

卵巢癌當(dāng)前得的主要治療方式仍然是手術(shù)輔以放化療的綜合治療。

通過(guò)基因檢測(cè)我們可以做出患者對(duì)治療藥物反應(yīng)的預(yù)測(cè)，我們目前已可預(yù)判很多傳統(tǒng)化療藥物的有效性和毒副反應(yīng)，進(jìn)而可以指導(dǎo)化療用藥，個(gè)性化選擇，最后達(dá)到降低治療副反應(yīng)的目的。由于鉑類(lèi)是卵巢癌一線化療藥物，在卵巢癌的化療中最常被提及，對(duì)鉑類(lèi)藥物的耐藥預(yù)測(cè)就是最鮮明的例子，通過(guò)檢測(cè)患者的ABCB1、XBCC1、GGSTP1、MTHFR 等相關(guān)基因的基因型，明確其為野生型或突變型，即可判斷其對(duì)鉑類(lèi)藥物的治療應(yīng)答程度，是低應(yīng)答（野生型多者）、中間應(yīng)答或高應(yīng)答（突變型多者），從而再?zèng)Q定是否選擇鉑類(lèi)藥物治療。這對(duì)于臨床的決策具有重要意義。

2.2 靶向藥物的應(yīng)用

腫瘤基因突變的研究和發(fā)現(xiàn)為靶向藥物的開(kāi)發(fā)提供了基礎(chǔ)，在靶向藥物的臨床應(yīng)用和療效監(jiān)測(cè)過(guò)程中也需要檢測(cè)基因突變。相對(duì)于放、化療等傳統(tǒng)的腫瘤治療方法，靶向治療具有特異性強(qiáng)、毒副反應(yīng)小、耐受性好等優(yōu)勢(shì)。根據(jù)各種基因圖譜，婦科腫瘤的治療有望更加個(gè)體化[4]。

現(xiàn)有的用于婦科腫瘤的靶向治療藥物包括：

（1）抗血管生成靶向藥物，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）受體阻斷劑貝伐單抗（bevacizumab）等。

（2）聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly-ADP ribose polymerase，PARP）抑制劑，主要包括已經(jīng)上市的奧拉帕尼（olaparib ）等。

（3）雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin ，mTOR）抑制劑?，F(xiàn)在用于臨床試驗(yàn)的有西羅莫司等。

（4）表皮生長(zhǎng)因子（epidermal growth factor receptor，EGFR）阻斷劑，包括西妥昔單抗（cetuximab）等。

（5）其他還包括葉酸受體抗體。

2.3 其他精準(zhǔn)治療藥物

海鞘素（Ecteinascidin）：最初來(lái)源于海鞘提取物，是第一個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的抗癌海洋天然化合物。Ecteinascidin取代四氫異喹啉與四氫-β咔啉達(dá)到抗癌的目的。目前Trabectedin在歐洲已獲批準(zhǔn)，美國(guó)還沒(méi)有批準(zhǔn)。而由于其特殊的治療機(jī)制，在治療鉑類(lèi)耐藥卵巢癌時(shí)候，其反應(yīng)率達(dá)到30%的反應(yīng)率，這是在其他藥物中少見(jiàn)的。但是Trabectedin在PROC的反應(yīng)率小于10%，也表明了該藥物的局限性[9]。同時(shí)相比使用拓?fù)涮婵抵委煹穆殉舶┛梢赃_(dá)到PFS和OS的改善，這是值得期待與關(guān)注的精準(zhǔn)治療新藥物。

3 對(duì)卵巢癌精準(zhǔn)治療的一些思考

現(xiàn)今精準(zhǔn)醫(yī)療已經(jīng)在眾多醫(yī)學(xué)專(zhuān)科廣泛開(kāi)展之后，婦科腫瘤醫(yī)生也需要密切關(guān)注這一新興的醫(yī)療手段。我們可以期待隨著基因組計(jì)劃的不斷深化與逐漸推廣，未來(lái)對(duì)卵巢癌病人的診斷、治療和后續(xù)觀察隨訪都將更加個(gè)體化，并可以在最大程度上改善臨床療效、提升患者生存質(zhì)量、減輕治療相關(guān)毒性反應(yīng)。在未來(lái)可以成為卵巢癌治療中與其他主流治療方式并駕齊驅(qū)的治療方式。

3.1 卵巢癌精準(zhǔn)治療面臨的問(wèn)題

通過(guò)查閱相關(guān)的文獻(xiàn)及臨床接觸，目前卵巢癌的精準(zhǔn)治療目前面臨的問(wèn)題主要包括：

（1） 卵巢癌相關(guān)基因檢測(cè)的費(fèi)用高昂，臨床推廣仍無(wú)法大規(guī)模進(jìn)行。缺乏基因檢測(cè)就沒(méi)有精準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)，也就喪失了精準(zhǔn)治療的優(yōu)越性。

（2） 目前卵巢癌相關(guān)精準(zhǔn)治的靶向藥物數(shù)量較少、價(jià)格昂貴。由于精準(zhǔn)治療相關(guān)藥物的研發(fā)周期較長(zhǎng)，臨床試驗(yàn)時(shí)間漫長(zhǎng)，每一種新的藥物推出都要耗費(fèi)大量的時(shí)間和金錢(qián)。導(dǎo)致目前可以使用的精準(zhǔn)治療藥物數(shù)量和價(jià)格完全滿(mǎn)足不了現(xiàn)今患者的需求。以貝伐單抗為例，其臨床治療費(fèi)用數(shù)以十萬(wàn)計(jì)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出正常家庭可能接受的地步。

（3） 卵巢癌精準(zhǔn)預(yù)防的不完善。如果精準(zhǔn)治療是針對(duì)疾病的直接處理，精準(zhǔn)預(yù)防就是防患于未然，相當(dāng)于是精準(zhǔn)治療的前一步，也可以說(shuō)是前精準(zhǔn)治療。對(duì)于卵巢癌的早發(fā)現(xiàn)早診斷早治療是讓患者獲得更長(zhǎng)預(yù)期壽命的有效方式。但一方面由于卵巢癌相關(guān)基因檢測(cè)的費(fèi)用問(wèn)題，一方面由于當(dāng)前社會(huì)上對(duì)于醫(yī)學(xué)基因檢測(cè)重要性的不了解。目前尚無(wú)法開(kāi)展相關(guān)的普查。

3.2 卵巢癌精準(zhǔn)治療的一些思考

對(duì)于當(dāng)前卵巢癌精準(zhǔn)治療存在的問(wèn)題，本文提出了基于個(gè)人經(jīng)驗(yàn)的一些合理化的建議：

（1）卵巢癌精準(zhǔn)治療的科普及推廣需要加強(qiáng)，本身很多臨床醫(yī)護(hù)人員都對(duì)卵巢癌的精準(zhǔn)治療不了解，只知道傳統(tǒng)的治療方式，我們需要在對(duì)病人提供治療方法選擇的時(shí)候就給出精準(zhǔn)治療的選擇。而不是在傳統(tǒng)方法都使用完全后再尋求精準(zhǔn)治療作為最后的補(bǔ)救。

（2）卵巢癌目前已可以臨床使用的貝伐單抗單價(jià)昂貴，可以提升PFS的同時(shí)無(wú)法對(duì)OS起到明顯改善。這就需要我們?cè)谂R床使用該藥物時(shí)明確告知患者相關(guān)事項(xiàng)，避免患者出現(xiàn)心理落差及產(chǎn)生對(duì)立情緒。

（3）卵巢癌精準(zhǔn)治療藥物貝伐單抗的臨床副反應(yīng)較大，很多參與臨床試驗(yàn)者最終退出實(shí)驗(yàn)就是因?yàn)樨惙慰沟膰?yán)重副反應(yīng)。臨床需要在使用該藥物時(shí)候加強(qiáng)監(jiān)控，密切關(guān)注患者的用藥情況，根據(jù)反應(yīng)調(diào)整或是停止用藥。

（4）卵巢癌的很多其他靶向藥物仍在繼續(xù)研發(fā)中，我們可以告知患者有途徑參與到相關(guān)臨床試驗(yàn)中，并可能從中獲得疾病狀況的改善。

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