李紅娟　康運凱　姚紅霞

【摘 要】 卵巢癌具有臨床發(fā)現(xiàn)晚、轉(zhuǎn)移早、治療效果差等特點，素有“沉默殺手”之稱，多數(shù)患者就診時已處于疾病的晚期階段，預(yù)后不良，5年生存率僅15%左右。HE4作為一個新型的標(biāo)志物，相比于傳統(tǒng)的腫瘤標(biāo)志物CA125，HE4在癌癥早期診斷以及區(qū)別一些良性疾病診斷方面具有明顯的優(yōu)勢。HE4作為卵巢癌、子宮內(nèi)膜異位癥和其他惡性腫瘤的標(biāo)志物，正在臨床發(fā)揮越來越重要的作用。

【關(guān)鍵詞】 卵巢癌； CA125； HE4

卵巢癌是女性生殖器官常見的惡性腫瘤之一，在女性生殖器官惡性腫瘤中其死亡率居首位。卵巢癌發(fā)病于盆腔深部，早期癥狀不明顯，獲得診斷時往往已至晚期，故預(yù)后差且極易復(fù)發(fā)。研究表明卵巢癌的5年生存率與臨床分期密切相關(guān)，Ⅰ期卵巢癌可達(dá)80%，而Ⅳ期卵巢癌僅為2%。目前，卵巢癌的腫瘤相關(guān)標(biāo)志物較多，但唯一得到公認(rèn)的是CA125，由于CA125在生理情況（月經(jīng)期、妊娠期）和一些卵巢良性腫瘤中也有升高，在臨床應(yīng)用中尚有局限性，因此，臨床上需要能夠取代或互補CA125的腫瘤標(biāo)志物。人附睪蛋白4（human epi-didymis protein 4，HE4） 作為一種新的腫瘤標(biāo)志物，在正常卵巢組織和惡性組織中的表達(dá)具有差異性，后者高表達(dá)，且血清HE4在鑒別卵巢良、惡性病變中的特異性比CA125高[1]。

1 HE4的生物學(xué)特性

人附睪蛋白 4（HE4）屬于乳清酸性4-二硫化中心（WFDC）蛋白家族，具有疑似胰蛋白酶抑制劑的特性，由位于染色體20q12-13.1的HE4基因（又名WFDC2）編碼，有14條同源基因，由5個外顯子和4個內(nèi)含子組成，HE4基因編碼一段長度為13kD的蛋白[2]。HE4首先在附睪遠(yuǎn)端的上皮中被發(fā)現(xiàn)，并且最初認(rèn)為它是一種與精子成熟相關(guān)的蛋白酶抑制劑。一直以來有報道認(rèn)為HE4在多個正常組織（包括呼吸道和生殖道組織，以及卵巢癌組織）的上皮內(nèi)均有所表達(dá)。在一項關(guān)于卵巢癌患者與良性狀態(tài)下的健康者的病例/對照對比性研究中，Hellstrm等發(fā)現(xiàn)HE4檢測卵巢癌在特異性水平為96%時具有67%的敏感性。在隨后一項對卵巢癌相關(guān)的大量生物標(biāo)志物的評價研究中，HE4檢測卵巢癌時具有最高的靈敏度，尤其是在疾病的早期階段。該項研究中還發(fā)現(xiàn)，HE4與CA125聯(lián)合使用比單獨使用任一種，對惡性腫瘤都具有更為準(zhǔn)確的預(yù)測性，其靈敏度和特異性分別為76%和95%。據(jù)報道，HE4在呼吸道上皮細(xì)胞和生殖細(xì)胞的正常組織中表達(dá)[3]。盡管沒有組織特異性，大量的的芯片研究證實，HE4是卵巢癌最有效標(biāo)志物之一。

2 HE4在卵巢癌早期診斷中的臨床價值

卵巢癌由于患病初期很少有癥狀，卵巢的胚胎發(fā)育、組織解剖及內(nèi)分泌功能又較復(fù)雜，因此早期診斷方式很少且無特異性，70%患者發(fā)現(xiàn)時已屬晚期，5年生存率始終徘徊在20%～30%，是目前威脅婦女生命最嚴(yán)重的惡性腫瘤之一。如何提高卵巢癌早期診斷率以提高患者的生存率是我們急需解決的課題。就單一標(biāo)志物而言，HE4診斷卵巢癌的敏感性、特異性高于CA125，對于Ⅰ期病變，HE4為最佳單用標(biāo)志物。Havrilesky等[4]以395例健康人群為對照，檢測133例Ⅰ、Ⅱ期和67例Ⅲ期卵巢癌患者血清HE4水平，Ⅰ、Ⅱ期的敏感度為82.7%，Ⅲ期為92.5%，特異度為86.3%。Moore等[5]研究發(fā)現(xiàn)，單獨HE4對卵巢癌的診斷敏感性為72.9%、診斷特異性為95%，是檢測早期卵巢癌的最佳標(biāo)志物，而最近的一項雙盲實驗也證實，HE4在卵巢癌方面的診斷優(yōu)于CA125，其作為新卵巢癌血清標(biāo)志物，在特異性100%的情況下，靈敏度顯著高于CA125[6]。在卵巢癌早期，HE4+CA125聯(lián)合檢測的敏感性為50.0%，HE4為41.7%，而CA125僅為25.0%[7]。這些與Moore等[5]的研究結(jié)果相近。因此，HE4是卵巢癌早期診斷的一個較好的腫瘤標(biāo)志物，它比CA125能更好地區(qū)別卵巢癌患者與正常個體，HE4+CA125聯(lián)合檢測能進(jìn)一步提高診斷能力。

3 HE4在卵巢良性疾病診斷中臨床價值

卵巢子宮內(nèi)膜異位癥是一種常見的卵巢良性包塊，與卵巢子宮內(nèi)膜樣癌和透明細(xì)胞癌有相似的病理生理基礎(chǔ)，可增加女性患卵巢癌的概率。Huhtinen等[8]對129例子宮內(nèi)膜異位癥（其中69例為卵巢子宮內(nèi)膜異位癥）、16例子宮內(nèi)膜癌、14例卵巢癌患者和66例健康婦女的血清HE4和CA125濃度進(jìn)行定量對比，并用人全基因組芯片對各類組織標(biāo)本中編碼HE4、CA125基因（WFDC2和MUC16）的表達(dá)進(jìn)行統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)CA125在所有類型的內(nèi)膜異位癥中均升高；而HE4在非卵巢性子宮內(nèi)膜異位癥中升高，在卵巢性子宮內(nèi)膜異位癥中卻下降。應(yīng)用HE4聯(lián)合CA125，診斷卵巢癌的準(zhǔn)確度最高可達(dá)到81.9%。

4 HE4在卵巢癌術(shù)后檢測中的臨床價值

研究顯示，所有復(fù)發(fā)患者的CA125的敏感度為96%，HE4的敏感度為100%，其中52%（14/27）患者的HE4水平上升，比CA125的上升提前6～69周出現(xiàn)，41%的患者此2種血清腫瘤標(biāo)志物上升的時限基本相同，4%患者血清CA125水平升高更早一些[9]。Havrilesky等[10]通過檢測HE4、妊娠相關(guān)糖蛋白A、基質(zhì)金屬蛋白酶7和CA125對30個卵巢癌患者進(jìn)行了長期的跟蹤隨訪，發(fā)現(xiàn) HE4在卵巢癌術(shù)后下降，最早在臨床復(fù)發(fā)前30周已有升高，與卵巢癌患者的病情發(fā)展變化具有良好的相關(guān)性。Emanuela等[11]對8個卵巢癌患者進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，3個臨床完全緩解患者的血清HE4和CA125水平正常，5個復(fù)發(fā)患者HE4升高早于CA125升高5～8個月。說明 HE4聯(lián)合 CA125測定不但有助于對卵巢良惡性腫瘤的鑒別，而且 HE4也是監(jiān)測卵巢癌術(shù)后治療效果及有無復(fù)發(fā)的重要指標(biāo)。

檢測 HE4可能是鑒別卵巢良、惡性腫瘤的一種更有效的指標(biāo)，并且其在早期卵巢癌的診斷中敏感度明顯高于CA125，HE4可能成為卵巢癌腫瘤標(biāo)志物的一個新的方向，在卵巢癌的鑒別、早期診斷、治療、預(yù)后及監(jiān)測復(fù)發(fā)等方面發(fā)揮較好的作用。

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