曹玲

在癌癥中，肺癌患者數(shù)量全球第一。近年來(lái)針對(duì)肺癌的新藥迭出，大大延長(zhǎng)了患者的生存時(shí)間。面對(duì)新藥，求而不得的癌癥患者，都在用各自的方式為生命做最后的努力。

2000年7月25日，在美國(guó)華特里德陸軍醫(yī)學(xué)中心接受治療的一位肺癌患者，仍然堅(jiān)持每天早上彈奏鋼琴

診斷

2011年7月20日，段先生的母親被確診為肺癌晚期，已經(jīng)轉(zhuǎn)移到骨頭和腦。之前她一直腿疼，以為是走路過(guò)多所致，再加上以往患有骨質(zhì)增生，并沒有及時(shí)就醫(yī)。再后來(lái)，肺也開始不舒服?？h醫(yī)院的診斷結(jié)果是肺結(jié)核，治療了兩個(gè)月之后疼痛益發(fā)嚴(yán)重。去省城檢查，山西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院的診斷結(jié)果是肺癌。

醫(yī)生和段先生談話，說(shuō)她母親還能活三個(gè)月到半年時(shí)間。因肺癌早期無(wú)明顯癥狀和特異性，導(dǎo)致很多人發(fā)現(xiàn)時(shí)已是中晚期。以往，晚期肺癌患者的中位生存期（表示只有50%的個(gè)體可以活過(guò)這個(gè)時(shí)間）只有14個(gè)月。親戚朋友都勸他不要治了，不僅沒用，還花錢找罪受。

“捫心自問，生我養(yǎng)我的人，能不給她治嗎？”段先生毅然陪同母親邁進(jìn)了與癌癥抗?fàn)幍牡缆贰?/p>

醫(yī)生推薦先做化療，一共8次。4次之后，母親的身體狀況一日不如一日，總是感冒、咳嗽，腫瘤的大小卻沒發(fā)生太多變化。他決定終止化療，擔(dān)心在癌細(xì)胞大舉進(jìn)攻之前，化療藥物更早地將62歲的母親擊垮。

之后，他在網(wǎng)上得知還有靶向藥物可用，便讓母親在醫(yī)院抽血做了基因檢測(cè)，血液樣本被送到了上海一家檢測(cè)公司。

很多靶向藥物在使用之前都需要做基因檢測(cè)，因?yàn)榘┌Y產(chǎn)生的原因是基因突變，靶向抗癌藥所攻擊的就是有特定突變的靶點(diǎn)。并非每個(gè)患者體內(nèi)都有這樣的突變，所以用藥前進(jìn)行基因檢測(cè)，可以決定病人能否從靶向藥物中獲益。

基因檢測(cè)一般需要穿刺獲取腫瘤組織的樣本，段先生的母親在確診時(shí)已經(jīng)進(jìn)行了一次穿刺，她不想再做第二次。穿刺是一個(gè)小手術(shù)，但是需要局部麻醉，再加上晚期腫瘤多處于破裂出血的高危狀態(tài)，她還要冒著胸腔出血的風(fēng)險(xiǎn)。再三考慮之下，他們選擇通過(guò)血液進(jìn)行基因檢測(cè)。

癌細(xì)胞在破裂和死亡時(shí)，會(huì)釋放出循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA），循環(huán)腫瘤DNA是飄浮在血液中的基因組片段。細(xì)胞殘骸一般由人體清道夫，比如巨噬細(xì)胞等進(jìn)行清除，當(dāng)腫瘤很大、細(xì)胞增殖很快時(shí)，清道夫細(xì)胞就應(yīng)付不過(guò)來(lái)了。對(duì)血液中的腫瘤DNA進(jìn)行檢測(cè)和測(cè)序被稱為“液體活檢”，可以幫助人們通過(guò)血液得到全面的癌癥信息，

“組織和液體活檢的‘吻合度極大取決于病人的分期以及是否接受過(guò)治療。在晚期初診病人（吻合度最高的人群）里，準(zhǔn)確率可以達(dá)到90%以上。但是真實(shí)情況下，因?yàn)楹芏嗖∪硕际侵委熀?、病情進(jìn)展后才來(lái)做液體活檢的，所以敏感性就沒那么高?！被驒z測(cè)公司、廣州燃石醫(yī)學(xué)首席技術(shù)官揣少坤博士說(shuō)。

“準(zhǔn)確來(lái)講，腫瘤中目前沒有任何一種血液檢測(cè)可以完全代替組織活檢。對(duì)于初診病人來(lái)說(shuō)，組織活檢依然是金標(biāo)準(zhǔn)。大量的數(shù)據(jù)顯示，只有初診的時(shí)候已是晚期，至少是中期，血液檢測(cè)的敏感性才能接近組織檢測(cè)的敏感性。對(duì)于早中期的病人來(lái)說(shuō)，絕大多數(shù)血檢的敏感性相對(duì)來(lái)說(shuō)比組織檢測(cè)稍低。”

突變

20天后，段先生拿到了檢測(cè)結(jié)果：EGFR（表皮生長(zhǎng)因子受體）21外顯子突變，這個(gè)結(jié)果給他們帶來(lái)了希望。

肺癌患者根據(jù)細(xì)胞形態(tài)分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌，約85%的患者都是非小細(xì)胞肺癌，EGFR21外顯子突變是非小細(xì)胞肺癌中常見的一種突變。雖然每種癌癥突變的數(shù)都有幾十甚至幾千種，但是通常有一個(gè)或者少數(shù)幾個(gè)主要突變對(duì)腫瘤生長(zhǎng)起著重要作用，能夠控制病情的發(fā)展，被稱為驅(qū)動(dòng)基因。肺癌中最常見的驅(qū)動(dòng)基因有三個(gè)，EGFR、KRAS和ALK突變。針對(duì)EGFR和ALK突變，近年來(lái)制藥公司開發(fā)出了多個(gè)療效不錯(cuò)的靶向藥物，但是對(duì)于KRAS突變還沒有取得太好的進(jìn)展。

EGFR的中文名稱叫做“表皮生長(zhǎng)因子受體”，廣泛分布于哺乳動(dòng)物上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞等細(xì)胞表面，對(duì)表皮的生長(zhǎng)非常重要，如果沒有EGFR信號(hào)，皮膚受傷后就無(wú)法正常愈合。通常情況下，EGFR的作用時(shí)間很短，一旦使命完成就會(huì)被關(guān)閉。如果它由于各種原因產(chǎn)生突變，無(wú)法關(guān)閉，就開始無(wú)休止地刺激細(xì)胞生長(zhǎng)，最終導(dǎo)致肺癌發(fā)生。

EGFR突變?cè)诓煌朔N中存在的比例有很大差別，白種人肺癌患者中發(fā)生率約為10%，亞裔人群約30%～40%。研究人員總結(jié)了肺癌中有EGFR突變的主流人群的特征：亞裔、女性、中年、無(wú)吸煙史、非小細(xì)胞肺腺癌。至于為什么這樣一個(gè)人群有著相對(duì)較高的EGFR突變，廣東省人民醫(yī)院副院長(zhǎng)、廣東省肺癌研究所所長(zhǎng)吳一龍說(shuō)：“沒有人能解釋這是什么原因引起來(lái)的。我們推測(cè)，中國(guó)人的EGFR基因可能是一個(gè)比較脆弱的基因，容易受到外界因素的影響。”

EGFR突變并非一種，有幾十種亞型，其中最重要的EGFR突變包括19外顯子缺失和21外顯子L858R點(diǎn)突變兩種類型。所謂L858R突變，也就是21外顯子編碼的第858個(gè)氨基酸產(chǎn)生了突變。

如果有這兩種突變中的一種，就可以使用第一代EGFR靶向藥物，其中最著名的藥是阿斯利康制藥公司的易瑞沙和羅氏制藥的特羅凱，除此之外，還有國(guó)產(chǎn)靶向藥物凱美納。相比化療來(lái)說(shuō)，靶向藥物的副作用小得多，主要是皮疹、腹瀉、沒有食欲等。

2012年12月25日，他們?cè)卺t(yī)生的建議下開始服用易瑞沙，當(dāng)時(shí)的價(jià)格是1.4萬(wàn)元一個(gè)月，對(duì)于工薪階層來(lái)說(shuō)根本吃不起。無(wú)奈之下，段先生選擇了印度版的仿制藥，價(jià)錢只是易瑞沙的二十分之一。服易瑞沙的前三個(gè)月，腫瘤縮小很明顯，第四個(gè)月開始耐藥，比他們的心理預(yù)期要快得多。

2013年5月5日，段先生開始讓母親服用特羅凱，或許是因?yàn)閮煞N藥物打擊的靶點(diǎn)一致，吃了一個(gè)月也沒有效果，母親進(jìn)入了對(duì)第一代靶向藥物的耐藥階段。

服用第一代靶向藥物的患者，很多人會(huì)在一年左右出現(xiàn)耐藥性，癌細(xì)胞卷土重來(lái)，重新攻擊病人的身體。

耐藥

“研究人員對(duì)耐藥的人群進(jìn)行基因檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)這些原來(lái)突變的病人又產(chǎn)生了新的T790M突變，這個(gè)突變一旦出現(xiàn)就會(huì)對(duì)易瑞沙產(chǎn)生耐藥，大概有60%的人會(huì)出現(xiàn)耐藥?！眳且积堈f(shuō)。所謂的T790M突變，意思是EGFR蛋白的第790個(gè)氨基酸由T變成了M，導(dǎo)致第一代EGFR-TKI藥物無(wú)法再有效攻擊EGFR蛋白。癌細(xì)胞對(duì)藥物產(chǎn)生耐藥性，就像細(xì)菌對(duì)抗生素產(chǎn)生耐藥性一樣，都是細(xì)胞進(jìn)化出了新的基因和功能，躲避藥物對(duì)它的襲擊。

2012年6月7日，段先生把靶向藥物換成勃林格殷格翰公司的阿法替尼（Afatinib）。阿法替尼是第二代靶向藥，它和第一代藥物一樣，能抑制兩種主流的EGFR突變。第二代靶向藥物雖然抑制新突變的能力更強(qiáng)，但是抑制正常EGFR突變的能力也比第一代藥物更強(qiáng)，出現(xiàn)的副作用更大，患者沒辦法用到最佳的劑量和頻率，因?yàn)楦臼懿涣?。這種情況下，患者使用的藥物劑量就會(huì)偏低，沒有辦法摧枯拉朽地攻擊腫瘤。吉林省腫瘤醫(yī)院院長(zhǎng)程穎說(shuō)：“一開始我們對(duì)阿法替尼充滿希望，以為它會(huì)超越一代藥物，但是目前看來(lái)，效果幾乎持平，并沒有看到什么特別的差異。”

在抗癌藥物研發(fā)的路上，研究人員一直面臨一個(gè)困境，不僅要?dú)⑺腊┘?xì)胞，還要盡量不影響正常細(xì)胞。就拿化療藥而言，簡(jiǎn)直是殺敵一萬(wàn)，自損三千，實(shí)在是無(wú)奈的選擇。

阿法替尼對(duì)段先生的母親非常有效，即便副作用大了一點(diǎn)，在悉心護(hù)理下也可以忍受。為此，段先生推測(cè)母親肯定產(chǎn)生了T790M突變。

事實(shí)上，使用阿法替尼之前也應(yīng)該去做一次基因檢測(cè)，看看有沒有產(chǎn)生T790M突變。他們放棄了檢測(cè)，在不知道是否有突變的情況下進(jìn)行盲吃。

幸運(yùn)之神終于降臨，整整15個(gè)月沒有耐藥，用量從最初的每天75毫克增加到110毫克。這段時(shí)間是她生病以來(lái)狀態(tài)最好的時(shí)光，精氣神都好了起來(lái)，像正常人一樣到處旅游，還能去爬山。此時(shí)，她住在重慶兒子家里，段先生帶她認(rèn)識(shí)了兩位生存了10年的肺癌晚期患者，給了她莫大的心理支持。

第三代靶向藥物

2014年8月，阿法替尼耐藥。

當(dāng)時(shí)，第三代靶向藥物AZD9291開始出現(xiàn)。臨床研究顯示，它對(duì)耐藥患者有很好的治療作用。這種藥物直到2015年11月才在美國(guó)上市，化學(xué)名為奧希替尼，AZD9291是藥品上市研發(fā)過(guò)程中使用的代號(hào)。

通過(guò)病友推薦，段先生從藥販子手里買到了原料藥，每克700元。母親之前服用的阿法替尼，也是同樣渠道獲得的原料藥。

他不知道買到的淡黃色粉末是真是假，純度多少，含有什么雜質(zhì)。大部分病友憑借信任買藥，他們相信那些賣假藥、賣劣質(zhì)藥的藥販子，通過(guò)口碑相傳后，會(huì)很快在患者群里無(wú)立足之地。

網(wǎng)上有各種各樣的裝藥教程。買一臺(tái)精確到0.001毫克的電子秤，小心翼翼地按比例稱量原料藥和淀粉、乳糖類輔料，裝在密封袋里多次搖晃讓原料藥和輔料混合均勻，再分裝成膠囊。配藥也是有講究的，比如阿法替尼原料藥副作用很大，輔料要多加，達(dá)到1∶4；AZD9291副作用很小，原料藥和輔料1∶1就可以。

因?yàn)榕潞⒆訐v亂，他白天不敢裝藥，只能等孩子睡了再進(jìn)行，經(jīng)常裝到很晚。他清晰地記得，第一次裝1克阿法替尼，他花了四五個(gè)小時(shí)，后來(lái)一小時(shí)可以裝3克，變成技術(shù)高手。最開始，母親一天服用50毫克，在不損耗的情況下1克可以裝20顆膠囊，后來(lái)用量增加到120毫克，1克只能裝8顆。有病友和他交流說(shuō)，大冬天裝AZD9291裝了4個(gè)小時(shí)，整得人汗流浹背。還有人提供經(jīng)驗(yàn)，裝膠囊時(shí)下面鋪一張白紙接著，避免浪費(fèi)?！敖鹳F金貴，比黃金還貴，黃金才每克300多元?！?/p>

母親一開始不知道他裝藥，以為買的成品藥。有天晚上，她起來(lái)上廁所，發(fā)現(xiàn)兒子在廚房裝藥，之后總和別人說(shuō)他在拿她做實(shí)驗(yàn)?！暗遣≈氐臅r(shí)候，她說(shuō)著說(shuō)著就哭了，說(shuō)我太不容易。”段先生說(shuō)。

在第一代靶向藥物耐藥的患者眼里，AZD9291無(wú)論如何要試一試。2013年，阿斯利康公司進(jìn)行第一個(gè)AZD9291的臨床試驗(yàn)，兩年半時(shí)間就把藥物推向了市場(chǎng)，打破了歷史上最快的藥物上市紀(jì)錄。其間，AZD9291獲得美國(guó)FDA“突破性藥物”認(rèn)定，以及“優(yōu)先評(píng)審”的獎(jiǎng)勵(lì)。研究表明，對(duì)于有T790M基因突變的患者，AZD9291有效率達(dá)近70%。

但是癌癥治療中有著太多的不確定性，給段先生母子帶來(lái)很高期望的AZD9291服用后4個(gè)月就耐藥了，盡管它的平均耐藥時(shí)間為11個(gè)月。在癌癥面前，人類沒有交白卷，但也沒有考高分。新一代靶向藥雖然解決了人們的燃眉之急，無(wú)奈耐藥這一鬼魅仍然如影隨形。

2015年初，段先生開始用靶向藥物聯(lián)合用藥的方法來(lái)治療母親。

肺癌患者在網(wǎng)上聚集的“與癌共舞論壇”里有一名叫“憨豆精神”的抗癌明星，他們稱其為“憨叔”。論壇對(duì)他的介紹如下：“他43歲得了肝病，54歲接受肝移植手術(shù)；57歲肺癌晚期并接受手術(shù)；62歲接受白內(nèi)障手術(shù)；63歲接受冠狀動(dòng)脈支架手術(shù)；近十年的抗癌過(guò)程中率先以身試藥，闖出一條抗癌的血路，并總結(jié)出經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，寫下一篇篇心得體會(huì)，誡示后人。更答復(fù)了病友們上萬(wàn)條咨詢，傳播抗癌經(jīng)驗(yàn)幫助他們走出癌癥陰霾?！?/p>

憨叔是諸多肺癌患者的精神領(lǐng)袖，段先生的靶向藥物聯(lián)合療法也是和他學(xué)的?！昂┦宓霓k法不一定每個(gè)人都適用，但是他指導(dǎo)了很多人，靶向藥物的作用等知識(shí)都是從他那里學(xué)到的。我們?yōu)槭裁磿?huì)相信這種沒有醫(yī)學(xué)支持的治療方法？因?yàn)闆]有更好的辦法啊。靶向藥物耐藥后，你去找醫(yī)生，醫(yī)生只能建議再進(jìn)行化療?！倍蜗壬f(shuō)。對(duì)于相當(dāng)多晚期癌癥患者而言，經(jīng)常是晤面的醫(yī)生越多，就越認(rèn)識(shí)到他們一時(shí)半會(huì)兒是找不出對(duì)策的。如今的病人和家屬逼近了醫(yī)學(xué)的極限，在醫(yī)生無(wú)法給出建議時(shí)，他們以身試藥，根據(jù)各種用藥原理，拿自己當(dāng)小白鼠進(jìn)行試驗(yàn)。

2015年1月20日，段先生采取AZD9291加易瑞沙的聯(lián)合療法，4個(gè)月后耐藥。他分析母親體內(nèi)的EGFR突變和T790M突變已經(jīng)被掃滅得差不多了，于是又考慮了另外一個(gè)突變靶點(diǎn)CMET，聯(lián)合了Exelixis公司的卡博替尼（Cabozantinib）、諾華制藥的INC280，一共吃了8個(gè)月。在單獨(dú)服用AZD9291藥粉期間的后期，段先生母親的身體急轉(zhuǎn)直下，骨轉(zhuǎn)移疼痛日益加劇，聯(lián)合卡博替尼使用后有所緩解。

2015年3～4月，段先生母親在重慶第三軍醫(yī)大學(xué)附屬醫(yī)學(xué)醫(yī)生的推薦下做了30次放療，效果并不好。這個(gè)選擇事后讓他非常后悔，放療后母親的身體幾乎垮了，骨轉(zhuǎn)移疼痛難忍，幾乎把所有的止疼藥吃遍，藥物劑量不斷上調(diào)。母親的精神似乎快要垮了。段先生一度總是考慮，所有的藥都耐藥后，究竟要怎么辦？

英國(guó)制藥公司葛蘭素史克位于比利時(shí)的全球疫苗研發(fā)實(shí)驗(yàn)室。該公司在2007年9月接收了第一個(gè)肺癌病人志愿者參與肺癌疫苗試驗(yàn)

假藥

段先生的情況并非個(gè)例?！艾F(xiàn)在很多病人都變成醫(yī)生和化學(xué)家了，他們?nèi)ベI原料藥自己配藥吃?，F(xiàn)在我接觸的中國(guó)病人，有三分之一的人自己買藥吃?！眳且积堈f(shuō)。另外一名業(yè)內(nèi)人士說(shuō)，他接觸的肺癌病人中，吃原料藥的人比例更高。

至于這樣的藥物有沒有效，存在什么風(fēng)險(xiǎn)，吳一龍說(shuō)：“有效性無(wú)法保證，毒性可能非常大。有一些病人來(lái)我們醫(yī)院看病，告訴我們效果不錯(cuò)；但也有一些病人吃完藥馬上就中毒死了?；瘜W(xué)藥品中毒，引起肝功能、腎功能急劇衰竭?！?/p>

對(duì)于這個(gè)問題，程穎也很著急：“我們的病人很多時(shí)候沒有治療選擇和機(jī)會(huì)，很多人一開始買印度仿制藥，現(xiàn)在在網(wǎng)上買化學(xué)產(chǎn)品。這樣的藥物不是藥品，它是一個(gè)化學(xué)物，會(huì)給病人帶來(lái)一些未知的東西，包括副反應(yīng)等等?！?/p>

一位熟知地下產(chǎn)業(yè)鏈的業(yè)內(nèi)人士稱：“在中國(guó)沒有獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)而在市面流通的藥物，都是假藥。無(wú)論是從印度走私過(guò)來(lái)的仿制藥，還是中國(guó)生產(chǎn)的原料藥，以及完全仿造的純假藥，全部是違法的，前兩種情況較為常見，后一種情況較少見。一般而言，新藥一申請(qǐng)專利就必須公布分子式。一些化工廠、實(shí)驗(yàn)室有能力復(fù)制這些藥物，法律上也允許，前提是用于科學(xué)研究，不能當(dāng)做藥物販賣。這種方式合成的藥物沒有經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)室的驗(yàn)證，藥物成分的療效、安全性未經(jīng)過(guò)認(rèn)證，產(chǎn)品的質(zhì)量會(huì)非常不穩(wěn)定，有些可能沒有有效的活性成分，中間可能還會(huì)混入某些有害成分?！?/p>

“因?yàn)榧偎幍墨@利空間非常大，太多的魚龍混雜的人混跡于此。原料粉自行合成假藥的技術(shù)含量其實(shí)不高，只要一個(gè)化學(xué)專業(yè)本科生用幾個(gè)蒸餾瓶就能做到。原料粉的加工條件非常簡(jiǎn)陋，實(shí)驗(yàn)室就屬于條件好的，條件差的就是在骯臟的屋里面，弄幾個(gè)桶，跟我們?cè)谟耙曌髌分锌吹降牡叵轮贫静畈欢?。”此業(yè)內(nèi)人士所。

這讓人不禁想起美劇《絕命毒師》中的情景：一名身患絕癥的中學(xué)化學(xué)老師，在逼仄的空間里，用咖啡過(guò)濾紙、火柴盒、道路用照明彈、碘酊劑、盒子、成包的非處方感冒藥、充滿透明紅黃溶劑的寬口玻璃瓶，通過(guò)偽麻黃堿還原法制造冰毒。

“在整個(gè)制銷地下原料藥的鏈條中，可能包含藥企的員工、其他醫(yī)藥公司的銷售代表、藥房的店員、醫(yī)生以及病人家屬。”

一位患者展示了從醫(yī)生那里購(gòu)買的AZD9291，透明瓶子，銀白色蓋子，瓶身貼了一張打印標(biāo)簽，上面用英文寫著“產(chǎn)品名：AZD9291，純度：99%以上，質(zhì)量：1克”。標(biāo)簽下部的中文標(biāo)注顯示：“醫(yī)藥原料藥，專利產(chǎn)品僅供科研實(shí)驗(yàn)?！贝嗽纤幨袌?chǎng)價(jià)一般是每克600～1500元，患者從醫(yī)生處購(gòu)買的價(jià)格是每克3500元，醫(yī)生告訴他藥是從香港來(lái)的。后來(lái)，他通過(guò)別的渠道得知，這種藥和更便宜的藥沒有區(qū)別，只不過(guò)醫(yī)生幫病人裝好，并進(jìn)行了包裝。

除了中國(guó)之外，制售假藥的情況在非洲和亞洲的第三世界國(guó)家比較普遍?！笆紫龋杀O(jiān)管體質(zhì)不健全，醫(yī)療體系不夠完善。其次，如果是國(guó)內(nèi)未上市的藥，國(guó)家審批速度很慢，上市時(shí)間晚于歐美市場(chǎng)好幾年；如果是已經(jīng)上市的藥，因?yàn)閮r(jià)格高，報(bào)銷體系和醫(yī)療體系不完善，多數(shù)靶向藥物不在醫(yī)保目錄里，大家就會(huì)想去買更便宜的藥。”

還有一個(gè)很重要的原因，制售假藥的人付出的代價(jià)很低。多年前在浙江破獲的丁家宜案，主要是走私秘魯版的易瑞沙。丁家宜是浙江醫(yī)學(xué)院的教授，時(shí)任浙江省政協(xié)委員，在杭州通過(guò)龐大的醫(yī)生網(wǎng)絡(luò)，賣出了數(shù)額巨大的假藥，最后被判刑8年。“根據(jù)中國(guó)藥監(jiān)法，構(gòu)成人體危害才能判重罪，很多假藥案基本上都是以非法經(jīng)營(yíng)罪抓捕。”知情人士說(shuō)。

這些情況段先生和的病友們不可謂不知，但是依然走上了購(gòu)買假藥之路。“新的抗癌藥比國(guó)外晚3～5年才能進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，病人等不起；就算進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，每個(gè)月以萬(wàn)計(jì)的價(jià)格，除了不差錢的人，一般病人也買不起。我知道原料藥沒有正版藥作用好，副作用更大，不可知因素更多，但我們有別的選擇嗎？”段先生反問。

革命性新藥

在段先生再次為耐藥擔(dān)憂的時(shí)候，革命性的新藥問世了。

2014年9月3日，百時(shí)美施貴寶公司的癌癥免疫藥物PD-1抑制劑Nivolumab（商品名：Opdivo）在日本正式上市，適用的疾病僅限于黑色素瘤。同年9月4日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）通過(guò)加速批準(zhǔn)通道批準(zhǔn)了默沙東公司的PD-1抑制劑Pembrolizumab（商品名：Keytruda）上市。

最初的臨床實(shí)驗(yàn)顯示，對(duì)于所有已有治療方案都失效的黑色素癌晚期病人，這兩種藥物讓60%以上的病人腫瘤減小乃至消失了超過(guò)2年。以往，這些晚期黑色素瘤轉(zhuǎn)移患者的生存時(shí)間只能以周計(jì)算，任何一個(gè)有效的化療或者靶向治療藥物的目標(biāo)都是延長(zhǎng)1～2個(gè)月的生存時(shí)間，而現(xiàn)在免疫藥物讓60%以上病人的生存期擴(kuò)展到兩年。

2015年1月，一項(xiàng)3期臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Nivolumab治療非小細(xì)胞肺癌的效果明顯優(yōu)于對(duì)照組，臨床實(shí)驗(yàn)被提前終止。當(dāng)年3月4日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)擴(kuò)大Opdivo的適應(yīng)癥，用于治療晚期鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者。這也就是說(shuō)，沒有基因突變的晚期肺癌患者也有藥可用了。除此之外，PD-1抑制劑在間皮瘤和三陰乳腺癌中也取得了令人鼓舞的療效，針對(duì)腎癌、胃癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、血液腫瘤和腦腫瘤等35類癌癥的臨床實(shí)驗(yàn)也已經(jīng)在全球大規(guī)模展開。

PD-1抑制劑的出現(xiàn)給段先生帶來(lái)了新的希望?！斑@是一個(gè)劃時(shí)代的藥物，在沒有太多選擇的情況下，或許是救命的最后一根稻草。”事實(shí)上，臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)顯示，免疫治療只對(duì)20%的人有效。為什么對(duì)80%的人無(wú)效，是研究人員需要下一步回答的問題。

PD-1抑制劑目前還沒在內(nèi)地上市，香港和澳門的價(jià)格大約是4萬(wàn)元一支。這樣的天價(jià)藥物，段先生有時(shí)候也會(huì)懷疑怎么能試得起？

“就算你有錢試，也不一定買得到?！焙贾菽陈殬I(yè)技術(shù)學(xué)院法人代表胡先生說(shuō)。他今年42歲，兩年前診斷為肝癌晚期，手術(shù)和化療之后服用一種名為索拉菲尼（Sorafenib）的靶向藥物，之后依然發(fā)生了肺部多發(fā)性轉(zhuǎn)移。有醫(yī)生告訴他，可以試試新上市的PD-1抑制劑。剛好胡先生的一位醫(yī)生朋友在澳門鏡湖醫(yī)院腫瘤科曹亞兵醫(yī)生那里實(shí)習(xí)，告訴他澳門能買到PD-1抑制劑的消息。

于是胡先生開始了他的澳門求醫(yī)之旅。從2013年開始，鏡湖醫(yī)院來(lái)自內(nèi)地的患者開始多起來(lái)。2013年，每月只有15～20位來(lái)自內(nèi)地的患者，如今這個(gè)數(shù)字已經(jīng)翻了幾番，達(dá)到七八十位。

“這和一些藥物上市的時(shí)間是吻合的。內(nèi)地患者來(lái)的目的非常明確，他們?cè)谕瓿稍\斷、分期這些基本的檢查，特別是相關(guān)的基因檢測(cè)后，來(lái)這兒的目的就是進(jìn)行針對(duì)性的治療?！辈軄啽f(shuō)。目前，來(lái)澳門就醫(yī)的內(nèi)地患者主要是肺癌患者，通常是尋求內(nèi)地尚未上市的最新靶向藥物和癌癥免疫藥物。

PD-1抑制劑通過(guò)靜脈給藥，3周治療一次，一支的價(jià)格大概是4萬(wàn)元。每次治療，胡先生都會(huì)去澳門待上一天，輸完液就回到杭州，目前已經(jīng)持續(xù)了快4個(gè)月，看起來(lái)效果不錯(cuò)。同時(shí)，他還在服用輝瑞制藥的靶向藥物Ibrance，以及Exelixis公司的靶向藥物卡博替尼，由德國(guó)的生意伙伴幫他購(gòu)買。因?yàn)樗幬锏母弊饔幂^大，他每天都在腹瀉。

到目前為止，胡先生已經(jīng)花了200多萬(wàn)元治療癌癥?！拔彝Φǖ?，心理承受能力好，如果有新藥，我還會(huì)繼續(xù)嘗試，不惜代價(jià)。有新藥就意味著有盼頭，有機(jī)會(huì)，還有希望。”

和癌癥玩貓捉老鼠的游戲聽起來(lái)讓人心力憔悴，但是攻守之間，每個(gè)回合都為病人延長(zhǎng)生命爭(zhēng)取了機(jī)會(huì)。在他們眼里，五六個(gè)月是多么漫長(zhǎng)的一段時(shí)間。

遺憾的是，腫瘤藥物很難出現(xiàn)類似結(jié)核藥、丙肝藥那樣的根治性藥物。“癌癥不是一個(gè)病因?qū)е碌?，人體內(nèi)很多基因都發(fā)生了改變。如果每個(gè)藥能延長(zhǎng)一段生命，即便這段時(shí)間目前只能以月計(jì)算，疊加起來(lái)也會(huì)變成年。”程穎說(shuō)，“作為醫(yī)生，我們真的很著急。我們希望加快新藥的審批和研發(fā)，盡快把一些靶向藥物納入到醫(yī)保目錄里來(lái)，使病人更大化獲益?！?/p>

在吳一龍眼里，藥物已經(jīng)給晚期肺癌治療帶來(lái)了極大的改善。晚期肺癌患者如果接受單純化療，總體的中位生存時(shí)間為8～10個(gè)月，1年生存率30%～40%，兩年生存率10%～15%。如果患者具有EGFR突變，大約有50%的患者經(jīng)過(guò)治療后可以達(dá)到3年多的生存時(shí)間。

“如果未來(lái)能找出癌細(xì)胞在每一個(gè)變異過(guò)程中的耐藥性特征，研發(fā)出一系列對(duì)抗癌細(xì)胞耐藥性的藥物，當(dāng)癌細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性的時(shí)候有對(duì)抗性藥物，再次耐藥，還有下一階段的解決措施，這樣說(shuō)不定就能讓肺癌治療成為長(zhǎng)期的延續(xù)性治療。”吳一龍說(shuō)。

或許在未來(lái)，胡先生和段先生母親這樣的病人，終身都有可以服用的藥物。癌癥真的能像高血壓、糖尿病那樣，變成一種可以控制的慢性病。

離世

2016年4月，上帝忽然不想再玩掰手腕的游戲了，帶走了段先生的母親。因?yàn)槌粤颂嗟乃帲鞣N藥物副作用導(dǎo)致她腎功能衰竭，即便特別注意保護(hù)心肝腎，最終還是因?yàn)椴l(fā)癥離開人世。去世前最后一次檢查，肺部腫瘤比患癌之初減少了一多半。段先生感到，自己陪同母親一起走過(guò)的4年零9個(gè)月的抗癌旅程沒有走錯(cuò)。

母親去世之后，他在微信朋友圈寫道：“父母在，人生即有來(lái)處；父母去，人生唯剩歸途。世上有些東西可以彌補(bǔ)，有些東西永無(wú)彌補(bǔ)。珍惜眼前看似平常的小幸福。”

如今，他還會(huì)在網(wǎng)上解答病友的問題。癌癥讓毫無(wú)醫(yī)學(xué)背景的他迅速積攢了可以指導(dǎo)后來(lái)者的經(jīng)驗(yàn)，對(duì)此他說(shuō)，他也只知曉一些皮毛，未來(lái)的路大家一起探討。

在大病襲來(lái)的時(shí)候，往往連有醫(yī)學(xué)背景的人也會(huì)在保守與激進(jìn)中猶豫，在眼花繚亂的治療方式中彷徨，把主動(dòng)權(quán)交給命運(yùn)，或者把醫(yī)生當(dāng)作救世主。但是，依然存在像段先生這樣的一群人，他們閱讀關(guān)于癌癥的各種參考書、最新文獻(xiàn)和資料，梳理出當(dāng)下以及預(yù)后的各種可能性和風(fēng)險(xiǎn)。他們?cè)诙盖偷尼t(yī)學(xué)前沿攀登，在迷惑的商業(yè)陷阱間穿行，在灰色的法律地帶游走。

每一個(gè)癌癥患者，都在用各自的方式為生命做最后的努力。如果這是一場(chǎng)戰(zhàn)爭(zhēng)，他們將用盡自己一切的知識(shí)和計(jì)謀，進(jìn)行公開的宣戰(zhàn)，并輔以秘而不宣的手段。