李璐，王留興，許國(guó)林，楊峰，高啟龍，牛虹，石變.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河南鄭州　45005；.鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤內(nèi)科，河南鄭州　450008

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血清SccAg、CA125、CA19-9的聯(lián)合檢測(cè)對(duì)宮頸癌的診斷價(jià)值

李璐1,2，王留興1，許國(guó)林2，楊峰2，高啟龍2，牛虹2，石變2
1.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河南鄭州450052；2.鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤內(nèi)科，河南鄭州450008

［摘要］目的研究血清中鱗狀細(xì)胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SccAg）、糖鏈抗原（carbohydrate antigen，CA）125、CA19-9這3種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)對(duì)宮頸癌的診斷價(jià)值。方法方便選取2009年3月—2014年5月經(jīng)病理明確診斷的160例宮頸癌患者作為實(shí)驗(yàn)組、同期體檢的160例健康人為對(duì)照組，檢測(cè)血清中SccAg、CA125、CA19-9的含量，并對(duì)不同臨床分期、分化程度和病理類型宮頸癌的腫瘤標(biāo)志物水平進(jìn)行比較；然后使用ROC曲線，檢測(cè)單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)的敏感性、特異性及曲線下面積（AUC）；使用支持向量機(jī)對(duì)此診斷模型進(jìn)行驗(yàn)證。結(jié)果宮頸癌組SccAg、CA125、CA19-9的水平顯著高于正常組；宮頸癌的臨床分期越高，腫瘤標(biāo)志物水平也越高；宮頸癌腫瘤細(xì)胞的分化程度越高，其腫瘤標(biāo)志物的水平就越低；鱗癌患者SccAg顯著高于腺癌患者，而鱗癌患者CA125和CA19-9均顯著低于腺癌患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；3種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)效果要稍優(yōu)于單獨(dú)檢測(cè)結(jié)果；支持向量機(jī)驗(yàn)證該診斷模型的準(zhǔn)確率92.5％。結(jié)論腫瘤標(biāo)志物的高低可作為一個(gè)輔助指標(biāo)來衡量腫瘤的惡性程度，SccAg、CA125、CA19-9聯(lián)合檢測(cè)對(duì)宮頸癌的診斷具有一定的價(jià)值。

［關(guān)鍵詞］宮頸癌；SccAg；CA125；CA19-9

婦科惡性腫瘤時(shí)刻威脅著女性的健康，其中宮頸癌在國(guó)內(nèi)每年有2萬～3萬患者因其而死亡［1］。在臨床上，腫瘤標(biāo)志物（TM）已經(jīng)被使用在腫瘤的輔助診斷以及病情監(jiān)控。隨著腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)方法的快速發(fā)展，也促進(jìn)了宮頸癌的血清標(biāo)志物的深入研究。有研究［2］表明，鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原（SccAg）在宮頸癌患者血清中含量增高，也是輔助診斷宮頸鱗癌常用的指標(biāo)之一。也有研究［3］表明，癌抗原125（CA125）和糖鏈抗原19-9 （CA19-9）在宮頸腺癌中表達(dá)要高于鱗癌。為進(jìn)一步研究這3種腫瘤標(biāo)志物單獨(dú)和聯(lián)合檢測(cè)在宮頸癌輔助診斷、病情估計(jì)中的臨床應(yīng)用價(jià)值，該研究對(duì)2009年3月—2014年5月在河南省腫瘤醫(yī)院住院的160例宮頸癌患者及同期體檢的160例健康女性血清中的的SccAg、CA125、CA19-9這3種腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行了測(cè)定分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

方便選取2009年3月—2014年5月河南省腫瘤醫(yī)院收治的已經(jīng)確診的160例宮頸癌患者作為實(shí)驗(yàn)組，而將同期體檢的160例健康女性作為對(duì)照組。實(shí)驗(yàn)組排除其他惡性腫瘤患者。160例宮頸癌患者年齡30～68歲，平均年齡為（41.5±3.8）歲。按臨床分期可分為：Ⅰ期13例，Ⅱ期為33例，Ⅲ期81例，Ⅳ期33例；按宮頸癌細(xì)胞分化程度可分為：低分化者32例，中分化者88例，高分化者40例；按病例分型：鱗癌109例，腺癌51例。而同期體檢的160例健康女性，年齡為31～68歲，平均年齡為（42.5±3.3）歲。兩組的一般狀況、年齡等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。該研究中的研究對(duì)象，均簽有知情者同意書，并通過醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2檢測(cè)方法

各組均抽取靜脈血3 mL，將分離后的血清置于-30℃冰箱保存。按檢測(cè)試劑盒說明，血清SccAg的檢測(cè)采用化學(xué)發(fā)光法，SccAg檢測(cè)試劑盒及配套監(jiān)測(cè)儀為雅培公司產(chǎn)品；CA125、CA19-9采用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定，儀器為羅氏公司提供的E170電化學(xué)發(fā)光儀，試劑盒由羅氏公司提供，均嚴(yán)格按操作說明操作。統(tǒng)計(jì)健康人和宮頸癌組不同臨床分期、不同組織學(xué)分級(jí)及病理類型血清中SccAg、CA125、CA19-9的含量。

1.3統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料以（±s）表示，多組間差異比較采用單因素方差分析，兩組間比較采用t檢驗(yàn)。采用MedCalc軟件行受試者工作曲線（receiver operating characteristic，ROC），計(jì)算靈敏度、特異性、曲線下面積（area under curve，AUC）等評(píng)價(jià)指標(biāo)單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)于宮頸癌的診斷價(jià)值。支持向量機(jī)模型的建立、訓(xùn)練和驗(yàn)證，均是基于MATLAB工具編程實(shí)現(xiàn)的。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1血清腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)水平

正常人血清中SccAg、CA125、CA19-9平均水平在正常范圍內(nèi)。宮頸癌組血清中SccAg、CA125、CA19-9均高于對(duì)照組，與正常組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1　對(duì)照組血清、宮頸癌組SccAg、CA125、CA19-9水平（±s）

表1　對(duì)照組血清、宮頸癌組SccAg、CA125、CA19-9水平（±s）

注：P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

組別SccAg（μg/L）CA125（kU/L）　CA19-9（kU/L）對(duì)照組（160）宮頸癌組（160）t P 0.42±0.13 3.89±1.05 41.49 0.00 13.98±5.99 47.48±11.61 32.44 0.00 11.52±5.66 47.15±10.39 38.09 0.00

2.2不同臨床分期、分化程度和病理類型宮頸癌腫瘤標(biāo)志物水平的比較

由表2可知，Ⅰ期宮頸癌患者的腫瘤標(biāo)志物SccAg、CA125、CA19-9水平顯著低于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），結(jié)果顯示宮頸癌的臨床分期越高，腫瘤標(biāo)志物水平也越高。高分化患者腫瘤標(biāo)志物水平明顯低于中分化及低分化患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），結(jié)果顯示宮頸癌腫瘤細(xì)胞的分化程度越高，其腫瘤標(biāo)志物的水平就越低。宮頸鱗癌患者血清SccAg水平明顯高于宮頸腺癌患者，而宮頸鱗癌患者CA125和CA19-9均明顯低于腺癌患者，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2　不同臨床分期、分化程度和病理類型宮頸癌腫瘤標(biāo)志物水平（±s）

表2　不同臨床分期、分化程度和病理類型宮頸癌腫瘤標(biāo)志物水平（±s）

注：a表示與Ⅰ期比較；b表示與Ⅱ期比較；c表示與Ⅲ期比較；*表示與中低分化程度相比較；#表示與腺癌比較；P＜0.05。

組別SccAg（μg/L）CA125（kU/L）　CA19-9（kU/L）臨床分期Ⅰ期（13）Ⅱ期（33）Ⅲ期（81）Ⅳ期（33）分化程度高分化（32）中分化（88）低分化（40）病例類型鱗癌（109）腺癌（51）2.64±0.76 （3.20±1.05）a（7.68±5.25）ab（9.83±5.88）abc39.11±7.38 （43.12±9.12）a（48.63±8.92）ab（55.24±11.63）abc38.37±6.72 （44.14±6.31）a（48.88±8.76）ab（54.98±11.20）abc（2.81±1.04）* 4.09±1.23 6.08±1.44 （40.37±8.70）* 49.82±10.19 58.38±10.37 （39.31±10.20）* 48.22±12.64 60.55±11.07 （17.13±4.24）#7.54±2.88 （43.60±7.56）#55.85±8.07 （46.35±7.47）#55.19±7.85

2.3腫瘤標(biāo)志物單獨(dú)指標(biāo)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)宮頸癌的診斷價(jià)值

腫瘤標(biāo)志物SccAg、CA125、CA19-9對(duì)宮頸癌的診斷評(píng)價(jià)結(jié)果，見表3及圖1。

表3　腫瘤標(biāo)志物單獨(dú)指標(biāo)及聯(lián)合檢測(cè)宮頸癌的篩查結(jié)果比較

圖1　腫瘤標(biāo)志物單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)宮頸癌的ROC曲線

從表3，圖1中可以看出，腫瘤標(biāo)志物SccAg、CA125、CA19-9對(duì)宮頸癌的診斷評(píng)價(jià)結(jié)果為：采用單項(xiàng)標(biāo)志物對(duì)宮頸癌進(jìn)行篩查，SccAg的敏感度是93.8％，特異性是94.4％，AUC為0.937；CA125的敏感度是94.4％，特異性是90.6％，AUC為0.946；CA19-9的敏感度是83.1％，特異性是95.6％，AUC為0.948；3個(gè)腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)時(shí)，敏感度是93.8％，特異性是94.4％， AUC為0.947。

2.4支持向量機(jī)驗(yàn)證準(zhǔn)確率

將收集的320例患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行歸一化處理，正常組標(biāo)記為0，宮頸癌組標(biāo)記為1。選取正常組的140例，宮頸癌組的140例作為訓(xùn)練集，輸入到支持向量機(jī)中進(jìn)行訓(xùn)練，將剩余的正常組20例，宮頸癌組20例作為測(cè)試樣本。輸入訓(xùn)練后的支持向量機(jī)網(wǎng)絡(luò)，得到相應(yīng)的判別結(jié)果（1或0），和目標(biāo)對(duì)比后可得出判別準(zhǔn)確率。得到的測(cè)試結(jié)果如圖2所示。其中空心圓圈表示目標(biāo)輸出，“*”為SVM的實(shí)際仿真輸出，從圖中可以看出，該診斷模型的準(zhǔn)確率為92.5％。

圖2　腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)宮頸癌SVM模型準(zhǔn)確率測(cè)試結(jié)果

3　討論

宮頸癌在早期的時(shí)候基本沒有癥狀，一旦有典型癥狀時(shí)已發(fā)展為浸潤(rùn)癌［4］，故預(yù)后較差。有研究［5］證實(shí)，腫瘤標(biāo)志物是人身體內(nèi)會(huì)存在的一些反映腫瘤存在與生長(zhǎng)的生化物質(zhì)，這些物質(zhì)要么在胚胎組織中出現(xiàn)，要么就是由惡性腫瘤組織產(chǎn)生，可提示腫瘤的發(fā)生及進(jìn)展。在臨床上，通過檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物來進(jìn)行早期診斷惡性腫瘤，效果已得到確認(rèn)［6］。

SccAg是宮頸鱗癌的首選標(biāo)志物，因?yàn)槠湓缭?977年時(shí)，就從宮頸鱗癌組織中分離獲得的。有研究［7］表明，SccAg的檢測(cè)結(jié)果可以用于監(jiān)測(cè)病情變化，也是制定高危患者的輔助治療方案的依據(jù)。有研究證明SccAg是一種獨(dú)立的腫瘤標(biāo)志物，與宮頸癌預(yù)后明確相關(guān)［8］；但是SccAg對(duì)腺癌的檢出率則較低［9］。該研究中也證實(shí)了SccAg對(duì)宮頸癌具有一定的診斷價(jià)值。1983年，Bast等人［10］發(fā)現(xiàn)CA125，后來被驗(yàn)證其與腫瘤體積增大、分級(jí)增高、免疫組化分級(jí)增高、淋巴管浸潤(rùn)發(fā)展都相關(guān)。因此，CA125可以用來篩選宮頸腺癌及宮頸鱗癌。有研究表明，CA125受一些良性疾病及性激素水平的影響［11］。該研究中，CA125單獨(dú)檢測(cè)宮頸癌的結(jié)果無論敏感度、特異性還是AUC都較好，表明了其具有一定的診斷價(jià)值。1979年，Koprowski等人分離得到CA19-9，后驗(yàn)證其對(duì)宮頸腺癌的診斷具有一定意義。有研究［12］報(bào)道，CA19-9只在癌瘤組織中存在，是宮頸腺癌復(fù)發(fā)和進(jìn)展的標(biāo)志物之一。該研究也表明了CA19-9單獨(dú)檢測(cè)宮頸癌具有一定的診斷價(jià)值。

該研究結(jié)果顯示，160例宮頸癌患者中，鱗癌109例，占宮頸癌68.13％；腺癌51例，占宮頸癌31.87％。Mabuchi S［13］等人的研究結(jié)果表明，鱗狀上皮細(xì)胞癌約占宮頸癌總數(shù)的75％；腺癌約占宮頸癌患者的25％。在宮頸癌組中腫瘤標(biāo)志物SccAg、CA125和CA19-9的含量均顯著高于健康對(duì)照組，這表明檢測(cè)患者血清中腫瘤標(biāo)志物的水平有助于宮頸癌的診斷。宮頸癌患者隨著臨床分期的增加，SccAg、CA125和CA19-9這3種腫瘤標(biāo)志物的水平越高，相互間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。這與蘇晶等［14］的研究結(jié)果中Ⅱ期與Ⅲ期間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）不大相符，可能是由于樣本數(shù)、樣本質(zhì)量以及檢驗(yàn)上的誤差引起的。宮頸癌患者腫瘤分化越低，SccAg、CA125和CA19-9這3種腫瘤標(biāo)志物的水平越高，其中高分化的患者各項(xiàng)血清腫瘤標(biāo)志物水平均明顯低于中低分化患者。由此可以看出，腫瘤標(biāo)志物的高低可作為一個(gè)輔助指標(biāo)來衡量腫瘤的惡性程度，以了解腫瘤的臨床分期和病理分化程度，有助于判斷患者的預(yù)后情況。

對(duì)女性進(jìn)行宮頸癌篩查，其主要的意義在于“可預(yù)防、早發(fā)現(xiàn)、早治療”，利于患者預(yù)后。該研究就SccAg、CA125和CA19-9這3種宮頸癌篩選常用的腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行聯(lián)合檢測(cè)，結(jié)果要稍優(yōu)于單獨(dú)檢測(cè)，具有一定的應(yīng)用價(jià)值；而且可據(jù)腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)水平，對(duì)患者的腫瘤惡化程度進(jìn)行判斷。

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Diagnostic Value of the Combined Detection of Serum SccAg，CA125 and CA19-9 for Cervical Carcinoma

LI Lu1，2，WANG Liu-xing1，YANG Feng2，GAO Qi-long2，NIU Hong2，SHI Bian2
1.Department of Medical Oncology，The First Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou，Henan Province，450052 China；2.Department of Combined Traditional Chinese and Western Medicine Oncology，The Affiliated Tumor Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou，Henan Province，450008 China

［Abstract］Objective To research the diagnostic value of the combined detection of the three tumor markers including squamous cell carcinoma antigen，carbohydrate antigen and CA19-9 in serum for cervical carcinoma. Methods 160 cases of patients with cervical carcinoma definitely diagnosed by pathology from March 2009 to May 2014 were selected as the experimental group，and 160 healthy people receiving physical examination at the same period were selected as the control group，and the contents of SccAg，CA125 and CA19-9 in serum were detected，the tumor mark levels of cervical carcinoma of different clinical stages，differentiation degrees and pathologic types were compared，and then the sensitivity，specificity and area under curve of the single and combined detections were detected by ROC curve，and the diagnostic model was verified by support vector machine. Results The SccAg，CA125 and CA19-9 levels in the cervical carcinoma group were obviously higher than those in the normal group，the higher the clinical stage，the higher the tumor mark level；the higher the differentiation degree of cervical carcinoma tumor cell，the lower the tumor mark level；the SccAg in patients with squamous carcinoma was obviously higher than that in patients with adenocarcinoma，but the CA125 and CA19-9 in patients with squamous carcinoma were obviously lower than those in patients with adenocarcinoma，and the differences had statistical significance，P＜0.05，the effect of the combined detection of the three tumor markers was slightly better than that of the single detection，and the accuracy rate of support vector machine verifying the diagnostic model was 92.5％. Conclusion Tumor maker level can measure the malignant degree of tumors as an auxiliary index，and the combined detection of SccAg，CA125 and CA19-9 is of a certain value to the diagnosis of cervical carcinoma.

［Key words］Cervical carcinoma；SccAg；CA125；CA19-9

［中圖分類號(hào)］R737.33

［文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼］A

［文章編號(hào)］1674-0742（2016）05（b）-0075-04

DOI：10.16662/j.cnki.1674-0742.2016.14.075

［作者簡(jiǎn)介］李璐（1979.9-），男，河南夏邑人，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：腫瘤學(xué)。

［通訊作者］王留興，男，河南通許人，本科，主任醫(yī)師，研究方向：腫瘤學(xué)，E-mail：wanglx112@126.com。

收稿日期：（2016-02-16）