李 穎，熊聯(lián)強(qiáng)(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬南川人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶 408400)

時(shí)間治療學(xué)對(duì)腦梗死后非杓型高血壓患者血壓變化規(guī)律的影響

李 穎，熊聯(lián)強(qiáng)
(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬南川人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶 408400)

目的 觀察腦梗死后高血壓患者血壓晝夜變化節(jié)律，并按照時(shí)間治療學(xué)的原則探討不同給藥時(shí)間對(duì)非杓型中度高血壓患者血壓晝夜規(guī)律的影響。方法 選取2013年1月至2014年5月在我院門診及住院部治療的輕、非杓型高血壓患者46例，均有腦梗死病史。簡(jiǎn)單隨機(jī)法分為晨服藥組和夜服藥組各23例。兩組均給予苯磺酸氨氯地平5 mg 1次/天，晨服藥組晨起(7:00～9:00)服藥，夜服藥組晚上(19:00～21:00)服藥，共治療8周。在治療前后進(jìn)行24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)并記錄分析結(jié)果。結(jié)果 ①兩組治療8周后24 hSBP、24 hDBP、dSBP、dDBP、nSBP、nDBP均較治療明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P< 0.05)；治療后，夜服藥組比晨服藥組恢復(fù)杓型血壓例數(shù)明顯增多，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)。結(jié)論 腦梗死后非杓型高血壓患者應(yīng)重視時(shí)間治療學(xué)對(duì)血壓的影響，非杓型高血壓者晚間給藥較晨起給藥更能有效控制患者的夜間血壓，恢復(fù)正常的杓型血壓節(jié)律。

腦梗死；苯磺酸氨氯地平；時(shí)間治療學(xué)；非杓型高血壓

人體生理狀態(tài)下24小時(shí)血壓改變應(yīng)為杓型節(jié)律，經(jīng)24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)(ABPM)證實(shí)，約15%～20%原發(fā)性高血壓患者24小時(shí)血壓晝夜節(jié)律減弱或消失，稱為非杓型節(jié)律血壓。已有研究證實(shí)[1]，非杓型血壓的高血壓患者有更多腦卒中和左心室肥厚的發(fā)生，控制高血壓可顯著降低腦卒中的發(fā)病率。目前研究認(rèn)為[2]非杓型高血壓患者比杓型高血壓患者更易發(fā)生嚴(yán)重的靶器官損害及心腦血管事件，對(duì)于腦卒中患者非杓型高血壓將會(huì)增加再次卒中的風(fēng)險(xiǎn)?！皶r(shí)間治療學(xué)”按照人體的時(shí)間生物學(xué)特點(diǎn)，選擇合適的藥物制劑及合理的給藥時(shí)間或通過特定的給藥技術(shù)，使藥物作用與疾病發(fā)生的節(jié)律相一致，從而達(dá)到優(yōu)化治療效果，降低藥物不良反應(yīng)的目的[3]。因此對(duì)腦梗死后的高血壓患者按照時(shí)間治療學(xué)使用降壓藥應(yīng)該可以優(yōu)化治療效果，達(dá)到平穩(wěn)持久降壓，并恢復(fù)血壓的正常晝夜節(jié)律，從而達(dá)到更好地保護(hù)靶器官，降低再次卒中風(fēng)險(xiǎn)的目的。故本研究按照時(shí)間治療學(xué)的原則，根據(jù)腦梗死后高血壓患者血壓晝夜變化節(jié)律，探討苯磺酸氨氯地平片在不同給藥時(shí)間對(duì)此類高血壓患者血壓變化規(guī)律的影響，探討最優(yōu)服藥時(shí)間。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年1月至2014年12月在我院神經(jīng)內(nèi)科門診及住院部治療的腦梗死后高血壓患者46例，均符合1999年WHO/ISH的血壓水平定義及分類標(biāo)準(zhǔn)及符合2005年《中國(guó)高血壓病防治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，其中男28例，女18例，年齡(63.4±7.5)歲。所有入選者均為腦梗死后初治病例或停用降壓藥>2周的2級(jí)及以上高血壓患者，且治療前均經(jīng)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)為非杓型高血壓患者。高血壓節(jié)律采用夜間下降率表示[2]。排除標(biāo)準(zhǔn):繼發(fā)性高血壓；高血壓合并心、腦、腎并發(fā)癥者；其他內(nèi)科嚴(yán)重疾患者及對(duì)降壓藥物過敏者。完全隨機(jī)將所有患者分為晨服藥組和夜服藥組各23例。其中晨服藥組中男15例，女8例，年齡(65.7±7.1)歲；夜服藥組中男13例，女10例，年齡(61.3±6.5)歲。兩組性別、年齡、病情、病程等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05%)，具有可比性。

1.2 方法 兩組均給予苯磺酸氨氯地平片(輝瑞制藥有限公司，批號(hào):N21876)、同一批號(hào)的藥品。5 mg，1次/天，晨服藥組晨起(7:00～9:00 am)服藥。夜服藥組晚上(7:00～9:00 pm)服藥。治療4周后，復(fù)診如診室血壓未達(dá)到正常血壓者，增加苯磺酸氨氯地平片劑量到7.5～10 mg，維持治療8周后，復(fù)查24 h動(dòng)態(tài)血壓。采用24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)分析系統(tǒng)(德國(guó)IEM MOBIL-O-GRAPH)，設(shè)白晝(6:00 am～10:00 pm)測(cè)量1次/30 min，夜間(10:00 pm～6:00 am)測(cè)量1次/h，分析記錄以下指標(biāo):收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、夜間平均收縮壓(nSBP)、夜間平均舒張壓(nDBP)、白晝平均收縮壓(dSBP)、白晝平均舒張壓(dDBP)。根據(jù)測(cè)定值計(jì)算收縮壓夜間下降率(SBPF)[收縮壓夜間下降率= (dsBP-nsBP)/dsBP×100%]及舒張壓夜間下降率(DBPF)[舒張壓夜間下降率= (dDBP-nDBP)/dDBP×100%]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前與維持治療8周后動(dòng)態(tài)血壓比較 治療8周后，兩組24 hSBP、24 hDBP、dSBP、dDBP、nSBP、nDBP均較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后動(dòng)態(tài)血壓比較 (mmHg)

*與治療前比較，P< 0.05

2.2 兩組治療前后SBPF、DBPF比較 根據(jù)夜間血壓下降率，SBPF或DBPF≥10%且<20%為杓型血壓節(jié)律；即夜間血壓下降率≥0且<10%為非杓型血壓節(jié)律。治療后8周后，以SBPF或DBPF為標(biāo)準(zhǔn)，夜服藥組恢復(fù)杓型血壓例數(shù)均明顯多于晨服藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后SBPF、DBPF比較 (n)

*與治療前比較，P< 0.05；△與晨服藥組比較，P< 0.05

3 討論

時(shí)間治療學(xué)是在對(duì)人的生命活動(dòng)與外界環(huán)境周期具有節(jié)律變化的認(rèn)識(shí)基礎(chǔ)上，進(jìn)而對(duì)疾病采取擇時(shí)治療的一種方法，基本原則是根據(jù)疾病發(fā)生或發(fā)作的晝夜節(jié)律特征，通過調(diào)整投藥時(shí)間及(或)劑量、或應(yīng)用特殊制劑、調(diào)整相應(yīng)時(shí)段內(nèi)血液或組織中的藥物濃度，從而增加療效并減少或避免不良反應(yīng)的發(fā)生。高血壓的時(shí)間治療學(xué)目前備受國(guó)內(nèi)外學(xué)者的重視，其核心內(nèi)容是根據(jù)血壓變化的形態(tài)采取合理的時(shí)間進(jìn)行藥物治療，使降壓藥物作用效應(yīng)與高血壓發(fā)生的節(jié)律相一致，從而能24 h穩(wěn)定的控制血壓，恢復(fù)正常杓型血壓節(jié)律，減輕靶器官損害，避免冠心病、急性心肌梗死、腦卒中等心腦血管事件的發(fā)生[5]。

高血壓是腦卒中發(fā)生最重要的危險(xiǎn)因素，多項(xiàng)大型臨床研究(HOPE、LIFE、SCOPE、ANBP2)提示平穩(wěn)的達(dá)標(biāo)血壓可使腦卒中發(fā)生率明顯下降[6]。而SDPF和DPBF與夜間血壓是否下降是判斷高血壓病情嚴(yán)重程度的敏感指標(biāo)[7]。本研究監(jiān)測(cè)24 h動(dòng)態(tài)血壓，發(fā)現(xiàn)夜服藥組治療后，按照SBPF計(jì)算增加15例患者恢復(fù)杓型血壓，按照DBPF計(jì)算恢復(fù)杓型血壓的患者共增加17例，明顯優(yōu)于晨服藥組。說明對(duì)于非杓型高血壓患者，在強(qiáng)調(diào)長(zhǎng)效制劑平穩(wěn)降壓的同時(shí)，應(yīng)考慮非杓型高血壓患者夜間血壓升高的特點(diǎn)，調(diào)整給藥時(shí)間，有效的控制夜間的血壓水平。而晨間給藥易導(dǎo)致夜間血藥濃度降低，降壓作用逐漸減弱.不利于控制非杓型高血壓的夜間血壓。與清晨服藥相比，晚間給予緩慢釋放的長(zhǎng)效制劑，除了維持24 h的降壓效果，使血壓水平控制達(dá)標(biāo)外，可能更有助于改善患者血壓的晝夜節(jié)律特征。從而減少心腦血管事件的發(fā)生[8]。所以高血壓的時(shí)間治療學(xué)是根據(jù)血壓晝夜改變規(guī)律和服藥時(shí)間對(duì)降壓藥物藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)的影響，使人體血壓異常晝夜模式轉(zhuǎn)變?yōu)檎Ｑ獕旱蔫夹湍Ｊ健?/p>

越來越多的證據(jù)顯示非杓型血壓與靶器官損害的危險(xiǎn)增高相關(guān)，老年性高血壓、嚴(yán)重高血壓及有明顯靶器官損害患者易出現(xiàn)血壓晝夜調(diào)節(jié)機(jī)制發(fā)生紊亂[9]。亞洲人群的非杓型血壓比例高于歐洲人群，提示在較高的腦梗死死亡率中非杓型血壓可能起到一定的作用[9]。對(duì)非杓型高血壓治療中應(yīng)注意降低晝夜整體血壓水平、有效抑制清晨時(shí)段血壓的快速上升、維持夜間血壓的適度下降(即維持杓型血壓狀態(tài))。根據(jù)時(shí)間治療學(xué)的原理，應(yīng)用個(gè)體化服藥時(shí)間，使24 h降壓藥物濃度對(duì)應(yīng)于每個(gè)患者晝夜血壓模式特征，在理想控制血壓的同時(shí)恢復(fù)正常的杓型節(jié)律血壓。

本研究顯示，腦梗死后非杓型高血壓患者應(yīng)重視時(shí)間治療學(xué)對(duì)血壓的影響，非杓型高血壓者晚間給藥較晨起給藥更能有效控制患者的夜間血壓，恢復(fù)正常的杓型血壓節(jié)律。

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Effect of time therapeutics on varying patterns of blood pressure in patients with non-dipper type hypertension after cerebral infarction

LIYing，XIONGLian-qiang
(DepartmentofNeurology，AffiliatedNanchuanDistrictPeople’sHospital，ChongqingUniversityofMedicalSciences，Chongqing408400，China)

XIONGLian-qiang

Objective To observe the blood pressure circadian rhythm in hypertension patients after cerebral infarction and to investigate the effect of different dosing time according the principle of time therapeutics on blood pressure circadian rhythm in non-dipper type hypertension patients.Methods We selected 46 in-patients and outpatients with non-dipper type hypertension after cerebral infarction from January 2013 to May 2014 in our hospital.These patients were randomly divided into morning medication group or night medication group，23 in each group.The both groups were given amlodipine besylate tablet 5 mg/ time/day.The morning medication group

the drug at 7:00-9:00 while the night group at 19:00-21:00.The treatment course was 8 weeks.The 24 h ambulatory blood pressure was examined and analyzed before and after the treatment.Results ① The 24 hSBP，24 hDBP，dSBP，dDBP，nSBP and nDBP were decreased significantly after treatment 8 weeks in the both groups when compared to before treatment (all P < 0.05).②The improved incidence in the night medication group was more than that in the morning medication group (P< 0.05).Conclusion We should pay attention to the effect of time therapeutics on blood pressure in patients with non-dipper type hypertension after cerebral infarction.Non-dipper hypertensive persons evening dosing can more effectively control nocturnal blood pressure，and more effectively restore normal non-dipper circadian rhythm of blood pressure.

Cerebral infarction； Time therapeutics； Non-dipper type hypertension

熊聯(lián)強(qiáng)

R452

A

1672-6170(2016)05-0070-03

2016-02-10；

2016-06-16)