黨陳曄，龔政軍(四川省樂山市人民醫(yī)院眼科，四川 樂山 614000)

雷珠單抗治療新生血管性眼病的臨床療效觀察

黨陳曄，龔政軍
(四川省樂山市人民醫(yī)院眼科，四川 樂山 614000)

目的 探討玻璃體腔注射雷珠單抗(商品名Lucentis)治療新生血管性眼病的臨床療效、安全性和適應(yīng)證。方法 選取臨床確診為新生血管性眼病患者44例(45眼)，患眼接受玻璃體腔注射雷珠單抗0.5 mg/0.05 ml，隨訪6個(gè)月，觀察治療前和治療后的最佳矯正視力(BCVA)、光學(xué)相干斷層掃描(OCT)及眼壓等變化情況。結(jié)果 28眼治療后第1、2、3、6月平均BCVA較治療前均有明顯提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.01)。除新生血管性青光眼，其他各組患眼治療后CMT均有不同程度下降。隨訪期間未發(fā)現(xiàn)與治療相關(guān)的全身及眼部并發(fā)癥。結(jié)論 玻璃體腔注射雷珠單抗在短期內(nèi)使脈絡(luò)膜新生血管萎縮、減輕視網(wǎng)膜水腫，提高患眼視力。在規(guī)范操作下進(jìn)行球內(nèi)注射雷珠單抗是相對(duì)安全的。

雷珠單抗；新生血管性眼?。化熜в^察

各種原因?qū)е卵鄄拷M織的缺血、缺氧均可引起血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、缺氧誘導(dǎo)因子、整合素鏈接激酶等的產(chǎn)生和釋放，促使新生血管形成。其中VEGF在新生血管形成過程中扮演著重要的角色。雷珠單抗作為一種眼用抗VEGF注射液，在抑制新生血管和減少血管滲漏方面表現(xiàn)出較好的作用[1]。本研究通過觀察玻璃體腔注射雷珠單抗治療新生血管性眼病后患眼的視力、黃斑厚度、眼壓等變化，評(píng)估雷珠單抗的臨床療效、安全性和適應(yīng)證。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2013年10月至2014年9月在我院門診確診為新生血管性眼病患者44例(45眼)，其中男21例，女23例。年齡18～87歲[(60.65±14.38)歲]。包括濕性老年性黃斑變性(wAMD組)、中央靜脈阻塞性黃斑水腫(缺血型)(CRVO組)、中心性滲出性視網(wǎng)膜病變(CEC組)、病理性近視黃斑區(qū)脈絡(luò)膜新生血管CNV(PM組)、新生血管性青光眼(NVG組)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①角膜瘢痕、晶狀體混濁、視神經(jīng)病變、玻璃體出血等其他因素嚴(yán)重影響視力者；②術(shù)前眼壓>31 mmHg者；③本研究期間應(yīng)用其他同類藥物抗新生血管治療者、注藥前1月內(nèi)或隨訪期間接受眼內(nèi)手術(shù)者。

1.2 方法 wAMD組自首次治療起，連續(xù)三月每月玻璃體腔注射雷珠單抗一次，劑量0.5 mg/0.05 ml。其余各組采用單次玻璃體腔注射雷珠單抗，劑量0.5 mg/0.05 ml。據(jù)病情變化酌情改定注射方案。所有患者均簽署知情同意書。注射方法：散瞳、表面麻醉后常規(guī)消毒、鋪巾，開瞼器開瞼。0.5%聚維酮碘沖洗結(jié)膜囊，以18 g(5 μm)濾過針頭抽取雷珠單抗注射液0.1 ml。替換無菌30 g針頭，在7點(diǎn)鐘位據(jù)角膜緣后3.5 mm進(jìn)針推注0.05 ml，拔出針頭。若青光眼或注藥后手測(cè)眼壓>Tn者需行前房穿刺，抽出房水約0.05 ml。其余患眼無需前房穿刺。術(shù)后涂抗生素眼膏包眼。

1.3 觀察指標(biāo) 使用《標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)視力表》測(cè)定治療前后的最佳矯正視力(BCVA)，并采用五分記錄法表示[2]。測(cè)定治療前及治療后6個(gè)月期間角膜、房水、晶狀體、玻璃體混濁程度，黃斑區(qū)光學(xué)相干斷層掃描(OCT)形態(tài)、黃斑中心厚度(CMT)、眼壓等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.00統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，治療前后比較采用重復(fù)測(cè)量資料的方差分析，并進(jìn)行球形性檢驗(yàn)并校正結(jié)果。當(dāng)方差分析顯示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義后，采用SNK-q檢驗(yàn)進(jìn)行兩兩比較。P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本信息 44例(45眼)患者中3例失訪，4例因治療方案改變而退出，10例聯(lián)合其他治療方案退出，最終完整收集27例28眼。患者基本信息見表1。

表1 患者基本信息

2.2 視力 28眼治療前BCVA為3.51±1.15，治療后第1、2、3、6月BCVA分別提高到3.94±1.13、4.03±1.07、4.09±0.99、4.14±0.46，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=27.73，P< 0.01)。治療后各時(shí)間點(diǎn)與治療前BCVA比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.01)。

2.3 角膜、前房、晶體、玻璃體隨訪情況 所有患眼隨訪未發(fā)現(xiàn)KP陽性、房水閃輝陽性、晶體混濁明顯改變、玻璃體明顯混濁、視網(wǎng)膜脫離等，玻璃體腔中未見懸浮顆粒存在。

2.4 黃斑區(qū)OCT圖像特征及黃斑區(qū)厚度變化 wAMD組治療前黃斑區(qū)神經(jīng)上皮層增厚、水腫，其下見隆起的團(tuán)塊狀高反射信號(hào)。治療后第1月CNV扁平、萎縮，神經(jīng)上皮層水腫減輕。治療后各時(shí)間點(diǎn)CMT均較治療前明顯降低(P< 0.01)。CRVO組治療前后極部視網(wǎng)膜廣泛增厚隆起。治療后1月神經(jīng)上皮層水腫明顯減輕。治療后各時(shí)間點(diǎn)CMT均較治療前明顯降低(P< 0.01)。CEC組治療前神經(jīng)上皮層與色素上皮層間高信號(hào)團(tuán)塊狀CNV，低信號(hào)滲出積液(4眼)，較高信號(hào)的出血(2眼)。治療后1月神經(jīng)上皮層水腫、滲出液、出血全部消退，CNV扁平、中等強(qiáng)度信號(hào)。治療后各時(shí)間點(diǎn)CMT均較治療前明顯降低(P= 0.02)。PM組治療后1月神經(jīng)上皮層水腫減輕，滲出吸收，CNV縮小，表面及內(nèi)部中等強(qiáng)度信號(hào)，其后方脈絡(luò)膜聲衰明顯。治療后第6月，CNV表面高信號(hào)反射，內(nèi)部為不規(guī)則的中低信號(hào)，其后聲衰依然明顯。治療后各時(shí)間點(diǎn)CMT均較治療前明顯降低(P= 0.01)。見表2。

表2 各組不同隨診時(shí)間CMT比較 (μm)

①與治療前比較，P< 0.05

2.5 眼壓 28眼中4眼青光眼(眼壓25～31 mmHg)，注藥后前房穿刺放出房水約0.05 ml，注藥后前3天未出現(xiàn)眼壓升高，但注藥后1～3月均再出現(xiàn)高眼壓(>25 mmHg)。其余24眼在注射后第1天、第3天、第1月均未發(fā)現(xiàn)高眼壓狀態(tài)出現(xiàn)。

2.6 不良反應(yīng) 27例患者在隨訪期間未發(fā)生眼內(nèi)炎、孔源性視網(wǎng)膜脫離、視網(wǎng)膜裂孔、玻璃體出血、葡萄膜炎、眼底動(dòng)靜脈阻塞、晶狀體損傷、腦卒中等不良事件。

3 討論

抗VEGF藥物治療新生血管性眼病是目前國內(nèi)外眼底疾病研討的熱點(diǎn)。2006～2012年美國FDA和歐洲藥品管理局(EMA)相繼批準(zhǔn)雷珠單抗玻璃體內(nèi)注射治療wAMD、糖尿病性黃斑水腫、靜脈阻塞性黃斑水腫。wAMD標(biāo)準(zhǔn)治療方案為初始前3個(gè)月每月注射1次，此后每3月注射1次或按需注射。多中心長期臨床觀察結(jié)果顯示：在前3月內(nèi)患者視力明顯提高，若持續(xù)定期按需給藥，其視力可得到長期維持[3]。為了能夠減少每月一次的治療方案所帶來的風(fēng)險(xiǎn)，有研究推出了每季度治療或者按需治療的方案。在wAMD多中心臨床研究表明，患者接受規(guī)范治療1年內(nèi)，95%的視力均能得到穩(wěn)定或不同程度提高[4]。Brown等[5]研究發(fā)現(xiàn)雷珠單抗每月注射0.5 mg比0.3 mg劑量者能夠獲得更好的視力提升。本研究中wAMD組平均接受(2.1±0.67)次注射。我們發(fā)現(xiàn)首次接受雷珠單抗球內(nèi)注射后的前三個(gè)月內(nèi)，CMT有明顯降低。但是在治療第3月以后到第6月的OCT的觀察中，我們發(fā)現(xiàn)黃斑區(qū)的變化不太明顯。同時(shí)我們還注意到3眼wAMD視力下降>3月，BCVA<4.0，雷珠單抗治療只能控制wAMD病情的發(fā)展，阻止病情短期內(nèi)惡化，視力提升不明顯。4眼wAMD視力下降<3月，BCVA≥ 4.0，OCT黃斑區(qū)神經(jīng)上皮層結(jié)構(gòu)較清楚，在第1次注藥后1月黃斑區(qū)CNV基本完全萎縮、扁平，視網(wǎng)膜水腫消退，視力提升較為明顯。此類患者不必急于再次注藥，在隨訪期間其視力、OCT能維持較好狀態(tài)。因此我們認(rèn)為，雷珠單抗僅能短期內(nèi)維持wAMD患者的療效。若要長期維持治療仍需定期給藥。同時(shí)，wAMD治療時(shí)機(jī)一定應(yīng)在病變的早期，一旦發(fā)現(xiàn)視力明顯下降并確診后及早進(jìn)行抗VEGF治療效果較為理想。CRVO中64%～75%為非缺血型，7%～22%的非缺血型將轉(zhuǎn)變成缺血型。缺血型的阻塞較重，視網(wǎng)膜基本無灌注，缺血缺氧導(dǎo)致營養(yǎng)障礙發(fā)生黃斑水腫與新生血管[6]。球內(nèi)注射雷珠單抗后與VEGF-A結(jié)合，阻止過多的 VEGF與其受體結(jié)合，進(jìn)而阻止血管高滲透，減弱黃斑水腫同時(shí)抑制新生血管生成[9]。國外經(jīng)過三期臨床研究表明，視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫時(shí)采用0.5 mg雷珠單抗治療較安慰劑組能更有效減輕黃斑水腫，提高視力[7～9]。研究表明視網(wǎng)膜靜脈阻塞性黃斑水腫在連續(xù)6月每月一次0.5 mg 雷珠單抗治療，1年內(nèi)60%患者視力提升超過15個(gè)字母，黃斑中心厚度明顯下降[10]。我們的觀察發(fā)現(xiàn)CRVO注藥后1月到6月期間神經(jīng)上皮層水腫均較治療前有明顯減輕。且治療后的第3月與第1月相比平均CMT的降低均有明顯差異。但是在注藥后第3月與第6月相比平均CMT未見明顯差異。我們可以認(rèn)為雷珠單抗的眼內(nèi)注射可以在短期內(nèi)控制并減輕黃斑水腫。目前國外三期臨床試驗(yàn)認(rèn)為，CEC患者雷珠單抗治療后新生血管消退快，視網(wǎng)膜水腫減輕迅速。本研究發(fā)現(xiàn)CEC在治療后平均CMT較治療前均有明顯下降。但治療后第1月與第3月、第6月相比較平均CMT均未見明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。我們認(rèn)為雷珠單抗治療CEC患者，在第1月后療效發(fā)揮最佳，患者視力提高明顯，視網(wǎng)膜水腫消退明顯。同時(shí)我們觀察到PM伴有黃斑區(qū)CNV患者若合并視網(wǎng)膜劈裂、視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)和脈絡(luò)膜色素變薄等情況時(shí)，由于紊亂的視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)使中心凹厚度測(cè)量較為困難，不能真實(shí)反映黃斑水腫消退程度。因此，此類患者在平均CMT的比較中，不具有明顯特異性，甚至可能干擾我們的結(jié)果。但可以通過OCT圖像發(fā)現(xiàn)注射后第1月CNV縮小，表面及內(nèi)部信號(hào)較術(shù)前有所增強(qiáng)。而術(shù)后6月，CNV表面信號(hào)進(jìn)一步加強(qiáng)。這些變化均表明PM患者在注藥后黃斑區(qū)的新生血管逐漸萎縮、瘢痕化。

本研究還發(fā)現(xiàn)6眼CEC中有2眼為中心凹CNV，術(shù)后1月后CNV縮小、視網(wǎng)膜水腫明顯消退，但黃斑區(qū)感光細(xì)胞層、色素上皮層及Brucks膜層次之間結(jié)構(gòu)不能恢復(fù)正常，視力提高不明顯。4眼為旁中心CNV，注藥1 月后CNV縮小、黃斑區(qū)水腫明顯消退，黃斑結(jié)構(gòu)恢復(fù)正常，視力明顯提高。我們認(rèn)為，CNV發(fā)生的部位對(duì)視力恢復(fù)有很大影響。因雷珠單抗僅能萎縮新生血管，最終瘢痕化形成，而CNV處視網(wǎng)膜正常結(jié)構(gòu)破壞后不能得到完全恢復(fù)。若CNV正處黃斑中心凹位置，此處結(jié)構(gòu)一旦受到改變，患者視力很難有較大提升。

國外學(xué)者[11]研究球內(nèi)注射雷珠單抗患者的眼壓在注藥前后及術(shù)后5、15、30 min的變化，發(fā)現(xiàn)術(shù)前無高眼壓者球內(nèi)注藥術(shù)后會(huì)有一過性眼壓升高，并可在30 min內(nèi)即可通過眼內(nèi)玻璃體回流系統(tǒng)使眼壓恢復(fù)正常。國外研究發(fā)現(xiàn)在眼內(nèi)注射抗VEGF的藥物后形成的高眼壓狀態(tài)與術(shù)眼晶體狀態(tài)(有晶體眼和人工晶體眼)、眼軸長度、術(shù)眼有無青光眼病史無明顯關(guān)聯(lián)[12～14]。我們的研究也證實(shí)，玻璃體腔內(nèi)注射0.05 ml 雷珠單抗除藥物引起球內(nèi)容積變化后一過性的眼壓升高外，不會(huì)誘發(fā)高眼壓發(fā)生，也不會(huì)改變青光眼發(fā)生的本質(zhì)因素。28只患眼隨訪期間未發(fā)生術(shù)后眼內(nèi)炎，可以認(rèn)為在嚴(yán)格無菌條件下球內(nèi)注藥是較為安全的。

綜上所述，抗VEGF藥物雷珠單抗能夠在短期內(nèi)較好的控制新生血管生長、減少滲出，改善患者視力狀況。但新生血管性眼病患者眼內(nèi)視網(wǎng)膜細(xì)胞的代謝紊亂、脂褐素的堆積、組織缺氧等情況在抗VEGF藥物治療的同時(shí)沒有從根本上得到真正改善。因此，我們一方面要把握好使用抗VEGF藥物的最佳時(shí)機(jī)、采取個(gè)體化治療；另一方面還應(yīng)該積極探索其他綜合的治療方案。

[1] Chong V.Biological，preclinical and clinical characteristics of inhibitors of vascular endothelial growth factors[J].Ophthalmologica，2012，227(1)：2-10

[2] 羅文彬，羅文榮.論對(duì)數(shù)視力表與五分記錄法[J].中華眼科雜志，2005，41(1)：6-7.

[3] Lanzetta P，Mitchell P，Wolf S，et al.Different antivascular endothelial growth factor treatments and regimens and their outcomes in neovascular age-related macular degeneration：a literature review[J].Br J Ophthalmol，2013，97(12)：1497-1507.

[4] Rosenfeld PJ，Brown DM，Heier JS，et al.Ranibizumab for neovascular age-ralated Macular degeneration[J].N Engl J med，2006，335：1419-1431.

[5] Brown DM，Michels M，Kaiser PK，et al.Ranibizumab versus verteporfin photodynamic therapy for neovascular age-related macular degeneration：two-year results of the ANCHOR Study[J].Ophthalmology，2009，116(1)：57-65.

[6] 張承芬.眼底病學(xué)[M].第2版，北京：人民衛(wèi)生出版社，2010.

[7] Brown DM，Campochiaro PA，Bhisitkul RB，et al.Sustained benefits from Ranibizumab for macular edema following branch retinal vein occlusion：12-month outcomes of a phase Ⅲ study[J].Ophthalmology，2011，118(8)：1594-1602.

[8] Campochiaro PA，Brown DM，Awh CC，et al.Sustained benefits from Ranibizumab for macular edema following central retinal vein occlusion：twelve-month outcomes of a phase Ⅲ study[J].Ophthalmology，2011，118(10)：2041-2049.

[9] Kinge B，Stordahl PB，F(xiàn)orsaa V，et al.Efficacy of Ranibizumab in patients with macular edema secondary to central retinal vein occlusion：results from the sham-controlled ROCC study[J]. Am J Ophthalmol，2010，150(3)：310-314.

[10]Campochiaro PA，Brown DM，Awh CC，et al.Sustained benefits from ranibizumab for macular edema following central retinal vein occlusion：twelve-month outcomes of a phase iii study[J].Ophthalmology，2011，118(10)：2041-2049.

[11]Arikan G，Saatci AO，Oner FH.Immediate intraocular pressure rise after intravitreal injection of ranibizumab and two doses of triamcinolone acetonide[J].Int J Ophthalmol，2011，11(9)：1497-1500.

[12]Hollands H，Wong J，Bruen R，et al.Short-term intraocular pressure changes after intravitreal injection of bevacizumab[J].Can J Ophthalmo，2007，42(6)：807-811.

[13]Ali D，Habib J，Naser S，et al.Short-term intraocular pressure changes after intravitreal bevacizumab injection[J].Reviews in Clinical Medicine，2014，1(3)：93-96.

[14]Frenkel RE，Mani L，Toler AR，et al.Intraocular pressure effects of pegaptanib (Macugen) injections in patients with and without glaucoma[J].Am J Ophthalmol，2007，143(6)：1034-1035.

Clinical effect of intravitreal ranibizumabin in the treatment of ocular neovascular disease

DANGChen-ye，GONGZheng-jun
(DepartmentofOphthalmology，LeshanPeople’sHospital，Leshan614800，China)

Objective To evaluate the clinical efficacy，safety and indications of intravitreal injections of ranibizumab in the treatment of ocular neovascular disease.Methods In this prospective study，44 patients (45 eyes) diagnosed as ocular neovascular disease were treated with intravitreal Lucentis 0.05 mg/0.05 ml. The patients were followed up for 6 months. The change of BCVA，OCT and IOP before and after treatment were observed.Results Compared to baseline，average BCVA of 28 eyes were significantly improved after 1，2，3 and 6 month of treatment (P< 0.01). In addition to neovascular glaucoma，the CMT in other groups was also decreased to varying degrees. There were no systemic or ocular serious side effects during the follow-up.Conclusion For ocular neovascular disease，intravitreal ranibizumab could control CNV progress，reduce retina edema and improve vision acuity in a short-term. With standardized operation，the intravitreal injection of ranibizumab is relatively safe.

Ranibizumab；Ocular neovascular disease；Curative effect

R77

A

1672-6170(2016)06-0073-04

2015-11-06；

2016-05-10)