于瑞蓮，李宏敏，安 寧(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院腫瘤科，四川 成都 610072)

晚期肺腺癌患者相關(guān)基因狀態(tài)對(duì)培美曲塞療效影響的研究

于瑞蓮，李宏敏，安 寧
(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院腫瘤科，四川 成都 610072)

目的 探索有表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)基因突變、間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，EML4-ALK)融合基因的晚期肺腺癌患者與EGFR基因?yàn)橐吧?、無(wú)EML4-ALK 融合基因的患者接受培美曲塞加鉑類化療的效果的差異。方法 51例晚期肺腺癌患者根據(jù)不同基因狀態(tài)分為三組：ALK +組13例，EGFR +組18例，野生型組20例，均接受培美曲塞聯(lián)合順鉑方案化療，觀察總有效率、疾病控制率及無(wú)進(jìn)展生存期。結(jié)果 51例晚期肺腺癌患者中，部分緩解率(PR)為41.18%(21/51)，疾病控制率(DCR)為80.39%(41/51)，中位無(wú)進(jìn)展生存期為6.63月。EML4-ALK+組的疾病控制率較另兩組患者明顯提高(P< 0.05)，無(wú)進(jìn)展生存期較另兩組患者明顯延長(zhǎng)(P< 0.05)。EGFR突變型組的無(wú)進(jìn)展生存期與野生型組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 EML4-ALK融合基因的患者疾病控制率明顯高于EGFR基因突變型及野生型患者，無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間較EGFR基因突變型及野生型患者明顯延長(zhǎng)。

肺腺癌；表皮生長(zhǎng)因子受體；間變性淋巴瘤激酶

肺癌的發(fā)病率和死亡率占惡性腫瘤之首位，確診時(shí)65%～70%的患者屬于Ⅲb/Ⅳ期患者[1]。晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的5年生存率只有約15.8%，1年生存率僅為30%～40%。針對(duì)表皮生長(zhǎng)因子(epidermal growth factor receptor，EGFR)突變以及棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白4-間變淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase with the echinoderm microtubule-associated protein-like 4，EML4-ALK)融合基因的靶向治療已經(jīng)取得了突破性的進(jìn)展，給晚期NSCLS患者帶來(lái)了新的希望。但因其昂貴的價(jià)格，限制了在臨床上的應(yīng)用。NCCN推薦順鉑聯(lián)合培美曲塞作為一線方案治療晚期非鱗狀細(xì)胞癌。培美曲塞是一種新型抗代謝類抗腫瘤藥物，主要通過(guò)抑制葉酸代謝途徑中多個(gè)關(guān)鍵酶的活性，從而影響嘌呤和胸腺嘧啶核苷的生物合成，進(jìn)而影響腫瘤細(xì)胞DNA合成，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的目的。為探索有EGFR基因突變、EML4-ALK 融合基因的晚期肺腺癌患者接受培美曲塞加鉑類化療的效果與EGFR基因?yàn)橐吧?、無(wú)EML4-ALK 融合基因的患者相比較結(jié)果是否存在差異，本研究擬對(duì)不同基因表達(dá)的晚期肺腺癌患者進(jìn)行培美曲塞化療療效觀察，以對(duì)今后的臨床工作有所指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集四川省人民醫(yī)院腫瘤科2013年1月至2014年1月間收治的51例晚期肺腺癌患者，均為經(jīng)病理學(xué)證實(shí)的局部晚期或轉(zhuǎn)移的晚期肺腺癌患者，根據(jù)肺癌國(guó)際TNM分期標(biāo)準(zhǔn)均為IIIB期或IV期。根據(jù)EGFR突變狀態(tài)及EML4-ALK融合基因分為三組：患者有EML4-ALK融合基因但沒(méi)有EGFR突變(ALK +組)共13例；患者EGFR突變但無(wú)EML4-ALK融合基因(EGFR +組)共18例；患者既無(wú)EML4-ALK融合基因也無(wú)EGFR突變(野生型組)共20例。三組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，入組患者均簽署知情同意書(shū)。

表1 晚期肺腺癌入組患者基本資料 (n)

1.2 治療方法 三組患者均接受培美曲塞聯(lián)合順鉑方案化療：培美曲塞劑量為500 mg/m2dl，順鉑劑量為75 mg/m2分3天用藥，21天作為1個(gè)化療周期，共6周期。使用培美曲塞前一天開(kāi)始口服地塞米松4 mg，每日2次，連服3天。為減少毒性反應(yīng)，使用培美曲塞治療開(kāi)始前7天開(kāi)始服用400 μg劑量的葉酸，一直服用整個(gè)治療周期，在最后1次給藥后21天停服。在第一次給藥前7天內(nèi)肌肉注射維生素B12 1 mg一次，以后每3個(gè)周期肌肉注射一次。每化療2周期后行胸腹部增強(qiáng)CT檢查評(píng)價(jià)療效，若出現(xiàn)疾病進(jìn)展則停止化療。化療結(jié)束后每?jī)蓚€(gè)月復(fù)查胸腹部增強(qiáng)CT，半年行頭顱增強(qiáng)MRI+胸腹部增強(qiáng)CT+全身骨掃描，以觀察患者疾病進(jìn)展情況。收集所有病例的臨床病理資料并對(duì)患者進(jìn)行電話或通信隨訪，隨訪時(shí)間定為22個(gè)月。

1.3 療效評(píng)價(jià) 根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)1.1版進(jìn)行療效評(píng)價(jià)：完全緩解(complete response，CR)，部分緩解(partial response，PR)，疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)或疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)。本研究觀察的主要終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)，次要終點(diǎn)為總有效率(overall response rate，ORR)、疾病控制率(disease control rate，DCR)。PFS被定義為從入組開(kāi)始到腫瘤進(jìn)展或任何原因引起死亡的時(shí)間。ORR=CR+PR，DCR=CR+PR+SD。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的比較用χ2檢驗(yàn)，生存分析釆用Kaplan-Meier法。P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基因突變檢出率 109例晚期肺腺癌患者病理組織中檢出EML4-ALK融合基因的10例，融合基因檢出率9.17%(10/109)，109例晚期肺腺癌患者病理組織中檢出EGFR突變的47例，EGFR突變基因檢出率43.12%(47/109)(圖1)。沒(méi)有患者有EML4-ALK融合基因和EGFR突變共存的狀態(tài)。

2.2 臨床療效比較 在觀察的51例晚期肺腺癌患者中，總體完全緩解率(CR)為0%，部分緩解率(PR)為41.18%(21/51)，三組間無(wú)明顯差異；疾病控制率(DCR)為80.39%(41/51)，ALK+組明顯高于EGFR+組及野生型組，見(jiàn)表2。

表2 晚期肺腺癌患者化療結(jié)果 [n(%)]

2.3 不同基因型遠(yuǎn)期療效比較 51例晚期肺腺癌患者中位PFS為6.63個(gè)月。EML4-ALK+組的中位PFS為9.43個(gè)月，EGFR突變型組的中位PFS為6.18個(gè)月，野生型組的中位PFS為5.22個(gè)月。三組病例間兩兩比較，EML4-ALK+組的PFS較另兩組患者之間的PFS明顯延長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2= 6.314，P= 0.043)。EGFR+組的PFS與野生型組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖1)。

圖1 不同基因類型肺腺癌患者PFS

3 討論

NSCLC患者最常見(jiàn)的EGFR突變?yōu)?9外顯子缺失和21外顯子L858R突變。研究表明，與標(biāo)準(zhǔn)的化療比較，EGFR突變的肺癌患者應(yīng)用EGFR-TKI明顯改善了PFS，但OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[2，3]?？诉蛱婺崾茿LK、ROS1和MET酪氨酸激酶抑制劑，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)用于ALK基因陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者?？诉蛱婺釕?yīng)用于ALK基因陽(yáng)性的晚期NSCLC患者顯示了很高的有效率[4～6]。Wu等[7]回顧性分析了156例接受了培美曲塞治療的晚期肺腺癌，結(jié)果顯示有EGFR+患者較野生型患者有更好的反應(yīng)率，更長(zhǎng)的PFS。Lee等[8]回顧性分析了381例NSCLC患者，共有65例為ALK陽(yáng)性。其中32例ALK陽(yáng)性的患者接受培美曲塞作為二線或二線以上化療，有效率為34.4%(11/32)，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為4個(gè)月(0～22個(gè)月)，中位生存時(shí)間為50.8個(gè)月(95%CI 38.7～62.8)，顯示了較好的臨床效果。Lee等[9]比較了ALK融合基因NSCLC患者與無(wú)ALK融合基因NSCLC患者使用培美曲塞的療效差別，ALK融合基因組的總有效率明顯高于EGFR+組和野生型組(46.7% vs 4.7% vs 16.2%，P = 0.001)。ALK+組的PFS也明顯長(zhǎng)于EGF+組和野生型組(9.2 vs 1.4 vs 2.9 個(gè)月，P= 0.001)。Shaw等[10]為明確NSCLC患者ALK融合基因?qū)ε嗝狼挠行实挠绊?，回顧性分析了美?guó)、澳大利亞和意大利的387例晚期NSCLC患者。根據(jù)基因表達(dá)情況，分為ALK陽(yáng)性組，121例；ALK、EGFR陰性組，266例，其中包括79例KRAS突變(KRAS突變組)，187例無(wú)KRAS突變(三陰性組)。70例ALK陽(yáng)性的患者接受培美曲塞聯(lián)合鉑類治療，中位PFS為7.3個(gè)月(95%CI 5.5～9.5)，51例ALK陽(yáng)性的患者接受培美曲塞單藥或培美曲塞聯(lián)合其他藥物治療，中位PFS為5.5個(gè)月(95%CI 2.8～9.0)。ALK陰性的患者接受培美曲塞聯(lián)合其他藥物治療，中位PFS較ALK+組患者短，其中KRAS突變組中位PFS為4.5個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，培美曲塞聯(lián)合鉑類作為一線治療的患者，PFS差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義：ALK陽(yáng)性組中位PFS為8.5個(gè)月，KRAS突變組中位PFS為4.1個(gè)月(P= 0.004)，三陰性組中位PFS為5.4個(gè)月(P= 0.018)。以上研究結(jié)果提示：ALK融合基因可能是培美曲塞療效的預(yù)測(cè)指標(biāo)，但ALK融合基因?qū)ε嗝狼熜У挠绊懭孕枰髽颖镜碾S機(jī)臨床試驗(yàn)進(jìn)一步確定。

我們對(duì)51例晚期肺腺癌患者給予培美曲塞聯(lián)合順鉑化療。ALK+組的總有效率為46.15%，疾病控制率為92.31%，中位PFS為9.43個(gè)月；EGFR+組的總有效率為44.44%，疾病控制率為83.33%，中位PFS為6.18個(gè)月；野生型組的總有效率為35.00%，疾病控制率為70.00%，中位PFS為5.22個(gè)月。ALK+組的患者接受培美曲塞聯(lián)合順鉑化療療效最好，結(jié)果與報(bào)道相符。EGFR+組與野生型組相比，療效相近，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但本研究仍有不足：①收集的病例數(shù)比較少，應(yīng)擴(kuò)大病例數(shù)；②臨床隨訪較單一，無(wú)法做到密切觀察患者病情變化，而且患者復(fù)查時(shí)間因?qū)嶋H情況原因無(wú)法做到更精確，而且復(fù)查較簡(jiǎn)單，無(wú)法每次都行全身檢查，全身其他部位的病情變化無(wú)法詳細(xì)獲得；③隨訪時(shí)間需延長(zhǎng)，隨訪時(shí)間定為22個(gè)月，僅觀察了無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間，未觀察患者的總生存時(shí)間，應(yīng)觀察至患者因疾病死亡為止。結(jié)合本研究結(jié)果，晚期肺腺癌患者接受培美曲塞聯(lián)合順鉑治療，ALK+的患者疾病控制率較EGFR基因突變型及野生型患者更高，無(wú)進(jìn)展生存期更長(zhǎng)，EGFR基因突變型與野生型相比無(wú)明顯差別。因此作者認(rèn)為，ALK+的晚期肺腺癌患者在不能負(fù)擔(dān)克唑替尼治療的情況下，一線治療藥物可優(yōu)先考慮培美曲塞。

綜上所述，本研究提示，培美曲塞聯(lián)合鉑類治療晚期肺腺癌患者，EML4-ALK融合基因的患者疾病控制率明顯高于EGFR基因突變型及野生型患者，無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間較EGFR基因突變型及野生型患者明顯延長(zhǎng)。但這一結(jié)果仍需要更多前瞻性、大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步確定。

[1] 張明，蘭海濤，陳琳.培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑治療肺腺癌70例的近期療效及安全性評(píng)價(jià)[J].實(shí)用醫(yī)院臨床雜志，2014，3(2)：111-113.

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Effect of relative gene status on the efficacy of pemetrexed in the treatment of patients with advanced lung adenocarcinoma

YURui-lian，LIHong-min，ANNing
(DepartmentofOncology，SichuanAcademyofMedicalSciences&SichuanProvincialPeople’sHospital，Chengdu610072，China)

Objective To explore the curative effect of pemetrexed plus cis-platinum between advanced lung adenocarcinoma patients who had epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations and anaplastic lymphoma kinase (EML4-ALK) fusion gene and patients who had wild type EGFR but no EML4-ALK fusion gene.Methods Fifty-one patients with advanced lung adenocarcinoma were divided into three groups according to different gene status：ALK+group (n= 13)，EGFR+group (n= 18) and wild type group (n= 20). All the patients were treated with pemetrexed plus cis-platinum. The overall response rate，disease control rate (DCR) and progression free survival (PFS) were observed.Results In the 51 patients，the partial response rate (PR) was 41.18% (21/51)，DCR was 80.39% (41/51)，and the median of PFS was 6.63 months. DCR in the EML4-ALK+group was significantly higher than that in the other two groups (P< 0.05). PFS in the EML4-ALK+group was significantly longer than that in the other two groups(P< 0.05). There was no significant difference in PFS between the EGFR group and the wild type group.Conclusion DCR in the EML4-ALK+group was significantly higher than that in the other two groups. PFS in the EML4-ALK+group was longer than that in the EGFR gene mutation and wild type groups.

Lung adenocarcinoma；EGFR；EML4-ALK

R734.2

A

1672-6170(2016)06-0036-03

2015-12-10；

2016-09-18)