馬少衛(wèi)，馬淑梅

中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院心血管內(nèi)科，沈陽 110004

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*通信作者

不同機(jī)制降壓藥物治療中青年單純性舒張期高血壓的療效

馬少衛(wèi)，馬淑梅*

中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院心血管內(nèi)科，沈陽 110004

[摘要]目的探討不同機(jī)制降壓藥物樂卡地平、比索洛爾、替米沙坦在初診的單純舒張期高血壓患者中的短期療效。方法納入初發(fā)單純舒張期高血壓患者122例，平均年齡(37.7±5.1)歲，隨機(jī)分為3個(gè)藥物治療組：①樂卡地平組(n=40)：予樂卡地平10 mg/d；②比索洛爾組(n=38)：予比索洛爾5 mg/d；③替米沙坦組(n=44)：予替米沙坦40 mg/d。比較干預(yù)4周后的治療效果差異。結(jié)果治療4周后，所有患者舒張壓均有明顯下降(P<0．05)。樂卡地平組：舒張壓平均降低(8.3±2.0)mmHg，95%可信區(qū)間7.5～9.1 mmHg；比索洛爾組：舒張壓平均降低(6.8±2.1)mmHg，95%可信區(qū)間5.9～7.7 mmHg；替米沙坦組：舒張壓平均降低(7.9±1.8)mmHg，95%可信區(qū)間7.2～8.6 mmHg。其中樂卡地平及替米沙坦組降壓幅度相當(dāng)(P=0.193)，均強(qiáng)于比索洛爾組(P<0.05)。樂卡地平組治療后，心率較治療前升高明顯(P<0.05)，比索洛爾可有效控制患者心率(P<0.05)，替米沙坦治療后，患者心率有所降低(P<0.05)。結(jié)論樂卡地平可有效控制單純舒張期高血壓患者的舒張壓，但可引起反射性心率增快，必要時(shí)可與比索洛爾聯(lián)合用藥；替米沙坦降壓效果明確，可有效抑制腎素血管緊張素醛固酮(RASS)系統(tǒng)活性，可作為單純舒張期高血壓患者單藥治療的首選。

[關(guān)鍵詞]單純舒張期高血壓；樂卡地平；比索洛爾；替米沙坦

0引言

高血壓目前已被證實(shí)為心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，大量隨機(jī)對照研究已經(jīng)證實(shí),有效控制血壓可顯著改善高血壓患者的預(yù)后[1-3]。隨著當(dāng)今經(jīng)濟(jì)及社會(huì)的發(fā)展，人們的飲食結(jié)構(gòu)、生活方式及工作壓力失衡，導(dǎo)致高血壓患病率顯著升高[4]，且呈年輕化趨勢。目前，單純性舒張期高血壓(Isolated diastolic hypertension,IDH)多見于男性及中青年人群[5-6]，它存在發(fā)展為單純性收縮期高血壓和聯(lián)合性高血壓的風(fēng)險(xiǎn)，且是腦卒中和冠心病等心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。從理論上分析，聯(lián)合應(yīng)用不同機(jī)制降壓藥物，應(yīng)該可以在短時(shí)間內(nèi)取得更明顯的降壓效果，但考慮到多種藥物聯(lián)合可增加患者負(fù)擔(dān)，易降低患者依從性，且影響耐藥后的治療選擇，若能夠單藥取得較好的降壓效果更為理想。本研究通過觀察硝苯地平、比索洛爾及替米沙坦單藥的短期治療效果，為IDH的合理治療提供一定參考。

1資料與方法

1.1一般資料入組對象為2014年8月至2015年8月于我院就診，臨床確診為單純舒張期高血壓的患者122例，均符合2009年制定出版的《中國高血壓防治指南標(biāo)準(zhǔn)》中的相關(guān)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。其中男69例，女53例，年齡27～58歲，平均年齡(37.7±5.1)歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性高血壓、嚴(yán)重心腦血管疾病、嚴(yán)重肝腎功能不全、糖尿病、存在治療藥物相關(guān)禁忌證或用藥后出現(xiàn)無法耐受的不良反應(yīng)、中途退出實(shí)驗(yàn)等。依據(jù)治療藥物的不同分為樂卡地平組(40例)、比索洛爾組(38例)及替米沙坦組(44例)?；颊咭话闱闆r見表1。

表1　入組患者一般資料(例，%)

1.2試驗(yàn)方法所有入組患者停用其他可能對心臟功能、血壓、心率有影響的藥物至少2周，同時(shí)在治療同期未服用其他對血壓有影響的藥物。指導(dǎo)入組對象改善其生活方式，進(jìn)行一般治療：調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，控制鹽和脂肪的攝入，戒煙并限制飲酒量；調(diào)整作息時(shí)間，盡量避免熬夜，保證充足睡眠；參加適度的體育鍛煉，控制體重。在一般治療的同時(shí)進(jìn)行藥物治療，樂卡地平10 mg，比索洛爾5 mg，替米沙坦40 mg，均1次/d口服。

用藥期間每周隨訪1次，每次隨訪測量血壓、心率等指標(biāo)。治療開始及4周隨訪結(jié)束后，行心電圖檢查，空腹抽血行電解質(zhì)、肝腎功能、血糖、血脂化驗(yàn)檢查。

2結(jié)果

2.1血壓及心率變化規(guī)律用藥4周后，三組舒張壓均降低，且與治療前基礎(chǔ)水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，樂卡地平組及替米沙坦組降壓幅度相當(dāng)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.193)，且兩組降壓效果均強(qiáng)于比索洛爾組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。樂卡地平組治療后心率較治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；比索洛爾組顯著控制患者靜息心率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；替米沙坦治療后患者心率有所降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2　三組患者治療前后舒張壓及心率變化

2.2血脂變化樂卡地平組及比索洛爾組的血脂系列均未見明顯變化(P>0.05)；替米沙坦組用藥前后總膽固醇(TC)改善明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),血脂系列中其余指標(biāo)未見明顯變化。見表3。

表3　三組患者治療前后血脂對比(mmol/L)

3討論

單純舒張期高血壓是一種好發(fā)于中青年的高血壓病亞型，以單純舒張壓升高為特點(diǎn)，國內(nèi)魏方菲等[6]報(bào)道，IDH發(fā)病率為26.2%。另一項(xiàng)關(guān)于IDH發(fā)病率及好發(fā)因素的研究指出，我國漢族IDH發(fā)病率為10.8%，高于其他少數(shù)民族；進(jìn)一步分析，35～44歲IDH發(fā)病率最高，男性多于女性，超重、肥胖，高膽固醇血癥，過量飲用咖啡或茶為其高危因素[5]。國外研究證實(shí)，舒張壓降至90 mmHg以下能夠顯著降低心腦血管事件、心衰及總體死亡率[7-8]。因此，JNC 8將舒張壓90 mmHg作為30～60歲患者啟動(dòng)降壓治療的閾值，并將舒張壓低于90mmHg作為降壓治療的目標(biāo)。

IDH具體的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。舒張壓的主要影響因素包括外周血管阻力和動(dòng)脈壁的彈性，對于大多數(shù)中青年患者而言，動(dòng)脈壁彈性多為正常或偏低，因此外周血管阻力升高成為最重要的致病因素[9-10]。交感神經(jīng)系統(tǒng)異常興奮、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)過度激活等可以導(dǎo)致外周血管阻力升高，都可能成為IDH的發(fā)病原因，同時(shí)也是臨床治療的切入點(diǎn)。

鈣離子通道拮抗劑依據(jù)所作用的亞單位不同，可分為二氫吡啶類和非二氫吡啶類。二氫吡啶類CCB作為抗高血壓治療藥物已用于臨床多年，其主要作用部位是位于血管平滑肌上的L 型鈣離子通道，可舒張血管平滑肌，從而發(fā)揮降低血壓的作用。二氫吡啶類鈣離子通道拮抗劑在高血壓的治療方面應(yīng)用甚廣，發(fā)展至今已經(jīng)有三代藥物，其中第一、二代為短效、中效藥物。第三代鈣離子拮抗劑樂卡地平，其不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯降低，尤其是增強(qiáng)交感神經(jīng)活性的不良反應(yīng)得到了改善，且外周水腫發(fā)生率低于其他同類藥物，這對單純舒張期高血壓的治療有重要意義，并且對血脂異常及腎臟功能有損傷的患者更具有優(yōu)勢。關(guān)于樂卡地平不良反應(yīng)發(fā)生率低的確切機(jī)制仍不明確[11]，但可能與其對交感神經(jīng)的興奮作用偏弱有關(guān)[12]。

ARB類藥物直接作用于Ang Ⅱ受體水平，充分直接地阻斷RAAS，起降壓作用。同時(shí)通過有效拮抗Ang Ⅱ與AT1受體結(jié)合引起的各種有害作用，增加了Ang Ⅱ和AT2受體結(jié)合所產(chǎn)生的有益效應(yīng)，同時(shí)也可促使Ang Ⅱ轉(zhuǎn)化為Ang 1-7，發(fā)揮對心血管的保護(hù)作用。大量臨床研究證實(shí)，ARB可改善心臟病患者的預(yù)后[13-14]。其中替米沙坦作為拮抗血管緊張素AT1受體的特異性受體拮抗劑，能夠避免對調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)的其他類別受體產(chǎn)生影響。替米沙坦與AT1受體結(jié)合后，可降低醛固酮水平，拮抗水鈉潴留，臨床已經(jīng)證實(shí)其降壓療效顯著，且作用時(shí)間長，無需單日多次口服，易被患者接受。有日本學(xué)者在高血壓動(dòng)物模型研究中發(fā)現(xiàn)，替米沙坦可減輕左室肥厚及降低死亡率[15]。也有研究證實(shí)，替米沙坦可調(diào)控影響糖脂代謝的某些基因的表達(dá)，在控制血壓的同時(shí)，也具有調(diào)節(jié)血脂的作用[16-19]。因此，替米沙坦對于超重、肥胖、過量咖啡因攝入、RASS系統(tǒng)過度激活的IDH患者可能更加適用[20-22]。

β 受體阻滯劑自20 世紀(jì)70 年代用于降壓治療，但LIFE[23]及ASCOT-BPLA[24]研究指出，阿替洛爾的降壓有效性及對心血管事件的預(yù)防作用劣于氯沙坦及氨氯地平。隨后納入了這兩項(xiàng)研究的薈萃分析得出結(jié)論，相較于其他一線降壓藥物，β受體阻滯劑有更高的卒中風(fēng)險(xiǎn)及全因死亡率[25]。因此，JNC 8 和2014 日本高血壓學(xué)會(huì)(JSH)高血壓管理指南不再推薦其為首選降壓藥物[26-27]，且2014 年加拿大指南明確指出：不推薦老年高血壓患者首選β 受體阻滯劑[28]，使β 受體阻滯劑作為傳統(tǒng)一線降壓藥物的地位受到質(zhì)疑。然而，另外一項(xiàng)大樣本(共145 811 例)的薈萃分析得出結(jié)論[29]，對于60 歲以上的老年人，β 受體阻滯劑較其他降壓藥物會(huì)增加腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)，而對于年輕患者(<60 歲)，β 受體阻滯劑相較于其他降壓藥物能夠減少腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。IDH多發(fā)生于交感神經(jīng)及RASS系統(tǒng)過度激活的中青年患者，β 受體阻滯劑通過拮抗交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活、減慢心率、抑制過度的神經(jīng)激素和RAAS 的激活而發(fā)揮降壓作用，同時(shí)它還通過降低交感神經(jīng)張力、預(yù)防兒茶酚胺的心臟毒性作用，達(dá)到改善患者預(yù)后的目的[30]。因此，富馬酸比索洛爾仍可作為IDH的合理選擇。

本研究結(jié)果表明，樂卡地平、富馬酸比索洛爾及替米沙坦均可在一定程度上控制單純舒張期高血壓，樂卡地平10 mg及替米沙坦40 mg降低舒張壓幅度之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但均優(yōu)于比索洛爾5 mg。替米沙坦對血脂的改善要略優(yōu)于另外兩種藥物。

由于本研究時(shí)間較短，對于降壓幅度偏低患者尚未增加至單藥最大劑量，故無法進(jìn)一步分析3種藥物的有效率。但通過短期療效觀察，仍可對臨床用藥提供一定參考意見。樂卡地平、比索洛爾及替米沙坦均可作為IDH一線用藥。樂卡地平可伴有心率加快等代償性交感神經(jīng)激活的不良反應(yīng)，但大多患者仍可耐受，比索洛爾降壓幅度較弱，但可抑制交感神經(jīng)過度激活，二者聯(lián)合用藥從作用機(jī)制上可減輕不良反應(yīng)，增強(qiáng)降壓效果。替米沙坦可有效控制舒張壓，且無代償性交感神經(jīng)激活不良反應(yīng)，同時(shí)作為ARB類藥物具有確切的心血管系統(tǒng)保護(hù)作用，可作為單藥治療首選。

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Effect of drug therapy with different mechanisms on middle-aged and young patients with isolated diastolic hypertension

MA Shao-wei,MA Shu-mei*

(Department of Cardiology,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

[Abstract]ObjectiveTo discuss the short-term efficacy of lercanidipine,bisoprolol and telmisartan for first-diagnosed middle-aged and young patients with isolated diastolic hypertension.Methods122 first-diagnosed isolated diastolic hypertension patients with average age of (37.7±5.1) years old were chosen and divided randomly into 3 groups.Patients in lercanidipine group,bisoprolol group and telmisartan group accepted oral lercanidipine 10 mg/d,bisoprolol 5 mg/d and telmisartan 40 mg/d respectively.The differences in drug efficacy among the 3 groups were compared after 4 weeks.ResultsThe diastolic blood pressure(DBP) of all the patients decreased significantly (P<0.05).The DBP in lercanidipine group,bisoprolol group and telmisartan group were decreased by (8.3±2.0) mmHg (95%CI 7.5～9.1 mmHg),(6.8±2.1) mmHg (95%CI 5.9～7.7 mmHg) and(7.9±1.8) mmHg (95%CI 7.2～8.6 mmHg).The decrease of pressure in lercanidipine group and telmisartan group was more than that of bisoprolol group (P<0.05),but no significant difference was found in lercanidipine group and telmisartan group (P=0.193).After treatment,the heart rate (HR) in lercanidipine group increased (P<0.05),while HR in bisoprolol group and telmisartan group decreased (P<0.05).ConclusionLercanidipine could effectively control the DBP of patients with isolated diastolic hypertension,however,considering its adverse effect of tachycardia,it can be combined with bisoprolol if necessary.Telmisartan has definite effect in reducing hypertension and inhibiting the RAAS activity,so it can be the first choice for isolated diastolic hypertension.

Key words：Isolated diastolic hypertension;Lercanidipine;Bisoprolol;Telmisartan

收稿日期：2015-11-13

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201604015