劉光達， 周潤東， 查雨彤， 蔡 靖， ?？∑妫?高普均， 劉麗莉

1. 吉林大學儀器科學與電氣工程學院， 吉林 長春 130061

2. 吉林大學第一醫(yī)院， 吉林 長春 130021

血流動力學參數(shù)的指示劑光密度檢測方法研究

劉光達1， 周潤東1， 查雨彤1， 蔡 靖1， ?？∑?*， 高普均2， 劉麗莉2

1. 吉林大學儀器科學與電氣工程學院， 吉林 長春 130061

2. 吉林大學第一醫(yī)院， 吉林 長春 130021

血流動力學參數(shù)檢測一直是臨床醫(yī)學研究的熱點。 針對臨床上測量血流動力學參數(shù)的方法存在有創(chuàng)、 操作復雜、 不適合重復測量的問題， 研究了一種結(jié)合指示劑稀釋理論與近紅外光譜技術(shù)的指示劑光密度測量法， 實現(xiàn)了血流動力學參數(shù)的無創(chuàng)檢測。 通過體外注射吲哚氰綠(ICG)色素指示劑， 建立其在血液循環(huán)系統(tǒng)中稀釋代謝的動力學模型， 利用近紅外發(fā)光探頭在指端分時發(fā)送735， 805和940 nm三個波長的近紅外光, 同時在手指對側(cè)實時接收攜帶脈搏波信息的透射光信號， 將測得的信號上傳至計算機進行分析處理得到隨時間變化的ICG濃度并將其繪制成連續(xù)的色素濃度曲線， 根據(jù)該曲線確定色素平均傳輸時間MTT及初始色素含量Ct0等中間變量， 進一步推算出心排出量CO及循環(huán)血容量CBV兩項血流動力學參數(shù)。 將該方法與臨床上測量上述兩種參數(shù)的“金標準”—熱稀釋法、 碘-131同位素標記法進行臨床試驗對比， 測得10組CO及CBV的試驗對比數(shù)據(jù)， 經(jīng)誤差分析得到兩項參數(shù)的相對誤差最大值分別為8.88%和4.28%， 平均相對誤差值均低于5%， 滿足臨床檢測的精度要求， 為臨床上血流動力學參數(shù)的測量提供了一種安全性強、 連續(xù)性好、 適應范圍更為廣泛的方法。

血流動力學； 近紅外光譜； 吲哚氰綠； 心排出量； 循環(huán)血容量

引 言

血流動力學是血液在心腦血管系統(tǒng)中流動的力學， 通過對不同動脈血管所處的力學環(huán)境進行分析， 確定血液壓力與流量之間的關(guān)系， 解釋心腦血管疾病的成因， 評估血管系統(tǒng)的功能。 血流動力學參數(shù)的測定可為心腦血管疾病的預防、 診斷、 介入治療及術(shù)后監(jiān)護提供可靠的理論依據(jù)[1-2]。

血流動力學信息最準確的獲取方式就是從人體中直接測量。 熱稀釋法就是這樣一種通過插管直接監(jiān)測心排出量CO(cardiac output)的方法。 這種方法首先將Swan-Ganz漂浮導管經(jīng)右心房插入到肺動脈， 沿導管向右心房輸入冷的葡萄糖溶液或氯化鈉溶液， 通過導管前端的溫度傳感器記錄注射前后血液的溫度變化， 就可以根據(jù)熱量守恒關(guān)系計算出CO等血流動力學指標[3]。 熱稀釋法可以得到比較全面與準確的血流動力學參數(shù)， 但是作為一種創(chuàng)傷性監(jiān)測技術(shù)， 插管和置管的過程會對機體造成一定的傷害， 操作不當更容易引起并發(fā)癥[4]， 因此熱稀釋法并不是一種理想的檢測手段。

指示劑稀釋法也是一種應用較為廣泛的血流動力學參數(shù)的測定方法。 將一定劑量的染料或放射性同位素注入人體動脈血中， 通過定時采血的方法分析血液中該物質(zhì)的濃度變化情況， 并以此作為血流動力學參數(shù)的計算依據(jù)。 臨床上測量循環(huán)血容量CBV(circulating blood volume)的“金標準”碘-131同位素標記法就依照這一原理， 通過注射碘-131標記的人體血漿蛋白并在10， 20， 30和45 min時刻， 分別采血樣； 用γ閃爍計數(shù)儀繪制放射性衰減曲線， 從而計算得到CBV的數(shù)值。 但由于碘-131是一種放射性同位素， 半衰期為2～3 d， 需經(jīng)數(shù)天時間才能從患者體內(nèi)完全排除[5]， 測量過程中還需要多次采血， 操作復雜， 因此“同位素法”不適合用于重復性的測量。

吲哚氰綠(indocyanine green， ICG)也是一種臨床上常見的染料指示劑， 無毒， 對心血管系統(tǒng)無副作用， 可快速與血漿蛋白結(jié)合， 迅速分布到各循環(huán)器官， 再經(jīng)肝細胞自循環(huán)排出。 注射20 min后僅留有3%于血液中， 故可重復使用[6]。 但傳統(tǒng)的ICG稀釋法仍然存在需要多次采血， 不能連續(xù)監(jiān)測的缺點。 本文將近紅外光譜技術(shù)與ICG稀釋法相結(jié)合， 根據(jù)ICG和血紅蛋白Hb的吸光特點， 選擇合適波長的近紅外光， 對指尖進行照射并采集對側(cè)的透射光信號。 受脈搏搏動的影響， 接收到的透射光信號將是攜帶色素含量變化信息的脈搏波信號， 以此為依據(jù)建立ICG濃度變化曲線， 通過曲線確定心排出量CO及循環(huán)血容量CBV， 實現(xiàn)了血流動力學參數(shù)的無創(chuàng)和實時測量。

1 指示劑光密度測量法原理

指示劑光密度法的理論基礎是朗伯-比爾定律， 根據(jù)該定律的描述， 光線在均勻介質(zhì)中傳播時， 會有一部分光強被均勻介質(zhì)吸收， 以至于穿過該介質(zhì)的光強變小， 并給出如下等式

(1)

其中A定義為光密度，I0和I分別表示入射光強和出射光強，E為光線傳播介質(zhì)的吸光系數(shù)，c和D表示均勻介質(zhì)的濃度及厚度。

按照指示劑稀釋法原理， ICG注入體內(nèi)后， 將迅速與血漿蛋白結(jié)合， 如果把血液作為光線的傳播介質(zhì)， 那么其中的吸光物質(zhì)除了血紅蛋白Hb以外， 還包括色素ICG， 用Eh,EI分別表示Hb與ICG的吸光系數(shù)， 用ch和cI表示二者對應的濃度， 根據(jù)式(1)可以得到血液中光密度的表達式

(2)

在光線傳播的過程中， 血管會隨著脈搏的搏動不斷收縮與擴張[7]， 當這種變化引起光線在血液中的傳播距離增加ΔD時， 出射光強就會減小ΔI， 此時光密度也會相應的產(chǎn)生ΔA的變化量， 但由于脈搏引起的光強變化ΔI遠小于透射光強I， 因此ΔA就可以近似寫成式(3)的形式

(3)

這種情況下， 如果選用兩個不同波長的光源λ1和λ2進行測量， 并將測得的兩組光密度的變化量ΔA1和ΔA2做比較， 就可以消除脈搏搏動引起的ΔD的影響， 得到

(4)

Φ12稱為脈動量比， 可通過測量透射光光強及其變化量計算得到， Hb及ICG在不同波長下的吸光系數(shù)均為常數(shù)， 這樣， 只要在色素注射前檢測出血紅蛋白Hb的濃度ch就可根據(jù)式(4)計算出cI的值。

然而， 上述理論的前提是光線在均勻介質(zhì)中沒有色散的情況發(fā)生， 而對于指端皮膚， 血液引起的色散[8]和外圍組織的影響都是不可忽略的， 如果將這兩項因素考慮在內(nèi)， ΔA的計算公式將變?yōu)?/p>

(5)

式(5)中，F(xiàn)為血液的散射系數(shù)(可視為常數(shù))， ΔDb表示動脈血博動引起光線在血液中傳播距離的變化，Zt為光線在組織中的衰減系數(shù)， ΔDt表示脈搏搏動引起光線在組織中傳播距離的變化。

此時如果仍選用λ1和λ2兩個光源對手指進行照射， 脈動量比值Φ12的表達式就應該寫成

(6)

(7)

就可以通過聯(lián)立方程組計算得到Ex1和Ex2。 色素注入后， 將事先測得的ch以及Ex1，Ex2帶入到式(6)中， 通過實時檢測透射光的脈動量Φ12得出各時刻的色素濃度cI， 并以此建立連續(xù)的色素濃度曲線。

圖1為ICG和Hb在近紅外波段的吸收光譜特性曲線[10]， 其中， 血紅蛋白Hb包括氧合血紅蛋白HbO2和還原血紅蛋白RHb。 從圖中可以看出， 在805 nm處， ICG吸光作用最強， 且HbO2和RHb的吸光系數(shù)相同， 此時可以用HbO2的吸光系數(shù)E0來表示Eh； 在940 nm處ICG的吸光系數(shù)為0， 且HbO2和RHb的吸光系數(shù)也相差不大， 同時， Hb本身的去氧合作用就相當小， 因此Eh也可由E0近似代替。 取λ1=940 nm，λ2=805 nm， 式(6)就可化簡為式(8)

(8)

Fig.1 The absorption spectrum characteristic curve of ICG, oxygenated hemoglobin and reduced hemoglobin

選取λ3=735 nm， 同樣在該波長下HbO2和RHb具有比較相近的吸光系數(shù)。 將三個波長的吸光系數(shù)Eh1，Eh2，Eh3帶入式(7)求出Ex1和Ex2， 從而根據(jù)測量的Φ12求得ICG濃度值。

2 血流動力學循環(huán)模型的構(gòu)建與分析

如圖2所示， 為指示劑稀釋原理的血流動力學循環(huán)模型。 由上文所述， 選擇ICG為指示劑， 通過體外注射使其進入血液循環(huán)系統(tǒng)； 血液循環(huán)攜帶ICG流經(jīng)心臟并在此混合與稀釋； 將探測器放置在循環(huán)系統(tǒng)的底層(指端)部位檢測并記錄指示劑的濃度變化[4]。

Fig.2 Vascular model of indicator dilution in the blood circulation

用c0和V0分別表示注射的ICG的濃度和體積， 并假設經(jīng)血液循環(huán)稀釋后的色素與血液混合達到一個相對平衡的濃度c1， 其對應的血流體積為V1， 則V1=V0(c0/c1)。 如果心臟排出稀釋指示劑的時間為t， 不考慮主動脈的血管阻力，t也可以描述為探測器接收到全部指示劑所需的時間， 而心排出量CO作為表征單位時間內(nèi)心臟泵血的總流量[3]， 就可以表達為

(9)

根據(jù)式(9)的描述， 圖3(a)模擬了理想狀態(tài)下探測點的色素濃度變化。 當血液循環(huán)攜帶ICG到達探測點后， 該處的色素濃度值將以c1保持不變， 經(jīng)過時間t全部色素微粒通過探測點， 此時ICG濃度降為0， 隨著血液循環(huán)的持續(xù)進行， 上述過程將不斷重復直至肝臟將全部的ICG粒子分解并排出體外。

然而， 血液在血管中真實的流動狀態(tài)是分層的， 內(nèi)層血漿微粒的流速高于外圍的血漿微粒， 同時血液循環(huán)的路徑也長短不一， 因此全部的色素微粒無法同時到達心臟并進行混合與稀釋[4]， 探測點在t時間內(nèi)測得的色素濃度c1也是不斷變化的， 如果假設c1是一個隨時間變化的函數(shù)， 那么探測器最終接收到的全部濃度值就可以以該函數(shù)對時間的積分表示， 式(9)就可以改寫為式(10)

(10)

圖3(b)為實測的ICG濃度變化曲線， 從圖中可以看到， 隨著ICG注入體內(nèi)， 色素含量迅速上升并達到峰值， 在40～50 s之間曲線分成了兩部分， 其中上升的一支代表色素真實的變化， 體現(xiàn)了血液循環(huán)連續(xù)性引起的再循環(huán)現(xiàn)象； 下降支是沿著原曲線下降的規(guī)律順勢繪制出的一條擬合曲線， 用來模擬ICG完整的第一循環(huán)過程。 根據(jù)式(10)， ∫tc1(t)dt的圖形化表達就是圖3(b)中第一循環(huán)曲線圍成的閉合圖形的面積S， 從而心排出量CO就可以按照式(11)計算得到

(11)

圖4描述的是ICG注射后8分鐘內(nèi)的代謝曲線， 由圖4可以看出， 曲線在經(jīng)過兩次比較明顯的波動后逐漸趨于平穩(wěn)， 并在半對數(shù)坐標圖中按線性規(guī)律衰減。 圖中， 將第一曲線的重心位置對應的時間定義為平均傳輸時間MTT， 表示色素在血管中均勻分布的時間， 取MTT后的2.5～5.5 min作為反向插值區(qū)間， 依照曲線下降斜率逆推到MTT處， 得到初始ICG濃度ct0。 假設在MTT時刻， ICG以ct0的濃度均勻分布在人體血液中， 根據(jù)循環(huán)血容量CBV的定義， 在維持正常血壓的條件下， 為滿足全身各組織器官的有效灌注所需要的血液量就可以式(12)表示

(12)

式中，I表示ICG注入的初始劑量。

Fig.3 The first circulation curve of ICG in simulation and in actual measurement

Fig.4 Semi-logarithmic form of ICG concentration decay curve

3 結(jié)果與討論

選取20名心血管外科患者， 將其等分為2組， 分別進行心排出量與循環(huán)血容量測量實驗， 用本工作所提出的方法與臨床上測量上述兩種參數(shù)的“金標準”—熱稀釋法、 碘-131同位素標記法進行參數(shù)測試與比對。

實驗時， 測試者靜臥， 將接收光電脈搏波信號的指夾傳感器夾在右手食指處。 第一組測試者首先植入漂浮導管， 待患者狀態(tài)穩(wěn)定后將5 mg·mL-1的ICG注射液經(jīng)肘靜脈注入并開始采集脈搏波信號， 將測得的信號上傳至計算機， 分析ICG濃度變化， 根據(jù)式(11)計算出測試者的心排出量COICG， 同時根據(jù)熱稀釋法計算得到COTD； 第二組測試者將5 μCi(微居里)的碘-131試劑用1 mL生理鹽水稀釋， 與5 mg·mL-1的ICG注射液， 同由靜脈注入， 根據(jù)式(12)計算測試者的循環(huán)血容量CBVICG， 通過定時采血測量同位素衰減曲線并計算出CBV131。

Fig.5 Pulse wave signals of transmission light

實驗采集的透射光信號如圖5(a)所示， 0時刻ICG注入， 并隨血液循環(huán)迅速到達指端探測部位， 由于ICG對于805 nm波長光線的吸收作用較強， 故該波長透射光信號明顯減小， 隨著ICG的進一步稀釋與代謝， 信號強度逐漸回升； 而對于940 nm波長的近紅外光， ICG的吸光作用為0， 因此ICG的注入對該波長透射光信號影響不大， 圖5(b)是圖5(a)的局部放大圖， 可見透射光是一組脈搏波信號。

表1為測得的心排出量和循環(huán)血容量的對比樣本數(shù)據(jù)及相對誤差。 可以看出， 通過指示劑光密度法測得的CO和CBV相對于熱稀釋法和碘-131同位素標記法測得的數(shù)據(jù)， 相對誤差最大值分別為8.88%和4.28%， 平均相對誤差值均低于5%， 滿足臨床檢測的精度要求[13]。

Table 1 Measurement results contrast of Cardiac

4 結(jié) 論

將近紅外光譜技術(shù)與指示劑稀釋理論相結(jié)合， 研究了一種無創(chuàng)檢測血流動力學參數(shù)的方法。 該方法可同時實現(xiàn)對多個心血流參數(shù)的無創(chuàng)測量， 且實測精度滿足臨床要求， 為臨床上血流動力學參數(shù)的檢測提供了一種更為安全、 簡便的方法。

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*Corresponding author

Study on Indicator Densitometry Determination Method of Hemodynamic Parameters

LIU Guang-da1， ZHOU Run-dong1， ZHA Yu-tong1， CAI Jing1， NIU Jun-qi2*， GAO Pu-jun2， LIU Li-li2

1. College of Instrumentation and Electrical Engineering, Jilin University, Changchun 130061, China

2. First Hospital, Jilin University, Changchun 130021, China

Measurement for hemodynamic parameters has always been a hot spot of clinical research. Methods for measuring hemodynamic parameters clinically have the problems of invasiveness, complex operation and being unfit for repeated measurement. To solve the problems, an indicator densitometry analysis method is presented based on near-infrared spectroscopy (NIRS) and indicator dilution theory, which realizes the hemodynamic parameters measured noninvasively. While the indocyanine green (ICG) was injected into human body, circulation carried the indicator mixing and diluting with the bloodstream. Then the near-infrared probe was used to emit near-infrared light at 735, 805 and 940 nm wavelengths through the sufferer’s fingertip and synchronously capture the transmission light containing the information of arterial pulse wave. By uploading the measured data, the computer would calculate the ICG concentration, establish continuous concentration curve and compute some intermediate variables such as the mean transmission time (MTT) and the initial blood ICG concentration (ct0). Accordingly Cardiac Output (CO) and Circulating Blood Volume (CBV) could be calculated. Compared with the clinical “gold standard” methods of thermodilution and I-131 isotope-labelling method to measure the two parameters by clinical controlled trials, ten sets of data were obtained. The maximum relative errors of this method were 8.88% and 4.28% respectively, and both of the average relative errors were below 5%. The result indicates that this method can meet the clinical accuracy requirement and can be used as a noninvasive, repeatable and applied solution for clinical hemodynamic parameters measurement.

Hemodynamic; NIRS; Indocyanine green; Cardiac output; Circulating blood volume

Nov. 19, 2014; accepted Feb. 25, 2015)

2014-11-19，

2015-02-25

國家重大科學儀器設備開發(fā)專項的子題(120111222867002)， 國家自然科學基金項目(21207047)， 高等學校博士學科點專項科研基金項目(20120061110092)， 吉林省科技發(fā)展計劃重點項目(20120328)， 吉林大學研究生創(chuàng)新研究計劃項目(2015147， 2015001)資助

劉光達， 1964年生， 吉林大學儀器科學與電氣工程學院教授 e-mail: gdliu@jlu.edu.cn *通訊聯(lián)系人 e-mail: junqiniu@aliyun.com

O657.33

A

10.3964/j.issn.1000-0593(2016)03-0662-05