李建權 劉巨鵬 高媛 蔣曉玲 劉國棟 劉宇

影響陳舊性心肌梗死預后的相關因素研究

李建權 劉巨鵬 高媛 蔣曉玲 劉國棟 劉宇

目的 分別探討血清胱抑素C（cystatin C,CysC）水平變化及無癥狀高尿酸血癥（hyperuricemia,HUA）與陳舊性心肌梗死（old myocardial infarction，OMI）患者預后相關性。方法 測定81例OMI患者血清CysC濃度、尿酸（uricemia，UA）等指標，以患者24h內首次血清CysC值作為基線，≥1.50mg/L為CysC顯著增高組，＜1.50mg/L為CysC正?；蜉p微增高組。按是否伴有無癥狀高尿酸血癥，分為OMI組與OMI伴無癥狀HUA組。結果 （1）OMI患者血清CysC水平與對照組比較均增加，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。與心功能嚴重程度呈正相關，與GFR呈負相關。血清CysC顯著增高組患者心血管終點事件發(fā)生率明顯增加。（2）OMI組與OMI伴無癥狀HUA組比較LVEF、GFR，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。經Kaplan-Meier生存曲線分析示：OMI伴無癥狀HUA組心血管終點事件發(fā)生率明顯高于OMI組，2組心血管終點事件發(fā)生率分別為53.13%和24.49%(χ2=6.90，P＜0.01)；COX回歸單因素分析示，以心血管事件為終點時，比例風險比(HR)為2.36(95%CI 1.12～5.01，P＜0.05)，多因素COX回歸分析調整年齡、吸煙、高血壓、糖尿病等后，比例風險比(HR)為2.50(95%CI 0.18～0.89，P＜0.05)。結論 血清CysC水平變化及無癥狀HUA與OMI預后相關，是預測OMI患者心血管事件的危險因素。

陳舊性心肌梗死；胱抑素C；無癥狀高尿酸血癥；腎小球濾過率；預后

胱抑素C參與機體許多生理與病理過程，包括血管壁重構、炎癥的發(fā)生與發(fā)展以及動脈粥樣硬化的形成[1]，它在人體內主要分布于細胞外液，CysC在機體生成率相對恒定，與性別、飲食、體表面積、肌肉量無關，年齡因素對其影響也甚小[2]。腎臟是清除血液中CysC的唯一場所，正常人血清CysC水平主要由腎小球濾過率（glomerular filtration rate,GFR）決定，因此測定血清CysC水平，能夠準確反映與其相關的影響因素的變化。近年來的研究探討了CysC與心血管疾病的關系，老年人心功能不全的相關性研究，及其在心肌梗死急性期的變化研究，但未見CysC在陳舊性心肌梗死（old myocardial infarction,OMI）患者中與預后的相關性研究。另外，國際上將高尿酸血癥(hyperuricemia,HUA)的診斷標準定義為血尿酸水平男＞420μmol/L(7mg/dL)，女＞357μmol/L(6mg/dL)，未發(fā)作痛風的HUA稱為無癥狀HUA。HUA常與傳統(tǒng)的代謝性心血管危險因素高血壓、高脂血癥、2型糖尿病、肥胖、胰島素抵抗等伴發(fā)。近20年來10多個大規(guī)模前瞻性臨床研究，一致證實HUA是心血管疾病的獨立危險因素。但有關無癥狀高尿酸血癥在OMI患者預后評價中的價值研究較少。本研究通過81例OMI患者的隨訪，分別探討血清CysC水平、無癥狀HUA與OMI預后的關系，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2011年5月～2014年6月包鋼集團第三職工醫(yī)院OMI患者81例，均符合中華醫(yī)學會心血管病學分會制定的OMI診斷標準。除外伴有心臟瓣膜病、先心病、原/繼發(fā)性心肌疾病、肺心病、以及各種腎臟疾患的OMI患者且符合肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、腎小球濾過率（GFR）正常，共81例。對照組為體檢健康者30例。記錄患者性別、年齡、病史等基礎資料，隨訪檢測血清CysC、尿酸（UA）、氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、SCr、GFR、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白-膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白-膽固醇（LDL-C）及心功能評價。

1.2 方法 受檢者抽取清晨空腹靜脈血3mL，1h內以3000r/min（r=16cm）離心5min，分離血清放置于-80℃保存，待檢。分析前將冷凍樣品室溫放置自然復融后，充分混勻后檢測血清CysC、NT-proBNP、SCr、UA、TC、TG、HDL-C、LDL-C。以患者24h內首次血清CysC值作為基線，≥1.50mg/L為CysC顯著增高組，共29例;＜1.50mg/L為CysC正?；蜉p微增高組，共52例。按是否伴有無癥狀高尿酸血癥分為：陳舊性心肌梗死組（OMI組）及陳舊性心肌梗死伴無癥狀高尿酸血癥組（OMI伴無癥狀HUA組）。采用Phillip IE33彩色多普勒行心臟超聲檢測左心室射血分數(LVEF)。心功能按紐約心臟協(xié)會（NYHA）分級，分為I、II、Ⅲ、IV級，病例數分別為46、14、10、11例。依據簡化MDRD公式計算GFR。

GFR（mL/min?1.73m2）=186.3×（SCr）(mg/dL)-1.154×(年齡)-0.203×（0.742女）。

1.3 隨訪與臨床評價 符合條件的OMI患者順序進入研究隊列，所有研究對象通過門診、電話或醫(yī)療隨訪，觀察終點為發(fā)生心血管終點事件，即死亡（具體死亡原因歸屬）、心肌梗死、卒中、短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）、冠狀動脈介入治療（包括支架內血栓形成）、周圍血管介入、不穩(wěn)定型心絞痛和急性心衰事件引起的住院。

1.4 統(tǒng)計學方法 應用SPSS17.0進行統(tǒng)計學分析。計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗；計量資料數據先行正態(tài)性檢驗和方差齊性檢驗，以“x±s”表示，組間比較采用t檢驗；心血管事件分析采用Kaplan-Meier生存曲線比較和COX回歸比例風險模型，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 100例研究對象中完成隨訪81例患者，隨訪應答率為81%。隨訪期間共發(fā)生心血管終點事件29例，發(fā)生率為35.8%，其中心源性死亡1例，再次心肌梗死2例，心力衰竭17例，不穩(wěn)定性心絞痛9例。

2.2 OMI患者血清CysC水平與對照組比較均增加，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），血清CysC與心功能嚴重程度呈正相關。見表1。OMI 2組患者基線參數的比較，與血清CysC正?；蜉p微增高組比較，血清CysC顯著增高組血清CysC、NT-proBNP、SCr、GFR、LVEF水平升高，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），血清CysC顯著增高組GFR明顯低于血清CysC正?；蜉p微增高組GFR，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），血清CysC與GFR呈負相關，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。血清CysC顯著增高組患者心血管終點事件發(fā)生率明顯增加。見圖1。

表1 陳舊性心肌梗死患者不同程度心功能患者血清胱抑素C及腎小球濾過率比較（x±s）

表2 2組患者基線參數的比較（x±s）

圖1 血清CysC正?；蜉p微增高組與顯著增高組的患者心血管終點事件

2.3 OMI組與OMI伴無癥狀HUA組臨床資料比較，2組間性別、年齡、吸煙率、高血壓發(fā)病率、糖尿病發(fā)病率、TC、TG、HDL-C、LDL-C差異均無統(tǒng)計學意義；2組間GFR、LVEF比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。經Kaplan-Meier生存曲線分析，2組心血管終點事件發(fā)生率分別為53.13%和24.49%(χ2=6.90，P＜0.01)，說明OMI伴無癥狀HUA組心血管終點事件發(fā)生率明顯高于OMI組。見圖2。COX回歸單因素分析示，以心血管事件為終點時，比例風險比(HR)為2.36(95%CI 1.12～5.01，P＜0.05)，多因素COX回歸分析調整年齡、吸煙、高血壓、糖尿病等后，比例風險比(HR)為2.50(95%CI 0.18～0.89，P＜0.05)。另外，LVEF與發(fā)生心血管終點事件相關（P＜0.05）。見表4。

表3 OMI組與OMI伴無癥狀HUA組臨床資料比較

表4 單變量和多變量COX比例風險回歸分析結果

圖2 OMI組與OMI伴無癥狀HUA組患者生存曲線比較

3 討論

3.1 血清CysC水平可作為冠心病患者預后評估的一個獨立因素。較早一項薈萃分析[3]匯集了全球4個大型急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)研究發(fā)現，合并腎功能不全的ACS患者與更高死亡率和非致死性心肌梗死的發(fā)生明顯相關，而血清CysC水平正是腎功能損傷的一個較SCr更敏感的指標。由此推測血清CysC可作為ACS患者預后判斷的指標之一。相當多的臨床研究已證實了這點。如Till等[4]進行了一項包括1827例腎功能正?；蜉p度異常的冠心病患者的研究，該研究分別檢測受試者的血清CysC、SCr、NT-proBNP等，經過平均3.65年的隨訪發(fā)現經過傳統(tǒng)的心血管危險因素(如糖尿病、吸煙、NT-proBNP等)校正后，隨著血清CysC濃度的升高，心源性死亡的發(fā)生率也增高。該項研究證明在腎功能正?；蜉p度異常的冠心病患者中，血清CysC濃度與冠心病患者中心源性死亡率呈正相關。通過大量研究NT-proBNP及BNP早已被公認為是通過血液檢驗來診斷心衰的重要指標，且隨著心衰加重，左心室射血分數的降低，NT-proBNP及BNP水平增高，對評價心衰患者的心功能變化及長期預后等方面有重要的應用價值[5]，本研究與相關報道一致。美國一項來自四個社區(qū)年齡≥65歲的4384例無心衰受試者的研究[6]，分別測定受試者血清CysC和SCr隨訪平均8.3年后有763例(7%)患者發(fā)生心衰，在經多重危險因子校正后發(fā)現，隨著血清CysC水平升高，心衰發(fā)生率增加，提出較高濃度的CysC可作為老年人心衰的一項獨立的危險因子。一直以來，把BUN、SCr作為腎功能的檢測項目，但因腎臟有強大的儲備和代償能力，在腎小球受損早期或輕度受損時，BUN、SCr仍可維持在正常水平，只有在嚴重腎小球損害，GFR降低50%以上時，BUN、SCr才明顯升高。另外，腎功能減退是心功能不全的預測因子。蛋白尿和腎小球濾過率下降是心血管疾病進展的獨立危險因素[7]，所以，GFR作為精確評估腎功能的首選指標。本研究發(fā)現，陳舊性心肌梗死與血清CysC、GFR密切相關，血清CysC水平與對照組比較均增加，促彈性組織蛋白離解酶及其抑制劑在機體中存在動態(tài)平衡，在急性血管損傷的過程中炎癥因子的生成明顯增加可以刺激促彈性組織蛋白離解酶的生成加速，然而急性期之后這種平衡要靠大量組織蛋白離解酶抑制劑如血清CysC水平表達的增加[8],所以，陳舊性心肌梗死血清CysC升高，并且血清CysC水平與心功能嚴重程度呈正相關。血清CysC顯著增高組GFR明顯下降。隨著NYHA心功能級別增高，血清CysC明顯升高，GFR明顯下降。提示血清CysC、GFR可作為評估陳舊性心肌梗死的危險因素，另外，可反映心功能不全患者腎臟功能的受損。

研究表明，血清CysC增高可增加冠心病的死亡率、心血管事件及心衰的發(fā)生率在臨床實踐中這種風險不能完全被血肌酐、尿素氮所預測[9]。Naruse等[10]對慢性心衰急性惡化的住院患者的研究隨訪915天后有52例患者發(fā)生心源性死亡，表明血清CysC與心衰患者心源性死亡率明顯相關。研究還發(fā)現，陳舊性心肌梗死血清CysC顯著增高組患者心血管終點事件（心源性死亡、再次心肌梗死、心力衰竭、不穩(wěn)定性心絞痛）發(fā)生率明顯增高。所以，血清CysC增高，可能對干預陳舊性心肌梗死患者，特別是伴有心血管終點事件發(fā)生的患者的病情、改善預后及降低病死率具有重要意義。

3.2 長期以來高尿酸血癥被認為是代謝異常的一種因素。近年來研究證實高尿酸血癥不僅和痛風的發(fā)病密切相關，也與體內多種代謝紊亂疾病如代謝綜合征、高血壓、冠心病、糖尿病、慢性腎臟病及周圍血管疾病等并存[11-13]。大量研究證實，高尿酸血癥與冠心病之間存在確切的相關性。芝加哥心臟研究[14]、美國第一次全國健康與營養(yǎng)調查(NHANES研究)[15]和MONICA研究[16]，校正傳統(tǒng)心血管危險因素與利尿劑使用后發(fā)現，無論男性還是女性，尿酸是普通人群全因死亡和冠心病死亡的獨立危險因素。對于已確診的冠心病患者，Aurelio等[13]發(fā)現血尿酸升高是冠心病人群全因死亡的獨立危險因素。4項大規(guī)模前瞻性臨床研究[17-20]均顯示血尿酸水平是急性心肌梗死、腦卒中和所有心血管事件的獨立危險因素。高尿酸參與冠心病發(fā)生發(fā)展過程的機制有[21]：損傷血管內膜功能；激活血小板，進而促使血栓形成；促進低密度脂蛋白的氧化；促進氧自由基生成增加；促進炎性反應等。本研究通過81例陳舊性心肌梗死患者的前瞻研究，OMI組與OMI伴無癥狀HUA組比較，左室射血分數差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。表明血尿酸水平與心功能有關，隨著血尿酸水平增高，患者入院時心功能越差，與相關文獻研究結果一致[22]。高尿酸血癥對心功能影響的作用機制不是很清楚，一般認為可能與高尿酸參與心臟重構、抑制心肌細胞收縮等有關。

研究證實，OMI組與OMI伴無癥狀HUA組比較，GFR差異具有統(tǒng)計學意義。間接反映高尿酸血癥可影響腎功能，與國外的動物及臨床試驗結果一致[23-24]。高尿酸引起腎損傷的機制，主要可能與其激活RASS系統(tǒng)而參與腎臟損害、導致腎小管間質炎癥、纖維化的增加、引發(fā)炎癥反映及組織損傷等有關。

本研究經Kaplan-Meier生存曲線分析證實無癥狀高尿酸血癥與陳舊性心肌梗死患者心血管終點事件的發(fā)生相關，經COX回歸的單因素和調整年齡、吸煙、高血壓、糖尿病等多因素分析顯示，以心血管事件為終點時，比例風險分別為2.36(95%CI 1.12～5.01，P＜0.05)、2.50(95%CI 0.18～0.89，P＜0.05)，即當陳舊性心肌梗死患者伴發(fā)無癥狀高尿酸血癥時發(fā)生心血管終點事件的風險較不伴高尿酸血癥的患者高約2.4倍。

綜上所述，通過明確血清CysC水平與陳舊性心肌梗死患者預后的相關性，為患者預后提供新的評價及預測手段，有望成為防治心血管疾病的新靶點。另外，無癥狀高尿酸血癥與陳舊性心肌梗死患者預后密切相關，在多個潛在的不利于OMI患者的預后因素中，無癥狀高尿酸血癥是預測OMI患者心血管終點事件的危險因素。

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Objective To explore changes of serum cystatin C (CysC) level in patients and asymptomatic high uric acid hematic disease(HUA) correlated with prognostic relevance of old myocardial infarction. Methods Determination of 81 cases of old myocardial infarction serum CysC, uricemia(UA)etc.index, Using the fi rst time serum CysC value within 24 hours as a baseline, patients were divided into two groups: CysC≥Cys Cdiviincreased signifi cantly group, and CysC＜1.50mg/L in normal or slightly higher group. According to whether the asymptomatic high uric acid hematic disease, divided into OMI group with OMI asymptomatic HUA group. Results (1) The levels of serum CysC in patients with OMI were significant different from the control group (P＜0.05). Severity CysC was positively correlated,with the severity of cardiac function,and negatively correlated with GFR. Serum CysC significantly higher group of patients significantly increased incidence of cardiovascular endpoint events. (2) OMI group with OMI asymptomatic HUA LVEF and GFR, all have signifi cant difference (P＜0.05). The Kaplan-Meier survival curve analysis: OMI cardiovascular endpoint eents associated with asymptomatic HUA group was obviously higher than that of OMI group, two groups of cardiovascular endpoint event rate were 53.13% and 24.49% respectively (χ2=6.90, P＜0.01). COX regression single factor analysis, the risk of cardiovascular events as the end of the scale ratio (HR) of 2.36 (95%CI 1.12-5.01, P＜0.05). Multiariable COX regression analysis after adjustment for age, smoking and high blood pressure, diabetes, proportional risk ratio (HR) of 2.50 (95%CI 0.18-0.89, P＜0.05). Conclusion Serum CysC level change and no symptoms associated with prognosis of OMI HUA, is a risk factor for cardiovascular events forecast OMI patients.

Old myocardial infarction; CystatinC; Asymptomatic hyperuricemia; Glomerular fi ltration rate; The prognosis

10.3969/j.issn.1009-4393.2016.11.001

內蒙古自治區(qū)醫(yī)療衛(wèi)生科研計劃項目 （201303117 201302133）

內蒙古 014010 包鋼集團第三職工醫(yī)院心血管內科 （李建權劉巨鵬 高媛 蔣曉玲 劉國棟 劉宇）

李建權 E-mail:18647249828@163.com