李瑜，汪希鵬

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宮頸癌患者脈管內(nèi)癌栓浸潤(rùn)與其他臨床病理因素的相關(guān)性分析

李瑜，汪希鵬

【摘要】目的：分析宮頸脈管內(nèi)癌栓浸潤(rùn)（lymph-vascular space invasion，LVSI）與宮頸癌其他臨床病理因素的關(guān)系，為指導(dǎo)宮頸癌治療提供依據(jù)。方法：回顧性分析2003年4月—2013年5月上海市第一婦嬰保健院收治的462例宮頸癌患者的臨床及病理資料，其中LVSI陽(yáng)性者185例（40%），陰性者277例（60%），對(duì)LVSI與腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及其他臨床、病理因素的關(guān)系進(jìn)行相關(guān)性分析。結(jié)果：?jiǎn)我蛩胤治鲲@示宮頸癌患者LVSI的發(fā)生與腫瘤分期、腫瘤大小、浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、是否術(shù)前經(jīng)過(guò)新輔助治療有關(guān)，而與采用何種新輔助治療方法無(wú)關(guān)。LVSI與宮頸癌的其他5項(xiàng)高危因素，即組織病理學(xué)類型、間質(zhì)浸潤(rùn)深度、腫瘤體積、宮旁浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)；且合并的高危因素越多，LVSI的發(fā)生率越高。結(jié)論：LVSI與其他病理高危因素密切相關(guān)，可能更早地提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等其他高危因素的潛在風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)指導(dǎo)宮頸癌的治療意義重大。

【關(guān)鍵詞】宮頸腫瘤；癌；血管；淋巴管；栓塞和血栓形成；腫瘤轉(zhuǎn)移

作者單位：200040上海市第一婦嬰保健院

（J Int Obstet Gynecol，2016,43：87-91）

目前，宮頸癌仍是婦科最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球范圍內(nèi)每年大約有50萬(wàn)新發(fā)的宮頸癌病例，其中85%的病例發(fā)生在發(fā)展中國(guó)家，中國(guó)每年大約新增病例13.15萬(wàn)例[1-2]。評(píng)價(jià)子宮頸癌預(yù)后的相關(guān)因素成為目前研究的焦點(diǎn)，其中研究最多的六大高危因素包括組織病理學(xué)類型、間質(zhì)浸潤(rùn)深度、腫瘤體積、宮旁浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及脈管內(nèi)癌栓浸潤(rùn)（lymph-vascular space invasion，LVSI），目前已被臨床上廣泛認(rèn)可。但LVSI是否與宮頸癌的其他高危因素有關(guān)，特別是與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系，是否為影響宮頸癌預(yù)后的獨(dú)立因素，目前尚存在爭(zhēng)議[3-6]。本研究對(duì)462例宮頸癌患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，旨在研究LVSI與其他臨床病理因素的關(guān)系,為判斷疾病預(yù)后及制定合理的治療方案提供依據(jù)。

1　對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象選取2003年4月—2013年5月在上海市第一婦嬰保健院接受手術(shù)治療的宮頸癌患者462例，均為住院病例，術(shù)式為筋膜外全子宮切除或廣泛全子宮切除+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)或廣泛全子宮切除+盆腔淋巴結(jié)切除+腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除或活檢術(shù)或?qū)m頸錐切術(shù)，病理均確診為宮頸癌，Ⅰa1期到Ⅳa期，術(shù)后隨訪資料完整。年齡32～65歲，中位年齡45歲，其中鱗癌364例，非鱗癌98例。

1.2研究方法所有患者均按國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）臨床分期（2009）標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期。手術(shù)均由婦科高年資腫瘤專科醫(yī)生主刀，手術(shù)標(biāo)本均由2位有經(jīng)驗(yàn)的婦科高年資病理學(xué)醫(yī)師讀片核對(duì)，明確LVSI情況。用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件分析LVSI與宮頸癌預(yù)后相關(guān)的其他臨床病理因素的關(guān)系。單因素分析用t檢驗(yàn)、卡方檢驗(yàn)及趨勢(shì)卡方檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并列出Pearson列聯(lián)系數(shù)（r）和Spearman秩相關(guān)系數(shù)（rs）表明變量間的關(guān)聯(lián)程度。

2　結(jié)果

2.1LVSI與臨床及相關(guān)輔助檢查結(jié)果的分析

本研究的462例患者中，LVSI陽(yáng)性者185例（40%），LVSI陰性者277例（60%）。LVSI陽(yáng)性者與LVSI陰性者年齡、白細(xì)胞、血紅蛋白、單核細(xì)胞數(shù)、淋巴細(xì)胞數(shù)和血小板（PLT）比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），宮腔深度及凝血酶原時(shí)間（PT）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1　LVSI與臨床及相關(guān)輔助檢查結(jié)果的分析

2.2LVSI與其他臨床病理因素的分析本研究顯示，LVSI陽(yáng)性率在停經(jīng)后有出血者中更高（P＜0.05）、LVSI與腫瘤直徑、間質(zhì)深浸潤(rùn)、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、是否進(jìn)行術(shù)前新輔助治療有關(guān)，而與采用何種新輔助治療方法無(wú)關(guān)，見(jiàn)表2。185例LVSI陽(yáng)性患者中，LVSI的發(fā)生與宮頸癌期別有關(guān)（P＜0.05），且將不同期別的LVSI發(fā)生率兩兩比較，在Ⅱa1期之前，隨著期別的上升，LVSI的發(fā)生率增高（因Ⅱa2期后患者失去根治手術(shù)機(jī)會(huì)，故統(tǒng)計(jì)無(wú)法完全），見(jiàn)表3。

表2　LVSI與其他臨床病理因素的分析

表3　LVSI與臨床分期（FIGO分期）關(guān)系的分析

2.3高危因素與LVSI的關(guān)系本研究發(fā)現(xiàn)，LVSI的發(fā)生與是否合并其他高危因素有關(guān)，且合并的高危因素越多，LVSI的發(fā)生率越高（趨勢(shì)卡方檢驗(yàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4　高危因素總和與LVSI的關(guān)系

3　討論

宮頸癌是危害女性生命的惡性腫瘤之一，其預(yù)后不僅取決于原發(fā)灶本身，還取決于有無(wú)轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。確定宮頸癌轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，是目前研究最多的課題之一。如果腫瘤細(xì)胞在形成和轉(zhuǎn)移的過(guò)程中，與血小板、白細(xì)胞、纖維蛋白沉積物等相互聚集或自身相互聚集，可形成癌栓，從而更能提高轉(zhuǎn)移成功率。故LVSI的形成是腫瘤轉(zhuǎn)移的重要因素，進(jìn)而影響惡性腫瘤的預(yù)后。近年來(lái)，LVSI與宮頸癌其他臨床病理因素的相關(guān)性研究受到越來(lái)越多的關(guān)注。

3.1LVSI與腫瘤浸潤(rùn)深度宮頸的間質(zhì)含有脈管系統(tǒng)，血供和淋巴引流豐富，如果腫瘤浸潤(rùn)間質(zhì)，則極易侵及這些脈管系統(tǒng)，導(dǎo)致LVSI形成。故理論上來(lái)講，腫瘤浸潤(rùn)間質(zhì)越深就越易出現(xiàn)LVSI。Balega 等[7]的研究證實(shí)了這一理論，研究顯示：腫瘤浸潤(rùn)深度大于5 mm的患者中，LVSI的發(fā)生率為46.7%，浸潤(rùn)深度小于5 mm的LVSI的發(fā)生率為16%，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究也發(fā)現(xiàn)LVSI與腫瘤浸潤(rùn)深度相關(guān)，不同的是本研究是以腫瘤是否浸潤(rùn)間質(zhì)的1/2為研究指標(biāo)，Balega等[7]是以5 mm作為研究界限。具體應(yīng)以浸潤(rùn)間質(zhì)的多少作為研究LVSI的指標(biāo)，目前尚無(wú)統(tǒng)一定論，這與各個(gè)研究機(jī)構(gòu)的病理學(xué)檢查經(jīng)驗(yàn)有關(guān)。目前傳統(tǒng)的病理學(xué)檢查是將組織塊以蘇木精-伊紅染色，逐層切片在光鏡下觀察得出結(jié)論，由于切片之間的組織未被檢查，因此就有可能忽略LVSI的存在。而研究證實(shí)，癌栓的形成與浸潤(rùn)深度有關(guān)，故臨床上在做病理檢查時(shí)，應(yīng)對(duì)腫瘤浸潤(rùn)較深的組織塊做多次切片甚至連續(xù)切片,旨在提高癌栓的檢出率。

3.2LVSI與腫瘤大小惡性腫瘤的主要特征是浸潤(rùn)性生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，腫瘤體積越大，浸潤(rùn)的深度越深，越易引起淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腫瘤復(fù)發(fā)[8]。Memarzadeh等[9]研究發(fā)現(xiàn)，LVSI與宮頸腫瘤大小、間質(zhì)浸潤(rùn)深度有關(guān)，腫瘤越大，LVSI的發(fā)生率越高。本研究結(jié)果與之一致：將腫瘤直徑＞4 cm和≤4 cm的患者分為2組研究，發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑＞4 cm的患者中，LVSI的發(fā)生率為54.7%（70/128），≤4 cm的LVSI的發(fā)生率為34.4%（115/334），兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。隨后劉倩等[10]一項(xiàng)對(duì)早期宮頸癌的低風(fēng)險(xiǎn)因子探索研究中亦發(fā)現(xiàn)，腫瘤體積大小與LVSI、淋巴結(jié)陽(yáng)性率緊密相關(guān)。但Morice等[11]的研究結(jié)果并未顯示LVSI與腫瘤大小有明確的相關(guān)性，他們的研究發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑＜2 cm的LVSI的發(fā)生率為41%，2～4 cm的LVSI的發(fā)生率為48%，＞4 cm的LVSI的發(fā)生率為59%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。這主要是由于該研究病例中宮頸腫瘤＞4 cm的病例數(shù)太少的緣故；而本研究中，腫瘤＞4 cm的病例數(shù)有128例，占病例總數(shù)的近1/3，故體現(xiàn)出了腫瘤大小與LVSI的相關(guān)性。

3.3LVSI與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移研究證明，宮頸癌的轉(zhuǎn)移途徑主要為直接蔓延和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，近年來(lái)對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的研究越來(lái)越受到關(guān)注，臨床上主要表現(xiàn)為淋巴管癌栓和淋巴結(jié)受累。從組織學(xué)上分析，淋巴管管壁由內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成，無(wú)基膜和周細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞間有0.5 μm左右的間隙，因此淋巴管具有比毛細(xì)血管更大的通透性，一些大分子如蛋白質(zhì)、細(xì)菌和癌細(xì)胞等較易進(jìn)入淋巴管，從而易形成淋巴管內(nèi)癌栓，癌栓易停留在淋巴結(jié)內(nèi)，導(dǎo)致淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生，故LVSI是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要步驟。早在1989年，Delgado等[12]對(duì)645例行子宮根治手術(shù)的Ⅰ期宮頸鱗癌患者的研究表明，LVSI、浸潤(rùn)深度、宮旁浸潤(rùn)和腫瘤級(jí)別均與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，其后的多因素分析顯示LVSI和浸潤(rùn)深度還是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而后Roman等[13]發(fā)現(xiàn)無(wú)論是宮頸錐切術(shù)還是廣泛全子宮切除術(shù)的宮頸癌患者，LVSI陽(yáng)性均與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，并且在這項(xiàng)研究中，因其對(duì)宮頸的全部切緣進(jìn)行了制片，而不是部分，故LVSI的出現(xiàn)率遠(yuǎn)高于其他文獻(xiàn)報(bào)道。Milam等[14]對(duì)宮頸錐切術(shù)及LEEP術(shù)的患者進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)LVSI與子宮切除術(shù)后發(fā)現(xiàn)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，顯示LVSI對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有一定的預(yù)測(cè)作用。而后Pallavi等[15]的研究得出了類似結(jié)論，該研究對(duì)360例宮頸癌患者進(jìn)行關(guān)于引起淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高危因素的回顧性分析，顯示LVSI和腫瘤大小是宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立因素。

Takeda等[16]的研究也顯示，LVSI與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有明確的相關(guān)性，是宮頸癌不良預(yù)后的獨(dú)立因素。Yanaranop等[17]對(duì)251例宮頸癌患者進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究顯示，腫瘤直徑及LVSI與盆腔淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。綜上所述，目前國(guó)內(nèi)外已有多項(xiàng)研究證實(shí)LVSI與盆腔淋巴結(jié)的陽(yáng)性率有顯著的相關(guān)性，見(jiàn)表5。

表5　LVSI與盆腔淋巴結(jié)陽(yáng)性的關(guān)系（文獻(xiàn)回顧總結(jié)）

本研究結(jié)果與上述研究結(jié)果相符，LVSI與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。并且本研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是盆腔淋巴結(jié)還是腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，均與LVSI有關(guān)。因此，LVSI的發(fā)生能更早提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的潛在危險(xiǎn)，對(duì)于沒(méi)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、但LVSI陽(yáng)性的患者應(yīng)當(dāng)引起重視，應(yīng)警惕體內(nèi)殘留癌栓轉(zhuǎn)移引起的復(fù)發(fā)。對(duì)于考慮采取保守治療的早期宮頸癌患者，如LVSI陽(yáng)性行腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除是有益的。

3.4LVSI與腫瘤分期、新輔助治療目前宮頸癌的分期是臨床分期，采用FIGO 2009年的分期標(biāo)準(zhǔn)。研究證實(shí)，腫瘤浸潤(rùn)深度、腫瘤大小、淋巴結(jié)累及程度是宮頸癌預(yù)后的重要因素。而LVSI的形成與浸潤(rùn)深度、腫瘤大小及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，由此可見(jiàn)，理論上LVSI的形成與分期應(yīng)該呈正相關(guān)，分期越晚，越易形成LVSI。本研究發(fā)現(xiàn)，LVSI隨手術(shù)分期的升高而陽(yáng)性率升高，兩者有相關(guān)性，不同期別間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。但是Morice等[11]的研究并未得出這一結(jié)論，可能由于該研究?jī)H包含ⅠB期及Ⅱ期的腫瘤病例，且病例數(shù)懸殊，故結(jié)論有待更多的資料進(jìn)一步研究。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究表明，宮頸癌新輔助治療有助于減小腫瘤體積、減少宮頸LVSI的發(fā)生、改善患者預(yù)后[23-25]。本研究中的新輔助治療包括術(shù)前化療、放療及動(dòng)脈介入治療，研究結(jié)果與之相符，故對(duì)于腫瘤體積大、手術(shù)困難的宮頸癌患者，推薦新輔助治療。

綜上所述，宮頸癌患者LVSI與腫瘤分期、浸潤(rùn)深度、宮旁浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤大小相關(guān)，且合并的高危因素越多，LVSI的發(fā)生率越高。并且，因LVSI與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，一定程度上能更早地提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等其他高危因素的潛在風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)指導(dǎo)宮頸癌的治療及判斷預(yù)后意義重大。本研究重點(diǎn)分析LVSI與宮頸癌其他臨床組織病理學(xué)因素的關(guān)系，目前尚不清楚LVSI的數(shù)量是否對(duì)其他高危因素有影響，今后進(jìn)一步的研究旨在如何量化LVSI，了解宮頸LVSI對(duì)宮頸癌預(yù)后的影響。

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[本文編輯李淑杰]

·病例報(bào)告·

Factors Associated with Lymph-Vascular Space Invasion in Cervical Cancer

LI Yu，WANG Xi-peng.Shanghai First Maternity and Infant Hospital，Shanghai 200040，China
Corresponding author：WANG Xi-peng，E-mail：xipengwang@hotmail.com

【Abstract】Objective：To analyze the relationship between the lymph-vascular space invasion（LVSI）in cervical cancer and other histo-pathologic parameters,in order to provide some guidance for choosing treatment.Methods：Clinical and pathological data of 462 cervical cancer patients were analyzed retrospectively from April 2003 to May 2013 in Shanghai First Maternity and Infant Hospital of which LVSI positive（40%）and 277 cases negative（60%）.An analysis was done in terms of the relationship between LVSI and stage and grade of the disease,as well as lymph-node metastasis and other histo-pathologic parameters.Results：In single variable analysis,the presence of LVSI appeared to have obvious relationship with FIGO staging, tumor size,depth of tumor invasion,lymph-nodes metastasis and whether neoadjuvant therapy,but there was no statistic significance with whatever neoadjuvant therapy use.In multivariable analysis,LVSI appeared to have significant association with other histo-pathologic parameters such as histopathological types,stromal invasive depth,tumor size,parametrial infiltration and lymph-nodes metastasis.And the incidence of LVSI was elevated with the increasing number of parameters. Conclusions：LVSI closely related with other pathological risk factors.LVSI can hint the potent danger of lymph-nodes metastasis,and can provide guidance for clinically treatment.

【Keywords】Uterine cervical neoplasms；Carcinoma；Blood vessels；Lymphatic vessels；Embolism and thrombosis；Neoplasm metastasis

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金（81372787）；2013年度上海市衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)委級(jí)科研項(xiàng)目（20134033）；浦東新區(qū)衛(wèi)生局衛(wèi)生科技項(xiàng)目（PW2010D-5）

通信作者：汪希鵬，E-mail：xipengwang@hotmail.com

收稿日期：（2015-07-04）