張潔，王曉慧

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抗血管生成藥物聯(lián)合化療在復發(fā)性卵巢癌治療中的研究進展

張潔，王曉慧△

【摘要】卵巢癌是婦科常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)生、發(fā)展及腫瘤細胞的浸潤轉移離不開新生血管，因此通過抑制腫瘤新生血管形成，是治療卵巢癌的有效途徑之一。目前主要研究的抗血管生成藥物包括血管內皮生長因子抑制劑（如貝伐單抗）、酪氨酸激酶抑制劑（如索拉菲尼、帕唑帕尼、西地尼布等）和血管生成素抑制劑（如Trebananib）。大量的Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗表明抗血管靶向藥物聯(lián)合化療為復發(fā)性鉑敏感性或鉑耐藥性卵巢癌的治療帶來了曙光，明顯延長了疾病無進展生存期。綜述不同抗血管靶向藥物聯(lián)合化療治療復發(fā)性卵巢癌的臨床研究現(xiàn)狀及最新進展。

【關鍵詞】卵巢腫瘤；抗腫瘤聯(lián)合化療方案；抗血管生成藥物；貝伐單抗；西地尼布；復發(fā)性卵巢癌

作者單位：730000蘭州，蘭州大學第一臨床醫(yī)學院（張潔）；蘭州大學第一醫(yī)院婦產科（王曉慧）

△審校者

（J Int Obstet Gynecol，2016,43：70-74）

卵巢癌早期臨床癥狀不典型，大部分患者發(fā)現(xiàn)時已屬晚期，在婦科惡性腫瘤中致死率最高，預后最差。世界衛(wèi)生組織（WHO）全球健康數(shù)據(jù)報告指出2014年全球有超過150 000人死于卵巢癌[1]。由于其起病隱匿、缺乏早期診斷方法，絕大多數(shù)患者就診時已是晚期，盡管經(jīng)過新輔助化療加腫瘤細胞減滅術以及術后化療，使卵巢癌患者取得了明顯的生存益處，但仍有70%的患者會復發(fā)，且鉑耐藥性復發(fā)約占25%[2]。對于部分鉑耐藥復發(fā)患者，二線化療方案治療效果仍不理想，這就為復發(fā)性卵巢癌（recurrence ovarian cancer）尤其是鉑耐藥性復發(fā)性卵巢癌的治療提出了挑戰(zhàn)。隨著對腫瘤分子生物學的進一步研究，靶向治療已成為一種新的治療策略，特別是在抗腫瘤血管生成方面取得了顯著的成效。貝伐單抗（Bevacizumab）是第一個被美國食品和藥物管理局（FDA）批準上市，目前也是唯一經(jīng)FDA批準用于治療鉑耐藥性復發(fā)性卵巢癌以及晚期、持續(xù)性宮頸癌的抗血管生成藥物。

各種抗血管生成藥物根據(jù)治療機制的不同可分為：①以血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）為靶點的重組人源化單克隆抗體：貝伐單抗；②小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI），以VEGF受體（VEGFR）、血小板源衍生因子受體（platelet-derived growth factor receptors，PDGFR）等為靶點，如索拉菲尼（Sorafenib）、西地尼布（Cediranib）、帕唑帕尼（Pazopanib）。③血管生成素抑制劑：Trebananib原名AMG386。④可溶性受體誘餌（VEGF Trap），如阿柏西普（Aflibercept）?？扇苄允荏w誘餌是可誘捕VEGF的誘餌型VEGFR，增強VEGF抑制作用的抗血管新途徑。⑤整合素抑制劑：伏洛昔單抗（Volociximab）。以上這些促血管生成因子在腫瘤血管生成的微環(huán)境中起著核心地位，同時也為腫瘤的治療提供了理想的靶點。

1　貝伐單抗與復發(fā)性卵巢癌

體外血管模型顯示VEGF與其受體作用可導致內皮細胞增殖和新生血管形成。卵巢癌組織中VEGF的表達水平比正常卵巢組織明顯升高，且卵巢癌患者腹水中VEGF高表達，使得VEGF成為卵巢癌獨立的預后因素[3]。貝伐單抗可特異性結合VEGF，阻礙其與受體在內皮細胞表面相互作用，抑制腫瘤組織血管生成。其次，抗VEGF藥物可以使腫瘤組織血管結構正?；?，促進化療藥物有效地到達腫瘤組織，與化療發(fā)揮協(xié)同作用，這也是抗血管生成藥物聯(lián)合化療的機制之一。

1.1貝伐單抗聯(lián)合化療在復發(fā)性卵巢癌中的應用兩項成功開展的Ⅲ期臨床試驗GOG0218和ICON7，將貝伐單抗聯(lián)合卡鉑和紫杉醇應用于初治性晚期卵巢癌或存在高復發(fā)風險卵巢癌的治療，并于化療結束后貝伐單抗維持治療，試驗結果顯示均顯著延長了患者疾病無進展生存期（progression-free survival，PFS），不良反應發(fā)生率基本一致。對于總生存期（overallsurvival，OS），ICON7進一步證明了研究組較對照組顯著延長7.8個月[4]?；谶@兩項研究結果，歐洲藥品管理局（EMA）批準貝伐單抗用于晚期卵巢癌的一線化療[5]。

臨床上對復發(fā)性卵巢癌目前多采用二線化療，并將二線化療藥與貝伐單抗聯(lián)合應用，取得了較好的治療效果，OCEANS、AURELIA是具有權威性及代表性的兩項Ⅲ期臨床試驗。OCEANS是針對鉑類敏感（以鉑類為基礎的一線化療后復發(fā)時間≥6個月）的復發(fā)性卵巢癌、原發(fā)性腹膜癌或輸卵管癌設計的Ⅲ期臨床試驗[6]，該研究將484例患者隨機分為兩組：研究組（貝伐單抗15 mg/kg+吉西他濱+卡鉑）及對照組（安慰劑+吉西他濱+卡鉑），治療6個療程后兩組分別以貝伐單抗和安慰劑維持治療，直到出現(xiàn)疾病進展為治療終點。試驗結果：隨訪24個月，研究組中位PFS較對照組延長4個月（12.4個月vs.8.4個月，P＜0.000 1），客觀反應率（objective response rate，ORR）高于對照組（78.5%vs.57.4%，P＜0.0001）。試驗組降低復發(fā)風險52%，延長緩解持續(xù)時間3個月（10.4個月vs.7.4個月）。試驗組和對照組OS分別為35.2個月及33.3個月，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。研究組3級或3級以上的高血壓發(fā)生率（17.4% vs.＜1%）和蛋白尿發(fā)生率（8.5%vs.＜1%）更高。在治療期間，30 d安全報告窗口期無一例患者出現(xiàn)胃腸道穿孔（gastrointestinal perforation），但治療結束后研究組有2例患者出現(xiàn)胃腸道穿孔均在30天安全報告窗口期之外。根據(jù)試驗結果可知貝伐單抗聯(lián)合吉西他濱和卡鉑并貝伐單抗維持治療可明顯延長鉑類敏感復發(fā)性卵巢癌患者的PFS及ORR。

AURELIA是第1個將貝伐單抗與化療聯(lián)合治療鉑耐藥型（以鉑類為基礎化療后6個月內復發(fā)）復發(fā)性卵巢癌的Ⅲ期臨床試驗，將361例患者隨機分為單藥組：采用紫杉醇、拓樸替康、脂質體多柔比星任意一種周療；聯(lián)合組：加用貝伐單抗10 mg/kg每2 周1次或15 mg/kg每3周1次[7]。根據(jù)實體瘤的療效評價標準（RECIST），首要終點為PFS，次要終點主要有ORR、OS及安全性。中位隨訪13.9個月，單藥組91%出現(xiàn)疾病進展，聯(lián)合組為75%。聯(lián)合組較單藥組PFS明顯延長（6.7個月vs.3.4個月），兩組ORR分別為27.3%及11.8%（P=0.001），聯(lián)合組中位OS雖然較單藥組延長[16.6個月vs.13.3個月，風險比（hazard ratio，HR）：0.85]，但差異無統(tǒng)計學意義（95%CI為0.66～1.08，P＜0.174）。≥2級以上的高血壓及蛋白尿在實驗組更常見，胃腸道穿孔發(fā)生率在聯(lián)合組為2.2%，單藥組無一例發(fā)生。試驗顯示貝伐單抗聯(lián)合化療可顯著提高鉑耐藥型復發(fā)性卵巢癌的PFS和ORR?；诖搜芯拷Y果，2014年11月美國FDA批準貝伐單抗聯(lián)合化療用于鉑耐藥型復發(fā)性卵巢癌的治療。

以上研究結果表明，對于卵巢癌，無論是初治性，還是復發(fā)性，對于復發(fā)性卵巢癌，無論是鉑敏感型還是鉑耐藥型，貝伐單抗聯(lián)合化療均可顯著延長PFS，不良反應均可耐受，為患者帶來了生存益處。

1.2貝伐單抗用于化療過程中的不良反應大量實驗結果證明，應用貝伐單抗常見的不良反應包括高血壓、蛋白尿，切口愈合延遲等；嚴重不良反應包括胃腸道穿孔、出血和動靜脈血栓栓塞；少見的不良事件包括胃腸道外瘺管形成、可逆性后部白質腦病綜合征等。

目前對于高血壓的發(fā)生機制尚不清楚，高血壓發(fā)生率與貝伐單抗劑量呈正相關，且用藥時間越長，發(fā)病率越高，但是通過常規(guī)降壓藥物可使血壓控制平穩(wěn)。一項關于貝伐單抗應用于卵巢癌的4項Ⅲ期臨床試驗的Meta分析得出，貝伐單抗組靜脈血栓栓塞發(fā)生率遠高于動脈血栓栓塞，分別為2.8%～6.7%

和0.7%～3.6%[8]。另有研究提出貝伐單抗使用過程中靜脈血栓栓塞的風險并未增加，血栓栓塞形成風險與不同腫瘤類型有關[9]。Burger等[10]研究分析得出，胃腸道穿孔事件發(fā)生率與患者既往化療方案數(shù)有關，兩者呈正相關?；谪惙慰乖谑褂眠^程中發(fā)生的多種不良事件，臨床應用中首先應對患者身體狀況進行評估，對于同時患有高血壓、消化道潰瘍、腸梗阻、腎病、術后傷口愈合延遲者應禁用或慎用此藥，權衡治療效果與嚴重的毒副作用，做到用藥合理性與治療個體化。

1.3貝伐單抗聯(lián)合化療對于卵巢癌患者生活質量（quality of life，QoL）的影響Stark等[11]對ICON7試驗中卵巢癌患者生活質量進行評估，將1 528例卵巢癌患者隨機分為兩組，研究組：卡鉑+紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗（7.5 mg/kg），并貝伐單抗維持治療；對照組：單純卡鉑+紫杉醇。采用歐洲癌癥研究與治療組織QoL問卷評估兩組患者，治療至18周時，對照組比研究組平均QoL值高7.2分。治療至54周，對照組平均QoL值較研究組高6.4分。該研究結果雖然臨床意義小，但差異仍有統(tǒng)計學意義（P＜0.000 1）。Monk等[12]報道了另一項關于卵巢癌QoL評估的Ⅲ期臨床試驗，該試驗分3組，結果顯示貝伐單抗聯(lián)合化療組及聯(lián)合化療后并貝伐單抗維持治療組均較單純卡鉑+紫杉醇標準化療組QoL評分低。

2　TKI聯(lián)合化療在復發(fā)性卵巢癌中的應用

VEGFR，PDGFR等多種受體酪氨酸激酶在血管生成過程中起關鍵作用，多靶點TKI如索拉菲尼、西地尼布、帕唑帕尼通過與三磷酸腺苷競爭結合酪氨酸激酶活化位點，抑制VEGFR、PDGFR的激活，從而阻斷腫瘤組織血管生成。其次，TKI通過多靶點的抑制作用或許能避免貝伐單抗單通路阻斷時出現(xiàn)的耐藥現(xiàn)象[13]。 2.1索拉菲尼索拉菲尼是一種多靶點、具有雙重抗腫瘤作用的口服TKI，不僅可阻斷VEGFR2、VEGFR3、PDGFR、Fit3、c-kit發(fā)揮抗腫瘤血管生成，而且可以抑制RAF/MEK/ERK信號轉導通路直接抑制腫瘤生長[14]。Schwandt等[15]報道了關于索拉菲尼聯(lián)合卡鉑和紫杉醇或索拉菲尼單藥治療鉑敏感復發(fā)性上皮性卵巢癌的有效性及安全性，結果見表1。

表1　索拉菲尼聯(lián)合化療治療復發(fā)性卵巢癌的Ⅱ期臨床研究結果匯總

2.2西地尼布西地尼布是一種口服高效選擇性VEGFR通路抑制劑，能抑制VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3，PDGFRβ及c-kit信號通路，從而阻斷腫瘤血管生成，抑制腫瘤細胞增殖[18]。Hirte等[18]及Matulonis等[19]分別開展了關于西地尼布單藥治療復發(fā)性卵巢癌的Ⅱ期臨床試驗，結果提示西地尼布對于復發(fā)性卵巢癌有一定的臨床治療效果，其常見不良事件為高血壓、乏力、腹瀉。隨后，一項隨機雙盲Ⅲ期臨床試驗ICNO6評估西地尼布聯(lián)合化療治療鉑敏感型復發(fā)性卵巢癌的臨床療效[20]。465例患者均為化療和手術后首次復發(fā)，接受6個周期以鉑為基礎的化療，隨機分成3組，安慰劑治療（對照組），西地尼布20 mg/d與化療同期治療并安慰劑維持治療18個月（同步組），西地尼布聯(lián)合化療后并西地尼布維持治療（同步+維持治療組）。結果顯示：通過2年的隨訪，同步+維持治療組比對照組PFS延長3.2個月（12.6個月vs.9.4個月），OS提高2.7個月（17.6～20.3個月，HR=0.70，P=0.041 9）。對照組PFS比同步組提高了2個月（9.4～11.4個月，HR=0.68，P=0.0022）。高血壓、腹瀉、甲狀腺功能減退、聲音嘶啞、蛋白尿、出血、疲乏等不良反應在同步+維持治療組更常見。此項試驗證明西地尼布聯(lián)合化療可提高復發(fā)性卵巢癌患者的PFS及OS，尤其是當西地尼布維持治療時對于PFS提高更顯著。

美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）2014年報道了一項Ⅱ期臨床試驗[21]，對比聚ADP核糖聚合酶（polyADP-ribosepolymerase，PARP）抑制劑奧拉帕尼聯(lián)合西地尼布或奧拉帕尼單藥治療復發(fā)性鉑敏感型高級別漿液性卵巢癌或乳腺癌易感基因（BRCA）突變卵巢癌的臨床療效。90例患者隨機分成兩組：單藥組采用奧拉帕尼（400 mg，2 次/d），聯(lián)合組采用奧拉帕尼（200mg，2次/d）聯(lián)合西地尼布（30mg，1次/d），所有患者在腫瘤復發(fā)前均未接受過抗血管生成藥或PARP抑制劑的治療。試驗結果：聯(lián)合組中位PFS達17.7個月，單藥組僅為9個月。聯(lián)合組及單藥組ORR分別為79.6%和47.8%。對于OS目前試驗結果尚不成熟，24個月的OS，單藥組為65%，聯(lián)合組為81%。高血壓（18%vs.0）、疲勞（27%vs.11%）、腹瀉（23%vs.0）等3級以上不良事件發(fā)生率均在聯(lián)合組更高。雖然實驗結果明顯改善了患者的生存時間，但目前這兩種藥均未被美國FDA批準用于卵巢癌的治療。所以需要更多的臨床試驗證實此種聯(lián)合用藥的安全性及有效性。

2.3帕唑帕尼帕唑帕尼是VEGFR酪氨酸激酶3個亞型（VEGFR1，VEGFR2和VEGFR3）以及PDGFR 和c-kit的多靶點TKI[22]。2009年10月及2012年4月分別被美國FDA批準用于治療晚期腎癌和已接受化療的晚期軟組織肉瘤。

一項隨機多中心的Ⅱ期臨床試驗共納入74例鉑耐藥、難治性晚期卵巢癌患者，均在最后1次以鉑為基礎的化療后6個月內出現(xiàn)疾病進展[22]。隨機分成兩組，給予紫杉醇周療加或不加帕唑帕尼，治療的主要終點為PFS。中位隨訪12.5個月，其中無疾病進展66例，34例死亡，周療紫杉醇組PFS為3.5個月，加帕唑帕尼組為6.3個月（HR=0.45，P=0.000 8）。中位OS同樣加帕唑帕尼組比周療紫杉醇組延長（18.7個月vs.14.8個月）。中性粒細胞減少、高血壓、黏膜炎、感覺神經(jīng)病變、腹瀉均在加帕唑帕尼組更常見。3～4級毒性反應加帕唑帕尼組及周療紫杉醇組發(fā)生率分別為54%和22%。結論認為，紫杉醇聯(lián)合帕唑帕尼可明顯延長鉑耐藥或難治性晚期卵巢癌患者的PFS和OS。

2013年ASCO報道了一項Ⅲ期臨床試驗AGOOVAR16，組織結構上證實為晚期卵巢癌患者均經(jīng)過腫瘤細胞減滅術及＞5次標準化療后無疾病進展[23]。研究組給予帕唑帕尼（800 mg，1次/d）維持治療，對照組給予安慰劑，共治療2年，結果研究組可明顯延長PFS 5.6個月（HR=0.766，P＜0.002 1）。鉑類藥物化療后，帕唑帕尼維持治療可顯著延長疾病無復發(fā)時間，此項實驗對初治卵巢癌避免其復發(fā)具有一定的臨床指導意義。

3　血管生成素抑制劑聯(lián)合化療在復發(fā)性卵巢癌中的應用

Trebananib為重組肽Fc融合蛋白通過結合Tie2受體，阻止其與血管生成素1和2結合發(fā)揮作用，從而阻斷血管生成，是一種有別于傳統(tǒng)抗VEGF藥物的新型血管生成抑制劑，在一定程度上可避免抗VEGF藥物導致的嚴重不良反應。一項關于Trebananib的隨機、多中心、雙盲Ⅲ期臨床研究TRINOVA-1共納入919例來自32個國家的復發(fā)性卵巢癌患者，所以患者之前均接受過≤3次治療方案，無鉑間期均＜12個月，研究組461例患者給予紫杉醇80 mg/kg+ Trebananib 15 mg/kg，對照組458例患者給予紫杉醇+安慰劑，直至出現(xiàn)疾病進展或不耐受[1]。結果顯示：研究組和對照組中位PFS分別為7.2個月和5.4個月（HR=0.66，P＜0.000 1），ORR分別為38%及30%。研究組OS較對照組延長1.7個月，差異無統(tǒng)計學意義（HR=0.86，P=0.19）。3級及3級以上不良事件發(fā)生率研究組與對照組基本相似（56%vs. 54%）。研究組治療中止相關性事件及嚴重不良事件發(fā)生率分別較對照組高（10%vs.6%），且水腫發(fā)生率明顯高于對照組（64%vs.28%）。值得注意的是，與貝伐單抗聯(lián)合化療相比，兩組中高血壓、蛋白尿、切口愈合不良、血栓事件、胃腸道穿孔等不良事件發(fā)生率差異僅為2%，而出血性事件對照組卻更常見（10%vs.17%）。Trebananib聯(lián)合化療可顯著延長復發(fā)性卵巢癌患者PFS，此外由于作用機制與抗VEGF藥物不同，避免了貝伐單抗在治療過程中出現(xiàn)的嚴重不良事件。因此在臨床上可以將其與抗VEGF藥物作用互補，兩種藥物的序貫治療及聯(lián)合應用或許是下一步臨床研究的方向。

基于TRINOVA-1研究結果，目前TRINOVA-2 將Trebananib與聚乙二醇脂質體阿霉素聯(lián)合，TRINOVA-3將Trebananib與卡鉑、紫杉醇聯(lián)合治療復發(fā)性卵巢癌，這兩項Ⅲ期臨床研究正處于進行中。TRINOVA-2由于聚乙二醇脂質體阿霉素提供短缺等原因，最終導致實驗永久性停止。TRINOVA-3將研究例數(shù)從2 000減到1 000，以便于更準確的評估PFS，TRINOVA-3將會為Trebananib治療復發(fā)性卵巢癌的有效性提供進一步的數(shù)據(jù)。

4　結語

美國FDA批準貝伐單抗應用于復發(fā)性鉑耐藥卵巢癌，給卵巢癌的治療帶來了新的選擇，但是貝伐單抗在應用過程中的嚴重不良反應應引起高度重視；其次，該藥價格昂貴，在中國的推廣使用可能會受到一定的限制，所以，個體化治療方案，靶向治療時機以及避免不良毒副作用是成功應用貝伐單抗的關鍵。其他抗血管生成藥物在卵巢癌治療方面雖然還處于Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗階段，但試驗結果已顯示出可喜的治療價值，相信隨著對腫瘤血管生成機制不斷地研究，以及更多、更成熟的試驗成功開展，在卵巢癌抗血管生成治療方面一定會有新的突破，在不久的將來使復發(fā)耐藥性卵巢癌的治療不再局限于緩解病情和改善患者癥狀，而是提高總的生存率。

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[本文編輯王琳]

Research Progress of the Combination of Antiangiogenic Agents and Chemotherapy for Recurrent Ovarian Cancer

ZHANG Jie，WANG Xiao-hui.The First Clinical Medical College of Lanzhou University，Lanzhou 730000，China（ZHANG Jie）；Department of Obstetrics and Gynecology，The First Hospital of Lanzhou University，Lanzhou 730000，China（WANG Xiao-hui）Corresponding author：WANG Xiao-hui，E-mail：xiaohuiwang2015@163.com

【Abstract】Ovarian cancer is one of the common gynecologic malignant tumors.The development of it and the metastases of tumor cells need new blood vessels.Therefore,by inhibiting tumor angiogenesis is one of effective ways to treat ovarian cancer. The main antiangiogenic agents included vascular endothelial growth factor inhibitor（such as Bevacizumab）,tyrosine kinase inhibitors（such as Sorafenib,Pazopanib and Cediranib）,and angiogenin inhibitor（such as Trebananib）.The combination of antiangiogenic targeted agents with chemotherapy has been shown to benefit patients with platinum-sensitive or platinumresistant recurrent ovarian cancer by lots of phaseⅡandⅢclinical trials.Meanwhile,combination with chemotherapy provided a clinically meaningful prolongation in progression-free survival.This paper reviewed clinical research status and the latest development with the combination of different antiangiogenic targeted agents and chemotherapy in patients with recurrent ovarian cancer.

【Keywords】Ovarian neoplasms；Antineoplastic combined chemotherapy protocols；Antiangiogenic agents；Bevacizumab；Cediranib；Recurrence ovarian cancer

通信作者：王曉慧，E-mail：xiaohuiwang2015@163.com

收稿日期：（2015-08-09）