楊曉，郭嘉，彭薇，朱麗娜，王艷

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9 508例妊娠中期孕婦血清學(xué)篩查結(jié)果分析

楊曉，郭嘉，彭薇，朱麗娜，王艷

【摘要】目的：回顧性分析妊娠中期孕婦產(chǎn)前血清學(xué)篩查結(jié)果，探討血清學(xué)篩查的重要意義。方法：檢測(cè)2010 年9月—2014年3月于北京軍區(qū)總醫(yī)院婦產(chǎn)科門診產(chǎn)檢的妊娠中期（15～20+6周）9 508例孕婦血清中的甲胎蛋白（AFP）、人絨毛膜促性腺激素β亞單位（β-hCG）和游離雌三醇（uE3）的濃度并結(jié)合孕周、年齡、體質(zhì)量等因素進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。結(jié)果：9 508例接受妊娠中期唐氏篩查的孕婦中，有743例孕婦篩查結(jié)果為高風(fēng)險(xiǎn)，篩查陽(yáng)性率為7.81%。其中唐氏綜合征（DS）高風(fēng)險(xiǎn)檢出率為5.92%（563/9 508），18-三體高風(fēng)險(xiǎn)檢出率為0.20%（19/9 508），開放性神經(jīng)管缺陷（NTD）高風(fēng)險(xiǎn)檢出率為1.69%（161/9 508）。羊水細(xì)胞染色體核型分析確診DS 5例，18-三體1例，其他染色體異常共12例。本研究結(jié)果顯示：20歲～組，25歲～組，30歲～組和≥35歲組間DS和NTD的高風(fēng)險(xiǎn)檢出率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；年齡≥35歲高風(fēng)險(xiǎn)孕婦中DS陽(yáng)性率明顯高于年齡＜35歲高風(fēng)險(xiǎn)孕婦（P＜0.01）；對(duì)篩查低風(fēng)險(xiǎn)孕婦進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)DS假陰性結(jié)果1例。結(jié)論：產(chǎn)前血清學(xué)篩查對(duì)降低出生缺陷、提高人口素質(zhì)有一定的指導(dǎo)意義。

【關(guān)鍵詞】先天畸形；妊娠中期；血清學(xué)；遺傳篩查；產(chǎn)前診斷

作者單位：100700北京軍區(qū)總醫(yī)院附屬八一兒童醫(yī)院發(fā)育生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室

（J Int Obstet Gynecol，2016,43：35-38）

出生缺陷是目前我國(guó)圍生兒死亡的重要原因之一。預(yù)防嚴(yán)重缺陷兒出生是提高我國(guó)新生人口素質(zhì)的重要措施，有效的產(chǎn)前篩查和診斷方法及早期干預(yù)是出生缺陷三級(jí)預(yù)防措施的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。妊娠中期唐氏綜合征（Down′s syndrome，DS）血清學(xué)篩查即是出生缺陷重要的二級(jí)預(yù)防措施。該方法是應(yīng)用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)妊娠中期（15～20+6周）孕婦血清中的甲胎蛋白（AFP）、人絨毛膜促性腺激素β亞單位（βhCG）和游離雌三醇（uE3），并結(jié)合孕婦臨床資料用計(jì)算機(jī)軟件進(jìn)行分析，從而篩查出胎兒可能患有DS、開放性神經(jīng)管缺陷（neural tube defects，NTD）及18-三體綜合征的高風(fēng)險(xiǎn)孕婦，這是目前最簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)、創(chuàng)傷性小的產(chǎn)前篩查方法，對(duì)減少出生缺陷和提高人口素質(zhì)具有深遠(yuǎn)的意義。本研究對(duì)北京軍區(qū)總醫(yī)院婦產(chǎn)科采集送檢的妊娠中期DS篩查結(jié)果進(jìn)行回顧性分析，探討出生缺陷血清學(xué)篩查的作用。

1　對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象及分組選擇2010年9月—2014年3月于北京軍區(qū)總醫(yī)院婦產(chǎn)科門診產(chǎn)檢的年齡20～40歲，孕周15～20+6周，單胎妊娠，胎兒無(wú)明顯器官結(jié)構(gòu)畸形的9 508例孕婦。在研究對(duì)象知情同意的原則下在本實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行產(chǎn)前唐氏篩查，孕周按末次月經(jīng)推算或超聲確定。記錄孕婦的年齡、孕周、體質(zhì)量、孕產(chǎn)史、吸煙史、是否有高血壓及糖尿病史等相關(guān)資料。9 508例受檢孕婦按年齡分為20歲～組、25歲～組、30歲～組和≥35歲組4組，分別占8.98%（854/9 508）、55.10%（5 239/ 9 508）、34.58%（3 288/9 508）和1.34%（127/9 508），對(duì)不同年齡組3種畸形高風(fēng)險(xiǎn)檢出率情況進(jìn)行比較；考慮到高齡妊娠（≥35歲）對(duì)DS高風(fēng)險(xiǎn)檢出率和高風(fēng)險(xiǎn)孕婦中DS陽(yáng)性率的影響，將DS高風(fēng)險(xiǎn)孕婦按年齡分為＜35歲和≥35歲2組。

1.2方法

1.2.1儀器與試劑美國(guó)貝克曼ACCESS 2.0電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及貝克曼配套血清AFP、β-hCG和uE3檢測(cè)試劑盒，使用上海騰程公司唐氏篩查分析軟件系統(tǒng)。

1.2.2方法抽取孕婦2～3 mL靜脈血并分離血清，進(jìn)行AFP+β-hCG+uE3“三聯(lián)”血清學(xué)篩查，并結(jié)合孕婦年齡、體質(zhì)量、既往妊娠史，有無(wú)糖尿病及吸煙史等參數(shù)計(jì)算DS、18-三體及NTD的風(fēng)險(xiǎn)值，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

1.2.3結(jié)果判定以DS篩查風(fēng)險(xiǎn)≥1∶270為高風(fēng)險(xiǎn)；18-三體篩查風(fēng)險(xiǎn)≥1∶350為高風(fēng)險(xiǎn)，NTD篩查高風(fēng)險(xiǎn)為AFP≥2.0中位數(shù)倍數(shù)（multiple of medium，MoM）。對(duì)篩查結(jié)果有疑問時(shí)，應(yīng)用超聲對(duì)胎兒孕周進(jìn)行核算并重新計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)值。對(duì)于判定結(jié)果為DS高風(fēng)險(xiǎn)和18-三體高風(fēng)險(xiǎn)的孕婦建議進(jìn)一步行羊水細(xì)胞染色體核型分析，而NTD為高危的孕婦則建議再行超聲檢查。

1.2.4隨訪對(duì)所有參加妊娠中期唐氏篩查婦女的妊娠結(jié)局進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)間為產(chǎn)后1～6個(gè)月。隨訪內(nèi)容包括：妊娠結(jié)局，妊娠期是否順利及胎兒或新生兒是否正常。對(duì)篩查高風(fēng)險(xiǎn)的孕婦，應(yīng)隨訪產(chǎn)前診斷結(jié)果、妊娠結(jié)局。對(duì)流產(chǎn)或終止妊娠者，應(yīng)盡量爭(zhēng)取獲得組織標(biāo)本行遺傳學(xué)診斷，并了解引產(chǎn)胎兒發(fā)育情況。

1.2.5產(chǎn)前篩查技術(shù)參數(shù)的計(jì)算公式及標(biāo)準(zhǔn)陽(yáng)性檢出率（篩查的敏感度）=真陽(yáng)性數(shù)（/真陽(yáng)性數(shù)+假陰性數(shù)）；陽(yáng)）性率=假陽(yáng)性數(shù)（/假陽(yáng)性數(shù)+真陰性數(shù)）；陽(yáng)性預(yù)測(cè)值（篩陽(yáng)性病例中的真陽(yáng)性率）=真陽(yáng)性數(shù)（/真陽(yáng)性數(shù)+假陽(yáng)性數(shù)）?！短撼Ｒ娙旧w異常與開放性神經(jīng)管缺陷的產(chǎn)前篩查與診斷技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)》[1]的妊娠中期母親血清學(xué)產(chǎn)前篩查部分對(duì)“三聯(lián)法”母親血清血產(chǎn)前篩查技術(shù)參數(shù)規(guī)定如下：對(duì)DS的陽(yáng)性檢出率≥70%，DS的假陽(yáng)性率＜5%；對(duì)18-三體陽(yáng)性檢出率≥85%，18-三體假陽(yáng)性率＜5%；對(duì)NTD的陽(yáng)性檢出率≥85%，NTD假陽(yáng)性率＜5%；其中DS的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值應(yīng)≥0.5%，對(duì)18-三體和NTD的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值沒有明確規(guī)定。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有數(shù)據(jù)用SPSS 16.0軟件包進(jìn)行分析。定性資料用率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1產(chǎn)前篩查高風(fēng)險(xiǎn)情況9 508例孕婦中，有743例（7.81%）孕婦篩查結(jié)果為高風(fēng)險(xiǎn)，其中DS高風(fēng)險(xiǎn)占5.92%（563/9 508）；18-三體高風(fēng)險(xiǎn)占0.20%（19/ 9 508）；NTD高風(fēng)險(xiǎn)占1.69%（161/9 508）；隨訪記錄顯示：除了隨訪中無(wú)法聯(lián)系的119例孕婦（包括93 例DS高風(fēng)險(xiǎn)孕婦，2例18-三體高風(fēng)險(xiǎn)孕婦和24 例NTD高風(fēng)險(xiǎn)孕婦）外，DS和18-三體高風(fēng)險(xiǎn)孕婦進(jìn)行羊水細(xì)胞染色體核型分析后，確診染色體異常者18例，其中DS 5例，18-三體1例，其他染色體異常12例，見表1。161例NTD高風(fēng)險(xiǎn)孕婦進(jìn)行超聲檢查確診為NTD者3例；所有確診病例均施行人工流產(chǎn)。

2.2不同年齡組3種畸形高風(fēng)險(xiǎn)檢出率情況不同年齡組DS和NTD的高風(fēng)險(xiǎn)檢出率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；不同年齡組18-三體的高風(fēng)險(xiǎn)檢出率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。通過趨勢(shì)X2檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，DS高風(fēng)險(xiǎn)檢出率與孕婦的年齡增加有關(guān)（X2=120.955，P＜0.01），NTD高風(fēng)險(xiǎn)檢出率也與孕婦的年齡增加有關(guān)（X2=12.065，P＜0.05）。各年齡組間比較發(fā)現(xiàn)：DS高風(fēng)險(xiǎn)檢出率除25歲～組與20歲～組之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）外，其余各組之間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；NTD高風(fēng)險(xiǎn)檢出率除25歲～組和30歲～組之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）外，其余各組之間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表118　例確診染色體異常孕婦的核型情況

表2　不同年齡組3種畸形高風(fēng)險(xiǎn)檢出率情況例（%）

2.3＜35歲和≥35歲DS高風(fēng)險(xiǎn)孕婦的DS陽(yáng)性率比較563例DS篩查高風(fēng)險(xiǎn)的孕婦中，在年齡＜35歲的540例DS篩查高風(fēng)險(xiǎn)孕婦中，除去隨訪無(wú)法聯(lián)系的90例孕婦外，經(jīng)羊水穿刺后證實(shí)為DS陽(yáng)性的孕婦3例，年齡分別為22歲、30歲、31歲，DS陽(yáng)性率為0.67%（3/450）；在年齡≥35歲的23例篩查高風(fēng)險(xiǎn)孕婦中，除去隨訪無(wú)法聯(lián)系的3例孕婦外，經(jīng)羊水穿刺后證實(shí)為DS陽(yáng)性的孕婦2例，年齡分別為35歲和38歲，DS陽(yáng)性率為10%（2/20）；＜35歲組的DS陽(yáng)性率低于≥35歲組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（X2=14.311，P=0.000）。5例DS陽(yáng)性孕婦的平均年齡為（31.2±6.1）歲。

2.4唐氏篩查低風(fēng)險(xiǎn)孕婦妊娠結(jié)局對(duì)唐氏篩查低風(fēng)險(xiǎn)的8 765例孕婦的隨訪發(fā)現(xiàn)，DS假陰性者1例，孕婦年齡27歲，篩查孕周16+1周；自然流產(chǎn)1例；胎死宮內(nèi)3例；胎兒或新生兒畸形12例；對(duì)新生兒進(jìn)行外周血染色體核型分析未見明顯異常；對(duì)引產(chǎn)兒進(jìn)行羊水染色體核型分析未見明顯異常；對(duì)流產(chǎn)物進(jìn)行染色體核型分析未見明顯異常，見表3。

表3　篩查低風(fēng)險(xiǎn)孕婦中12例胎兒或新生兒畸形情況

2.5產(chǎn)前篩查技術(shù)參數(shù)計(jì)算結(jié)果DS陽(yáng)性檢出率=5/（5+1）=83.34%，DS假陽(yáng)性率=（470-5）/[（470-5）+（9 508-470-1）]=4.90%；18-三體陽(yáng)性檢出率=1/ （1+0）=100%，18-三體假陽(yáng)性率=（17-1）/[（17-1）+ （9 508-17-0）]=0.17%；NTD陽(yáng)性檢出率=3/（3+0）= 100%，NTD假陽(yáng)性率=（137-3）/[（137-3）+（9 508-137-0）]=1.41%；DS陽(yáng)性預(yù)測(cè)值=5/[5+（563-93-5）]= 1.07%。

3　討論

我國(guó)每年出生的先天缺陷兒童約有80～120萬(wàn)，約占每年出生人口的4%～6%，其中DS和開放性NTD的發(fā)生率較高[2]，大部分出生缺陷兒智力低下，生活自理能力差，目前沒有有效的治療方法，從而給家庭和社會(huì)造成沉重的負(fù)擔(dān)。因此，產(chǎn)前篩查是預(yù)防此類先天缺陷兒出生的一項(xiàng)重要措施。

3.1篩查結(jié)果的質(zhì)量控制參數(shù)分析從2003年開始，北京市開始在二級(jí)及以上醫(yī)療機(jī)構(gòu)中開展產(chǎn)前唐氏篩查工作，本院自2009年9月開始，在妊娠中期（15～20+6周）使用“三聯(lián)”（AFP、β-hCG、uE3）篩查方法進(jìn)行DS、18-三體綜合征和NTD的產(chǎn)前篩查。國(guó)外研究表明，妊娠中期測(cè)定血清AFP、β-hCG及uE3指標(biāo)進(jìn)行產(chǎn)前篩查，胎兒DS陽(yáng)性檢出率約為69%～77%[3-5]，證實(shí)了此“三聯(lián)”指標(biāo)作為產(chǎn)前篩查DS患兒的有效性，這是篩查DS較經(jīng)濟(jì)和較準(zhǔn)確的組合。一般認(rèn)為DS高風(fēng)險(xiǎn)檢出率保持在5%左右是較為合理的[6-8]，這既不會(huì)因檢出率過高使羊水穿刺量增加，也不會(huì)因假陰性率增加而造成DS病例漏檢。本研究DS高風(fēng)險(xiǎn)檢出率為5.92%（563/9 508），除去隨訪中無(wú)法聯(lián)系的93例孕婦外，DS陽(yáng)性檢出率為83.34%，DS假陽(yáng)性率為4.90%；18-三體高風(fēng)險(xiǎn)檢出率為0.20%（19/9 508），除去隨訪中無(wú)法聯(lián)系的2例孕婦外，18-三體陽(yáng)性檢出率為100%，18-三體假陽(yáng)性率為0.17%；NTD高風(fēng)險(xiǎn)檢出率為1.69% （161/9 508），除去隨訪中無(wú)法聯(lián)系的24例孕婦外，NTD陽(yáng)性檢出率為100%，NTD假陽(yáng)性率為1.41%。以上產(chǎn)前篩查技術(shù)參數(shù)均符合標(biāo)準(zhǔn)的要求，說(shuō)明本研究的質(zhì)量控制工作較好，篩查結(jié)果合理可信。

3.2不同年齡孕婦高風(fēng)險(xiǎn)檢出率和DS陽(yáng)性率分析胚胎植入前診斷學(xué)發(fā)現(xiàn)：卵巢功能的衰退與年齡的增長(zhǎng)呈正相關(guān)[9]；孕婦胚胎的質(zhì)量隨著年齡的增加而不斷降低[10]；孕婦年齡的增大會(huì)使21-三體或其他任何染色體異常的風(fēng)險(xiǎn)增加，當(dāng)孕婦年齡達(dá)到45歲時(shí)，受孕率明顯降低同時(shí)其胎兒患染色體異常的風(fēng)險(xiǎn)增加10%[11]，原因可能是高齡孕婦（≥35歲）的生殖細(xì)胞或受精卵在細(xì)胞分裂時(shí)更易發(fā)生染色體不分離或畸變，導(dǎo)致染色體三倍體或異常染色體胎兒的發(fā)生概率增高[12]。本研究結(jié)果顯示：不同年齡組DS 和NTD的高風(fēng)險(xiǎn)檢出率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），而且，隨著孕婦年齡的增長(zhǎng)，DS高風(fēng)險(xiǎn)檢出率有逐漸上升的趨勢(shì)；組間比較時(shí)發(fā)現(xiàn)除了年齡較小的25歲～組與20歲～組的DS高風(fēng)險(xiǎn)檢出率相似外，相對(duì)年齡較大的30歲～組DS高風(fēng)險(xiǎn)檢出率高于25歲～組和20歲～組，而年齡≥35歲組的DS高風(fēng)險(xiǎn)檢出率則高于其余各年齡組；比較篩查高風(fēng)險(xiǎn)孕婦中的DS陽(yáng)性率，年齡≥35歲孕婦（10%）的DS陽(yáng)性率也高于年齡＜35歲孕婦（0.67%）；羊水穿刺確診為妊娠DS胎兒的5例孕婦平均年齡為（31.2± 6.1）歲。因此，建議育齡婦女應(yīng)接受包括孕早期和孕中期頸部透明層厚度檢測(cè)、孕母血清學(xué)和尿指標(biāo)篩查在內(nèi)的聯(lián)合產(chǎn)前篩查，當(dāng)出現(xiàn)危險(xiǎn)指征時(shí)積極進(jìn)行產(chǎn)前診斷，尤其是年齡≥35歲的孕婦最好直接接受羊水穿刺，以提高DS陽(yáng)性檢出率，減少出生缺陷患兒的出生，保證新生人口的質(zhì)量。

3.3篩查低風(fēng)險(xiǎn)孕婦隨訪結(jié)果分析跟蹤隨訪是產(chǎn)前篩查不可忽視的一個(gè)環(huán)節(jié)，通過對(duì)篩查孕婦的積極與不間斷的隨訪，不但可以了解篩查方法的假陰性情況，提高篩查結(jié)果的準(zhǔn)確性，且可以掌握篩查孕婦的妊娠情況，綜合分析導(dǎo)致出生缺陷的原因。對(duì)篩查高風(fēng)險(xiǎn)孕婦的隨訪很重要，但是數(shù)量眾多的篩查低風(fēng)險(xiǎn)孕婦，尤其是風(fēng)險(xiǎn)值位于高危分割值邊緣的孕婦也應(yīng)定期進(jìn)行隨訪[13]。本研究結(jié)果顯示：在篩查低風(fēng)險(xiǎn)的孕婦中，雖只有1例孕婦生育了DS患兒，但是有12例孕婦所妊娠的胎兒或所生的嬰兒有不同程度的畸形，給患兒自身和家庭都造成了不良的影響。而目前的血清學(xué)篩查方法還只是針對(duì)3種最常見也是最嚴(yán)重的出生缺陷，要提高出生缺陷篩查的陽(yáng)性率還需要聯(lián)合多種方法進(jìn)行全面的篩查。產(chǎn)前篩查不可能篩查出所有的出生缺陷，因而在孕前或孕期應(yīng)保持良好的生活習(xí)慣，避免電離輻射、過量用藥和接觸化學(xué)物質(zhì)及病毒感染，盡可能降低出生缺陷兒的概率。

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[本文編輯秦娟]

Analysis of Serological Screening Results of 9 508 Pregnant Women in the Second Trimester of Pregnancy

YANG Xiao，GUO Jia，PENG Wei，ZHU Li-na，WANG Yan.Developmental Biology Laboratory，Bayi Children′s Hospital Affiliated to Beijing Military General Hospital，Beijing 100700，China
Corresponding author：WANG Yan，E-mail：001wangyan@sina.com

【Abstract】Objective：Retrospectively analyzed the serological screening results of pregnant women in their second trimester,to explore the significance of serological screening.Methods：The concentration of alpha-fetoprotein（AFP），beta subunit of human chorionic gonadotropin（β-hCG）and unconjugated estriol（uE3）was detected in serum of 9 508 pregnant women（15-20+6gestational weeks）in obstetrics and gynecology department of Beijing Military General Hospital from September 2010 to March 2014.Risks were assessed by combination with maternal age，gestational age and weight of pregnant women.Results：Among all the 9 508 screening women,743 cases were detected at high risk，and the positive rate was 7.81%. In which，the Down′s syndrome（DS）high-risk rate was 5.92%（563/9 508），the 18-trisome high-risk rate was 0.20% （19/9 508），the neural tube defects（NTD）high-risk rate was 1.69%（161/9 508）.Karyotype analysis of amniotic fluid cells confirmed DS 5 cases，18-trisomy 1 case，other chromosomal abnormalities 12 cases.The study showed that the high-risk rate of DS and NTD between 4 group（aged 20-,25-,30-and≥35）were significantly different（P＜0.01）.The DS high-risk rate of pregnant women aged over 35 was significantly higher than that of pregnant women aged under 35（P＜0.01）.One false positivebook=36,ebook=37in DS was found in low risk pregnant women during follow-up.Conclusions：Prenatal serological screening has certain guiding significance in reducing birth defects and improving population qualities.

【Keywords】Congenital abnormalities；Pregnancy trimester，second；Serology；Genetic screening；Prenatal diagnosis

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金（81300527）

通信作者：王艷，E-mail：001wangyan@sina.com

收稿日期：（2015-06-26）