孫婧　張頻

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HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌治療策略

孫婧張頻

摘要HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者預(yù)后差，以抗HER-2靶向治療為基礎(chǔ)的綜合治療顯著延長(zhǎng)了患者的生存期、改善了預(yù)后。目前多種抗HER-2靶向藥物已應(yīng)用于臨床，抑制HER-2通路是HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者一線治療及一線治療進(jìn)展后的基礎(chǔ)治療。本文簡(jiǎn)要介紹HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌治療相關(guān)的關(guān)鍵臨床研究、指南推薦及今后的研究方向，以指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

關(guān)鍵詞HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌治療策略臨床研究靶向治療

作者單位：中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科（北京市100021）

人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（human epidermal growth factor receptor -2，HER-2）過(guò)表達(dá)導(dǎo)致細(xì)胞過(guò)度增殖、分化、凋亡減少、侵襲轉(zhuǎn)移增加，HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者的5年生存率較HER-2陰性者降低46%［1］。近十年來(lái)，由于多個(gè)抗HER-2藥物成功研發(fā)上市，HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌成為證據(jù)級(jí)別最高、治療方案最成熟的晚期乳腺癌生物學(xué)亞型。本文結(jié)合國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展及治療指南/共識(shí)，對(duì)HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌治療策略進(jìn)行綜述。

1　抗HER-2靶向治療藥物

HER-2是人表皮生長(zhǎng)因子受體家族成員之一，其在信號(hào)通路傳導(dǎo)中起核心作用。HER-2受體由細(xì)胞外生長(zhǎng)因子結(jié)合區(qū)、親脂的跨膜區(qū)、胞內(nèi)區(qū)（HER-2功能區(qū)具有酪氨酸激酶的活性和ATP的結(jié)合位點(diǎn)）組成。HER家族受體只有形成二聚體后才能引起自身磷酸化，從而激活下游信號(hào)傳導(dǎo)通路，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖和存活［2］。

目前已上市的抗HER-2靶向藥物主要為：1）針對(duì)受體細(xì)胞膜外部分的單克隆抗體：曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、抗體-藥物偶聯(lián)物（antibody-drug conju?gate，ADC）；2）針對(duì)受體細(xì)胞膜內(nèi)部分的酪氨酸激酶抑制劑：拉帕替尼。曲妥珠單抗與HER-2受體細(xì)胞膜外Ⅳ區(qū)結(jié)合，阻斷腫瘤細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)。帕妥珠單抗結(jié)合于HER-2受體胞外Ⅱ區(qū)，抑制HER-2同源或異源二聚體形成，繼而阻止下游信號(hào)傳導(dǎo)。兩藥可以互補(bǔ)增強(qiáng)對(duì)HER-2通路的抑制［3］。T-DM1（trastu?zumab emtansine）是新型的ADC，由曲妥珠單抗和細(xì)胞毒藥物DM1（derivative of maytansine 1）連接而成，與細(xì)胞表面HER-2受體結(jié)合后內(nèi)吞入細(xì)胞，釋放DM1抑制微管聚集，發(fā)揮細(xì)胞毒作用，同時(shí)曲妥珠單抗發(fā)揮抗腫瘤作用。拉帕替尼是HER-1和HER-2受體酪氨酸激酶抑制劑，可同時(shí)抑制HER-1、HER-2，從而阻斷下游信號(hào)傳導(dǎo)［4］。

2　HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌一線治療策略

2.1以曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的一線化療方案

曲妥珠單抗是最早研發(fā)上市的抗HER-2藥物，可以有效抑制HER-2陽(yáng)性乳腺癌進(jìn)展，與多種化療藥物聯(lián)合具有協(xié)同增效作用。Slamon等［5］首次證實(shí)了一線曲妥珠單抗聯(lián)合化療（包括蒽環(huán)類或紫杉類藥物）與單獨(dú)化療相比，能提高HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌的ORR（50% vs.32%，P＜0.001），明顯延長(zhǎng)TTP（7.4個(gè)月vs.4.6個(gè)月，P＜0.001）及OS（25.1個(gè)月vs.20.3個(gè)月，P=0.046），但化療聯(lián)合曲妥珠單抗增加心臟毒性，因此目前臨床治療不推薦蒽環(huán)類藥物聯(lián)合曲妥珠單抗（臨床研究除外），Marty等［6］進(jìn)一步肯定了上述研究的結(jié)果。紫衫類多西他賽聯(lián)合曲妥珠單抗優(yōu)于多西他賽。在曲妥珠單抗聯(lián)合紫衫類藥物基礎(chǔ)上，Robert等［7］發(fā)現(xiàn)曲妥珠單抗、紫杉醇聯(lián)合卡鉑較安慰劑提高ORR（52%vs.36%，P=0.04）和PFS（7.1個(gè)月vs.10.7個(gè)月，P=0.03）；Wardley等［8］研究證明曲妥珠單抗、多西他賽聯(lián)合卡培他濱較安慰劑延長(zhǎng)PFS（17.9個(gè)月vs.12.8個(gè)月，P=0.045），提高2年生存率（75%vs.66%）。以上均為一線治療可選擇的方案。

2.2曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗作為一線治療

Baselga等［9］發(fā)現(xiàn)曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗能增加信號(hào)阻斷效應(yīng)，這與兩藥從不同作用位點(diǎn)上抑制HER-2信號(hào)通路有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，曲妥珠單抗、多西他賽聯(lián)合帕妥珠單抗與非聯(lián)合組相比，雙靶向聯(lián)合化療延長(zhǎng)PFS 6.1個(gè)月（P＜0.001），OS延長(zhǎng)15.7個(gè)月（P=0.000 2）；亞組分析發(fā)現(xiàn)，輔助或新輔助化療、激素受體狀態(tài)及檢測(cè)HER-2過(guò)表達(dá)的方法均不影響生存獲益［10-11］。目前雙靶向聯(lián)合多西他賽是HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌一線治療的優(yōu)選方案。

2.3激素受體陽(yáng)性、HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌一線內(nèi)分泌治療

約50%HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者激素受體（hor?mone receptor，HR）陽(yáng)性，雌激素受體（estrogen recep?tor，ER）與HER-2信號(hào)通路存在細(xì)胞內(nèi)相互交聯(lián)，HER-2過(guò)表達(dá)可導(dǎo)致內(nèi)分泌治療耐藥。絕經(jīng)后患者HR陽(yáng)性、HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌一線內(nèi)分泌治療研究中，Kaufman等［12］證明曲妥珠單抗聯(lián)合阿那曲唑較阿那曲唑延長(zhǎng)PFS1倍（4.8個(gè)月vs.2.4個(gè)月，P=0.0016），提高臨床獲益率（CBR）（42.7%vs.27.9%，P=0.026）；Johnston等［13］證明拉帕替尼聯(lián)合來(lái)曲唑較來(lái)曲唑提高ORR（37.9%vs.14.8%，P=0.021），延長(zhǎng)PFS（8.2個(gè)月vs.3.0個(gè)月，P=0.019）。兩項(xiàng)研究說(shuō)明雙通路抑制能提高療效，恢復(fù)內(nèi)分泌藥物敏感性，延緩疾病進(jìn)展。

2.4其他靶向藥物的一線治療

Gianni等［14］表明曲妥珠單抗、多西他賽聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌較標(biāo)準(zhǔn)治療無(wú)明顯獲益，PFS為16.5個(gè)月vs.13.7個(gè)月，P=0.0775）。Gelmon等［15］研究發(fā)現(xiàn)一線治療中曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉類藥物優(yōu)于與拉帕替尼聯(lián)合紫杉類藥物，PFS為11.3個(gè)月vs.9.0個(gè)月（P=0.01）。PTEN缺失，PIK/AKT/mTOR通路激活是曲妥珠單抗耐藥的原因之一，mTOR抑制劑可逆轉(zhuǎn)曲妥珠單抗耐藥［16］。Hurvitz等［17］在曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇基礎(chǔ)上，聯(lián)合依維莫司或安慰劑，結(jié)果證明HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌一線治療中mTOR抑制劑無(wú)優(yōu)勢(shì)，PFS 為14.95個(gè)月vs.14.49個(gè)月（P=0.1166），同時(shí)不良反應(yīng)增加。HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌一線治療關(guān)鍵臨床研究見(jiàn)表1。

2.5國(guó)內(nèi)、外指南一線治療的推薦

NCCN（2015年）、Giordano等［18］及Cardoso等［19］推薦曲妥珠單抗、帕妥珠單抗聯(lián)合紫杉類藥物作為HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌一線治療優(yōu)選方案。曲妥珠單抗聯(lián)合不同化療藥物（紫杉類等）為備選方案。HER-2陽(yáng)性、HR陽(yáng)性的絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者可采用曲妥珠單抗聯(lián)合芳香化酶抑制劑治療。中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)推薦，在帕妥珠單抗國(guó)內(nèi)尚未上市的情況下，曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇或多西他賽可以作為首選的一線方案，也可加用卡鉑進(jìn)一步提高療效，其他可聯(lián)合藥物包括長(zhǎng)春瑞濱、卡培他濱等［20-21］。

3　一線治療后疾病進(jìn)展的治療策略

3.1繼續(xù)抑制HER-2通路

抗HER-2治療過(guò)程中出現(xiàn)疾病進(jìn)展，后續(xù)靶向治療仍有應(yīng)用價(jià)值。von Minckwitz等［22］發(fā)現(xiàn)曲妥珠單抗治療中對(duì)于疾病進(jìn)展患者，后續(xù)曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱的療效優(yōu)于改用卡培他濱單藥（TTP：5.6個(gè)月vs.8.2個(gè)月，P=0.033 8；ORR：27%vs.48.1%，P=0.011 5），說(shuō)明繼續(xù)使用曲妥珠單抗仍可提高療效，可能與曲妥珠單抗增加化療敏感性有關(guān)。Geyer等［23］發(fā)現(xiàn)，對(duì)于曲妥珠單抗一線治療后疾病進(jìn)展的患者改用拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱優(yōu)于卡培他濱單藥（TTP：8.4個(gè)月vs.4.4個(gè)月，P＜0.001），但腹瀉和皮疹的發(fā)生率增加。

表1　HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者一線治療關(guān)鍵臨床研究Table 1 Pivotal clinical trials for HER-2-positive advanced breast cancer first-line treatment

拉帕替尼與曲妥珠單抗因作用于HER-2受體的不同位點(diǎn)，提示二者有協(xié)同作用。曲妥珠單抗治療后疾病進(jìn)展的患者中，比較拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗與拉帕替尼單藥的療效，結(jié)果聯(lián)合組PFS延長(zhǎng)4周（12.0周vs.8.1周，P=0.008），中位OS延長(zhǎng)4.5個(gè)月（14.0個(gè)月vs.9.5個(gè)月，P=0.026），CBR提高1倍（24.7%vs.12.4%，P=0.01），不良反應(yīng)兩組相似［24-25］。該研究為HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者提供了無(wú)化療的雙靶向治療選擇。

3.2T-DM1在二線治療中的作用

Verma等［26］評(píng)價(jià)了T-DM1在曲妥珠單抗治療后疾病進(jìn)展患者中的應(yīng)用價(jià)值。該研究中曲妥珠單抗、紫杉類治療HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌疾病進(jìn)展患者，隨機(jī)行T-DM1或拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療。結(jié)果表明，T-DM1組有療效優(yōu)勢(shì)（ORR：43.6%vs.30.8%，P＜0.001；PFS：9.6個(gè)月vs.6.4個(gè)月，P＜0.001；OS：30.9個(gè)月vs.25.1個(gè)月，P＜0.001）?？梢?jiàn)T-DM1療效明顯優(yōu)于拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱，且總體耐受性更好，為二線治療的優(yōu)選藥物，但該藥物目前尚未在國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)上市。

3.3抑制mTOR通路

André等［27］首次在HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，證明mTOR通路抑制劑依維莫司在二線治療中獲益。該研究對(duì)曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇類藥物治療失敗的晚期乳腺癌患者，進(jìn)行曲妥珠單抗、長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合依維莫司或安慰劑的療效比較，依維莫司組PFS延長(zhǎng)（7.00個(gè)月vs.5.78個(gè)月，P=0.006 7），但3～4級(jí)不良反應(yīng)增加。該研究雖為HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌二線治療提供了選擇，但治療時(shí)需權(quán)衡利弊。

3.4國(guó)內(nèi)、外指南對(duì)一線治療后疾病進(jìn)展的治療建議

NCCN（2015年）、Giordano等［18］及Cardoso等［19］推薦二線治療優(yōu)選T-DM1，其他選擇包括繼續(xù)使用曲妥珠單抗同時(shí)更換化療藥物、改用拉帕替尼同時(shí)更換化療藥物，曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼雙靶向治療。繼續(xù)抑制HER-2通路仍為治療的基礎(chǔ)。中國(guó)晚期乳腺癌診治專家共識(shí)及乳腺癌診治指南推薦，在T-DM1未上市的情況下，可選擇繼續(xù)使用曲妥珠單抗同時(shí)更換化療藥物、拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱、曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱、曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼。另外，mTOR抑制劑依維莫司也可作為二線治療后的一種選擇［20-21］。HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者一線治療后疾病進(jìn)展的主要臨床研究見(jiàn)表2。

表2　HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者一線治療后疾病進(jìn)展的主要臨床研究Table 2 Pivotal clinical trials for disease progression of HER-2-positive advanced breast cancer beyond first-line treatment

4　結(jié)語(yǔ)

目前，HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌相關(guān)的基礎(chǔ)、轉(zhuǎn)化研究正在不斷深入，有望更多治療中獲益和發(fā)現(xiàn)潛在的預(yù)后靶點(diǎn)。曲妥珠單抗、帕妥珠單抗對(duì)PIK3CA野生型和突變型患者均有效，但野生型獲益更多，TDM1對(duì)突變型患者獲益更多。Avan等［28］研究發(fā)現(xiàn)，HER-2 mRNA高表達(dá)是HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌預(yù)后良好的獨(dú)立因素，HER-2下游的PIK3CA突變則提示預(yù)后較差但可在治療中獲益。多種腫瘤細(xì)胞持續(xù)表達(dá)或可誘導(dǎo)產(chǎn)生PD-1配體，在逃避活化T細(xì)胞的免疫監(jiān)視中起關(guān)鍵作用，PD-1高表達(dá)與不良預(yù)后和低生存率相關(guān)，是一個(gè)引人注目的治療干預(yù)靶點(diǎn)。目前正在招募中的PANACEA試驗(yàn)，旨在研究HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌中曲妥珠單抗耐藥應(yīng)用抗PD-1單克隆抗體的價(jià)值。MK-3475是一種高效的、高選擇性的直接阻斷PD-1的人源性單克隆抗體，明顯增加T細(xì)胞免疫應(yīng)答，同時(shí)調(diào)節(jié)IL-2、TNF-α、IFN-γ及其他細(xì)胞因子。此外該研究將評(píng)估MK-3475是否可以逆轉(zhuǎn)曲妥珠單抗耐藥，提高HER-2陽(yáng)性乳腺癌臨床預(yù)后。腫瘤微環(huán)境作為預(yù)后和預(yù)測(cè)性指標(biāo)也正在被認(rèn)識(shí)，基于腫瘤的異質(zhì)性，對(duì)患者進(jìn)行的個(gè)體化治療將進(jìn)一步提高HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌的治療效果。由此可見(jiàn)，HER-2晚期乳腺癌未來(lái)治療將更加精準(zhǔn)化、個(gè)體化。

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（2016-03-02收稿）

（2016-05-10修回）

（編輯：張抿校對(duì)：楊紅欣）

孫婧專業(yè)方向?yàn)槟[瘤內(nèi)科臨床與基礎(chǔ)研究。E-mail：legendsun001@163.com

·專家論壇·

張力教授中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)院呼吸科主任醫(yī)師、碩士生導(dǎo)師。主要從事呼吸系統(tǒng)疾病，尤其肺癌的臨床、科研和教學(xué)工作。參加了30余項(xiàng)國(guó)內(nèi)外臨床新藥的研發(fā)工作。任中華醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌學(xué)組成員、中國(guó)交叉科學(xué)學(xué)會(huì)委員、《計(jì)算生命科學(xué)雜志》（英文）副主編、《國(guó)際呼吸雜志》第六屆編輯委員會(huì)委員和中國(guó)肺癌聯(lián)盟成員，北京分聯(lián)盟副主席。Journal of Thoracic Oncology中文版編委。獲得2015年國(guó)家科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)。

Therapeutic strategy for HER-2-positive advanced breast cancer

Jing SUN，Pin ZHANG

Department of Medical Oncology Cancer Institute/Hospital，Peking Union Medical College and Chinese Academy of Medical Sciences，Beijing 100021，China

Correspondence to：Pin ZHANG；E-mail：zhang_pin@sina.com

AbstractPatients with HER-2-positive advanced breast cancer were associated with poor prognosis.Meanwhile，HER-2-targeted therapy has dramatically improved survival and prognosis among breast cancer patients.Over the years，multiple HER-2-targeting drugs stepped into clinical practice，and the targeted agents are now considered as the standard of care in the first-line setting and beyond.This review basically summarizes the importance of HER-2-targeted therapy，the significance of the clinical trial results，and the clinical practice guidelines for the management of patients with HER-2-positive advanced breast cancer.

Keywords：HER-2-positive，advanced breast cancer，therapeutic strategy，clinical trials，targeted therapy

doi：10.3969/j.issn.1000-8179.2016.10.237

通信作者：張頻zhang_pin@sina.com

作者簡(jiǎn)介