王 瑋， 張 露， 占義軍， 莫慧琴

湖北省襄陽市中心醫(yī)院&湖北文理學(xué)院附屬醫(yī)院 1.消化內(nèi)科；2.重癥醫(yī)學(xué)科，湖北 襄陽 441021

不同劑量美常安對潰瘍性結(jié)腸炎患者維持治療的臨床對比研究

王 瑋1， 張 露2， 占義軍1， 莫慧琴1

湖北省襄陽市中心醫(yī)院&湖北文理學(xué)院附屬醫(yī)院 1.消化內(nèi)科；2.重癥醫(yī)學(xué)科，湖北 襄陽 441021

目的 比較小劑量和標(biāo)準(zhǔn)劑量美常安對潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)患者維持治療的療效及安全性。方法 選取2012年6月-2013年12月于湖北省襄陽市中心醫(yī)院就診的UC緩解期患者98例，隨機(jī)分為3組：美沙拉嗪組，口服美沙拉嗪緩釋顆粒1.5 g/d；小劑量美常安組，口服美常安750 mg/d；標(biāo)準(zhǔn)劑量美常安組，口服美常安1 500 mg/d。所有患者隨訪6個(gè)月，觀察并記錄維持緩解時(shí)間、不良反應(yīng)情況，所有患者復(fù)查腸鏡并記錄UC活動(dòng)度積分和病理組織學(xué)積分。結(jié)果 三組患者UC復(fù)發(fā)率、維持緩解時(shí)間、腸鏡活動(dòng)度積分及病理組織學(xué)積分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 小劑量美常安在UC患者維持治療中是安全、有效的。

潰瘍性結(jié)腸炎；腸道菌群；益生菌；美常安

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)是一種病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚的慢性非特異性炎癥性腸病，主要癥狀為反復(fù)性腹瀉、腹痛、黏液膿血便并伴有不同程度的全身癥狀。目前的研究認(rèn)為其發(fā)病與遺傳因素、環(huán)境因素、免疫因素、腸道菌群失調(diào)有關(guān)[1]。隨著微生態(tài)學(xué)及分子生物學(xué)的發(fā)展，目前越來越多的研究表明腸道菌群多樣性的減少及失調(diào)與腸黏膜炎癥間存在一定的相關(guān)性[2]。臨床研究證實(shí)了益生菌在UC的治療及維持緩解中的確切療效[3]。但目前對益生菌在臨床中的用藥種類、劑量、時(shí)間和不同疾病狀態(tài)的藥物調(diào)整尚沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。本研究的目的在于評價(jià)國內(nèi)常用益生菌藥物美常安不同劑量對UC患者維持治療的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取湖北省襄陽市中心醫(yī)院2012年6月-2013年12月門診及住院患者98例，男46例，女52例，年齡22～66歲，平均年齡(32.0±4.8)歲。所有患者就診時(shí)均診斷為輕、中度UC，經(jīng)治療進(jìn)入緩解期后納入研究。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化分會(huì)《對我國炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的共識意見》[4]的輕、中度UC相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，Mayo指數(shù)<2分為緩解期。

1.2 方法

1.2.1 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：將所有患者隨機(jī)分為三組，美沙拉嗪組(A組)，32例，給予美沙拉嗪緩釋顆粒1.5 g/d，3次/d；小劑量美常安組(B組)，33例，給予美常安750 mg/d，3次/d;標(biāo)準(zhǔn)劑量美常安組(C組)，33例，給予美常安1 500 mg/d，3次/d，所有藥物均為口服(見表1)。所有患者隨訪6個(gè)月，觀察并記錄患者服藥情況、維持緩解時(shí)間和不良反應(yīng)發(fā)生情況；UC復(fù)發(fā)患者立即行腸鏡檢查，未復(fù)發(fā)患者隨訪6個(gè)月后行腸鏡檢查，腸鏡檢查全結(jié)腸并在病變明顯部位取活檢行病理組織學(xué)檢查。

1.2.2 隨訪終點(diǎn)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：以患者復(fù)發(fā)、出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)為隨訪終點(diǎn)，UC未復(fù)發(fā)及未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)患者以6個(gè)月為隨訪終點(diǎn)。復(fù)查腸鏡時(shí)根據(jù)內(nèi)鏡下UC活動(dòng)度分級標(biāo)準(zhǔn)記錄積分[5]：0級為黏膜正常，0分；Ⅰ級為黏膜充血，血管模糊，1分；Ⅱ級為黏膜有接觸性出血，2分；Ⅲ級為黏膜有自發(fā)性出血，3分；Ⅳ級為黏膜可見大小不等的潰瘍，4分。病理組織學(xué)檢查根據(jù)病理組織學(xué)分級標(biāo)準(zhǔn)記錄積分[6]：0級為黏膜固有層無中性白細(xì)胞浸潤，0分；Ⅰ級為黏膜固有層有少量中性白細(xì)胞浸潤(<10個(gè)/HPF)，累計(jì)少量隱窩，1分；Ⅱ級為黏膜固有層有明顯中性白細(xì)胞浸潤(10～50個(gè)/HPF)，累計(jì)50%以上隱窩，2分；Ⅲ級為黏膜固有層有大量中性粒細(xì)胞浸潤(>50個(gè)/HPF)，伴隱窩膿腫，3分；Ⅳ級為固有層明顯急性炎癥伴潰瘍形成，4分。

表1 三組患者的一般資料

2 結(jié)果

2.1 三組患者維持緩解時(shí)間及復(fù)發(fā)率的比較A組維持緩解天數(shù)均值為(168.4±36.3)d，B組為(169.6±30.9)d，C組為(176.1±18.8)d，三組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.528)；A組復(fù)發(fā)率為12.5%(4/32)，B組為15.2%(5/33)，C組為9.1%(3/33)，三組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.753)。

2.2 腸鏡及病理組織學(xué)檢查比較A組腸鏡檢查活動(dòng)度積分均值為(1.6±0.52)分，B組為(1.8±0.42)分，C組為(2.1±0.71)分，三組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.863)。A組病理組織學(xué)積分均值為(1.6±0.31)分，B組為(1.9±0.42)分，C組為(2.1±0.28)分，三組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.481)。

2.3 不良反應(yīng)A組5例患者出現(xiàn)惡心、嘔吐癥狀，癥狀均較輕，自行緩解；B組、C組未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

人體內(nèi)腸道菌群數(shù)量龐大，達(dá)400～500個(gè)菌種，數(shù)量約1014個(gè)，這些細(xì)菌維持著腸道正常結(jié)構(gòu)和生理功能、拮抗病源微生物的定植、調(diào)控腸道免疫功能[7]。腸道菌群的穩(wěn)定狀態(tài)被打破可導(dǎo)致生理狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)椴±頎顟B(tài)。目前，UC與腸道菌群的關(guān)系成為研究熱點(diǎn)。動(dòng)物研究中，實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎動(dòng)物模型均是在腸道有菌環(huán)境時(shí)發(fā)生，將T細(xì)胞受體(TCR)αβ基因缺陷小鼠置于無菌環(huán)境中不會(huì)出現(xiàn)結(jié)腸炎[8]，而給予白細(xì)胞介素-10(IL-10)基因缺陷無菌小鼠糞腸球菌后可誘發(fā)結(jié)腸炎[9]，提示腸道菌群在結(jié)腸炎發(fā)病中的必要性。目前沒有證據(jù)表明UC與特定的病原微生物有關(guān)[10]，但越來越多的研究證實(shí)UC患者腸道菌群生態(tài)多樣性的減少及失調(diào)與腸黏膜炎癥之間存在一定的相關(guān)性[2，11]。

益生菌是人體自身具有的，對宿主無致病性，能定植于腸道上皮并可在腸腔內(nèi)繁殖，能夠產(chǎn)生抗菌物質(zhì)，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，對宿主代謝產(chǎn)生影響的微生物群[12]。多個(gè)研究已經(jīng)證實(shí)了益生菌在UC的誘導(dǎo)緩解和維持治療中的作用。Sang等[13]對納入標(biāo)準(zhǔn)的13個(gè)隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)的Meta分析發(fā)現(xiàn)，使用益生菌具有明顯誘導(dǎo)緩解和維持UC的作用。Shen等[3]的Meta分析得出同樣的結(jié)論。益生菌防治UC的可能機(jī)制包括：(1)益生菌通過生物拮抗作用直接抑制病原菌的生長和侵襲[14]；(2)加強(qiáng)腸道上皮的屏障功能，減輕病原體和腸毒素對腸黏膜的侵襲；(3)調(diào)節(jié)腸黏膜免疫功能，抑制炎癥反應(yīng)[15]。

益生菌制劑種類繁多，在UC的治療中缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。美常安是一種常用的腸道菌群調(diào)節(jié)劑，每250 mg美常安中含屎腸球菌4.5×108個(gè)、枯草桿菌5.0×107個(gè)，其在UC治療及維持緩解中的作用已得到多個(gè)研究的肯定[16-17]。關(guān)于益生菌在維持治療中使用劑量的研究較少。本研究使用不同劑量的美常安用于UC維持治療，同時(shí)與美沙拉嗪治療組進(jìn)行對比，結(jié)果顯示小劑量的美常安在UC維持治療中的復(fù)發(fā)率與標(biāo)準(zhǔn)劑量美常安組及美沙拉嗪組無顯著性差異，這提示小劑量的美常安即可在UC維持治療中發(fā)揮明顯作用。在腸鏡積分與病理組織學(xué)積分方面三組間比較無顯著性差異，且積分均值較低，提示美常安可促進(jìn)UC患者腸黏膜愈合。

目前大多數(shù)研究認(rèn)為益生菌是一種毒副作用較少的制劑。但有研究報(bào)道益生菌可導(dǎo)致肝膿腫與菌血癥[18]。Conen等[19]也報(bào)道了益生菌導(dǎo)致頸椎硬膜外膿腫及咽喉膿腫。益生菌導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)的機(jī)制尚不清楚。益生菌對腸黏膜有較好的黏附能力，細(xì)菌數(shù)量的增多有可能導(dǎo)致細(xì)菌移位[20]。這可能是嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生的原因。雖然益生菌治療過程中嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生較少，但仍值得重視，尤其對于需要長期服藥的UC患者。本研究提示小劑量的益生菌在維持治療中有較好的療效，這在一定程度上可減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

益生菌價(jià)格低廉、不良反應(yīng)少，在對UC維持治療中可減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，提高依從性。小劑量美常安在UC的維持治療中是安全、有效的，有較好的應(yīng)用前景，但仍需大樣本數(shù)據(jù)的支持，為臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

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(責(zé)任編輯：王豪勛)

Therapeutic effect of different dose Medilac-S on the maintenance of remission in ulcerative colitis

WANG Wei1, ZHANG Lu2, ZHAN Yijun1, MO Huiqin1

1.Department of Gastroenterology; 2.Department of Intensive Care Unit, Xiangyang Central Hospital & Affiliated Hospital of Hubei College of Arts and Science, Xiangyang 441021, China

Objective To compare the therapeutic effect and safety of standard-dose and low-dose Medilac-S on the maintenance of remission in ulcerative colitis (UC). Methods Ninety-eight patients diagnosed as UC in remission were recruited and divided into 3 groups: Mesalazine group

Mesalazine 1.5 g/d; low-dose Medilac-S group received Medilac-S 750 mg/d; standard-dose Medilac-S group received Medilac-S 1 500 mg/d. The study lasted for 6 months and patients were assessed by clinical and endoscopic activity indices by histology as well. Results There was no difference in relapse rate, relapse-free time, endoscopic activity indices and histology indices among 3 groups (P>0.05). Conclusion Low-dose Medilac-S is effective and safe in maintaining remission in patients with UC.

Ulcerative colitis; Intestinal bacteria; Probiotics; Medilac-S

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.01.015

王瑋，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：炎癥性腸病的臨床研究。E-mail：xiangyangwangw@163.com

張露，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：腸道疾病的臨床研究。E-mail：725703@qq.com

R574.62

A

1006-5709(2016)01-0059-03

2014-03-02