喬盼盼 綜述 王朝暉 審校

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遺傳性間質性腎炎致病基因研究進展

喬盼盼 綜述 王朝暉 審校

近來遺傳性間質性腎炎致病基因的研究取得一些進展，已發(fā)現(xiàn)常染色體隱性遺傳的腎單位腎癆(NPHP)致病基因20種。另外，改善全球腎臟病預后組織(KDIGO)提出了常染色體顯性遺傳性腎小管間質性腎病(ADTKD)的新定義及其診斷標準［1］，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)4種ADTKD的致病基因(MUC1，UMOD，REN，HNF1B)。通過對上述致病基因的研究，探討其可能導致的病理改變及臨床癥狀，對遺傳性間質性腎炎的預防、基因診斷、治療、預后具有重要意義。

腎單位腎癆常染色體顯性遺傳性腎小管間質性腎病腎髓質囊性病致病基因

遺傳性間質性腎炎是一組主要涉及腎小管間質損傷的疾病，與致病基因突變相關、具有家族聚集和遺傳傾向［2］，主要有常染色體隱性遺傳和常染色體顯性遺傳兩種遺傳方式，前者主要指腎單位腎癆(NPHP)，后者指常染色體顯性遺傳性腎小管間質性腎病(ADTKD)。本文主要對NPHP及ADTKD致病基因的相關研究進展進行綜述。

NPHP

1951年Fanconi等［3］首次提出NPHP，該病是導致兒童和青少年終末期腎病(ESRD)最常見的遺傳性疾病。臨床常見煩渴、多尿、貧血、生長遲緩等，組織病理學改變無特異性，主要為腎小管間質性改變:腎小管萎縮、腎小管基膜增厚或變薄、間質纖維化及炎細胞浸潤［4］。NPHP早期癥狀輕微，可進展為ESRD，部分患者出現(xiàn)嚴重貧血、生長發(fā)育遲緩及高血壓等。根據(jù)其發(fā)展為ESRD的平均時間可分為:少年型即NPHP1型(7～25歲)、嬰兒型即NPHP2型(1～3歲)、青年型即NPHP3型(11～28歲)，以少年型最為常見。NPHP臨床表現(xiàn)無特異性，與部分腎臟疾病(如原發(fā)性高草酸尿癥)的臨床表現(xiàn)相似［5］。腎臟超聲可見腎臟大小正常或萎縮，回聲增強，皮髓質分界不清，晚期可見腎臟皮髓質交界區(qū)囊腫，但是嬰兒型(NPHP2型)表現(xiàn)為腎臟稍增大，組織病理學同時出現(xiàn)NPHP的特征性改變(間質纖維化和腎小管萎縮)和多囊腎病的病理改變(腎臟體積增大及廣泛性囊腫形成)，因此NPHP2型易與多囊腎相混淆。約15%的NPHP合并有腎外癥狀，主要包括視網(wǎng)膜變性(Senior-Loken綜合征)、小腦蚓部發(fā)育不全(Joubert綜合征)、肝纖維化、內臟轉位以及錐形骨骺等。

NPHP的診斷依賴腎臟活檢或基因檢測。自1997年發(fā)現(xiàn)致病基因NPHP1后，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)20種致病基因(NPHP1-18，NPHP1L，NPHP2L)及與之相關的綜合征(表1)。

表120 種NPHP致病基因一覽［4－15］

ADTKD

ADTKD是一組單基因遺傳性腎小管間質性腎病，其致病基因包括MUC1、UMOD、REN和HNF1B，分別對應ADTKD的子分類:ADTKD-MUC1; ADTKD-UMOD;ADTKD-REN和ADTKD-HNF1B。

ADTKD-MUC1以往稱腎髓質囊性病1型(MCKD1)，MCKD為常染色體顯性遺傳的腎小管間質性疾病，與NPHP具有相似的臨床表現(xiàn)及病理組織特點，因此常將MCKD與NPHP合稱腎單位腎癆-腎髓質囊性病(NPHP-MCKD)，但MCKD主要為成人起病，按照致病基因可分為MCKD1型和MCKD2型，兩者致病基因分別為MUC1和UMOD，但是無論是MCKD1型還是MCKD2型，其臨床影像顯示的腎小管囊樣擴張甚至較大的囊腫及腎髓質改變均不是特異性診斷指標，“腎髓質囊性病”這一名稱易引起臨床醫(yī)師誤解，所以KDIGO建議更改此類疾病名稱為ADTKD-MUC1和ADTKD-UMOD。MUC1定位于染色體1q21，編碼膜錨定黏蛋白mucin1，此蛋白在多種組織細胞(皮膚、乳腺、肺臟、胃腸道、唾液腺及腎臟遠端小管細胞)均有表達，可能形成細胞表面保護層并參與細胞信號傳導過程，但是MUC1突變引起的ADTKD-MUC1并未發(fā)現(xiàn)有除腎臟外其他器官病變［16］。研究發(fā)現(xiàn)MUC1基因的VNTR域中一個胞嘧啶重復復制可引起移碼突變，編碼突變蛋白MUC1-fs，此種突變蛋白含有大量堿性氨基酸，可導致折疊障礙，所以容易在腎小管上皮細胞內沉積［17］，引起腎小管細胞凋亡。

ADTKD-UMOD以往稱尿調節(jié)素相關性腎病(UAKD)、腎髓質囊性病2型(MCKD2)及家族性少年型高尿酸血癥腎病1型(FJHN1)，F(xiàn)JHN為常染色體顯性遺傳的腎小管間質性疾病，1960年由Duncan和Dixon等［18］首次描述，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)其致病基因有:UMOD、REN，按致病基因分別命名為FJHN1型和FJHN2型。MCKD2型與FJHN1型在遺傳方式、臨床表現(xiàn)、病理組織改變等方面有許多共同之處。2000年，Dahan等［19］提出MCKD2型和FJHN1型屬于同一種疾病，現(xiàn)KDIGO建議更改此類疾病名稱為ADTKD-UMOD，致病基因為UMOD，定位于染色體16p12.3，在腎小管初級纖毛中表達，編碼尿調節(jié)素(uromodulin)又稱Tamm-Horsfall蛋白(THP)，是正常人尿液中含量最多的蛋白質，由髓絆升支粗段腎小管上皮細胞特異生成，除一些信號肽及磷脂酰肌醇共有序列之外，其590個氨基酸殘基中包含480個半胱氨酸殘基，半胱氨酸殘基之間依靠二硫鍵連接保持蛋白質穩(wěn)定性。UMOD共有11個外顯子，其中外顯子2-11編碼尿調節(jié)素，2009年Williams等證實UMOD突變存在于外顯子3、4、5和外顯子7［20］。外顯子3和外顯子4編碼類似表皮生長因子的結構域和一個半胱氨酸富集區(qū)，調查顯示截至目前為止，外顯子3和外顯子4突變超過總數(shù)的95%，＞90%的UMOD突變?yōu)殄e義突變。文獻已報道9種錯義突變:c.96C＞G(p.C32W);c.326T＞A(p.V109E); c.553C＞G(p.R185G);c.586G＞A(p.D196N);c.651C＞G (p.C217W);c.667T＞C(p.C223R);c.707C＞A (p.P236E);c.744C＞G(p.C248W);c.1462G＞C (p.G488R)［20－23］。UMOD基因的外顯子3和外顯子4發(fā)生錯義突變，可影響半胱氨酸殘基之間二硫鍵的形成，進而影響蛋白質的正常折疊，導致其在腎小管上皮細胞內質網(wǎng)中異常沉積并引起尿液排泄減少［24］。此外，體外實驗及小鼠基因敲除實驗表明尿調節(jié)素可預防尿路感染和尿路結石，并可通過與鉀通道蛋白相互作用，調節(jié)其功能進而影響髓絆升支粗段腎小管的運輸系統(tǒng)［25－26］，但目前尚無研究表明尿調節(jié)素生成減少的患者出現(xiàn)尿路感染或尿路結石等。

ADTKD-REN以往稱家族性少年型高尿酸血癥腎病2型(FJHN2)，F(xiàn)JHN2型為常染色體顯性遺傳的腎小管間質性疾病，腎活檢病理組織學特點有:局部腎小管萎縮、繼發(fā)腎小球瘢痕及腎間質纖維化，免疫染色可見腎小球球旁器顆粒細胞內腎素及腎素原減少［27］。為了突出其遺傳方式及致病基因，KDIGO建議使用更簡明而易于理解的名稱“ADTKD-REN”，致病基因為REN定位于染色體1q32.1，編碼腎素(renin)，腎素是一種蛋白酶，可分解血管緊張素為血管緊張素1并調節(jié)血管緊張素1的生成。研究發(fā)現(xiàn)REN突變可能為編碼信號肽的外顯子1發(fā)生突變，現(xiàn)已證實4種REN突變:(p.Leu16del)、錯義突變(p.Leu16Arg)、(p.Cys20Arg)、(p.Trp10Arg)［28－30］，導致異常腎素在細胞內沉積，進而引起腎小球入球小動脈上腎素生成細胞凋亡，但是REN突變引起腎小管間質纖維化的機制還不清楚，此外，ADTKD-REN的其他臨床表現(xiàn)都可能與腎素分泌減少引起的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)功能亢進相關［29］。

ADTKD-HNF1B以往稱青少年起病的成人型糖尿病5型(MODY5)、腎囊腫糖尿病綜合征(RCAD)，MODY是1960年提出的一種常染色體顯性遺傳的單基因遺傳性糖尿病，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)13種亞型MODY1-13，ADTKD-HNF1B為MODY5型，由HNF1B基因突變所致，其主要臨床特點為:糖尿病、腎功能不全、胰腺畸形、泌尿生殖道畸形、肝功能異常;低鎂血癥及低鉀血癥等［1］。HNF1B基因定位于染色體17q12，含有9個外顯子，編碼HNF1B，可調節(jié)腎臟、胰腺以及肝臟的多基因表達過程，研究表明HNF1B基因突變有106種(http://links.lww.com/ MD/A178)，其中包括HNF1B基因總體缺失(34%)，錯義突變(31%)，移碼缺失或插入(15%)，無義突變(11%)以及拼接點突變(8%)［31］，且HNF1B基因突變影響PKD2和SOCS3的表達［32］，其中PKD2參與腎囊腫的形成，SOCS3與早期糖尿病發(fā)生相關，但是HNF1B基因突變導致腎間質纖維化的機制還有待研究。

針對上述四種遺傳性間質性腎炎，KDIGO提出了新的定義——ADTKD，歸納總結了其臨床特點及病理改變特點，并提出了ADTKD的可疑診斷和確診診斷標準(表2)及基因診斷方法(表3)。

表2ADTKD診斷標準［1］

表3ADTKD致病基因突變檢測［28，30，33－34］

小結:NPHP臨床表現(xiàn)無特異性，致病基因種類較多，且只在1/3的患者中發(fā)現(xiàn)有致病基因突變，剩余2/3的患者致病基因還有待研究，其中檢測NPHP1雜合子或純合子基因突變最有診斷價值，但是臨床分型還不夠完善，容易漏診。目前對于NPHP的治療還比較局限，主要包括控制血壓以延緩病情進展等對癥治療及適于腎功能不全患者的腎替代療法［35］。ADTKD臨床表現(xiàn)和病理組織學改變也無特異性，在國內相關研究較少，臨床容易漏診，迄今為止，還未有針對各型ADTKD的特異治療，但是ADTKD的子類型唯有通過基因檢測進行診斷，所以NPHP及ADTKD致病基因的相關研究進展無疑為此類疾病的診斷及治療提供了有利條件，對基因檢測、疾病預防、診斷及治療等具有重要意義。

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Advance in research of pathogenic genes in hereditary tubule-interstitial nephritis

QIAO Panpan，WANG Zhaohui
Department of nephrology，Shanghai Ruijin Hospital，Shanghai Jiaotong university School of medicine，Shanghai 200025，China

Recently，there has been some new research progresses about pathogenic genes of hereditary tubuleinterstitial nephritis，which has been confirmed as 20 kinds of pathogenic genes of nephronophthisis．Kidney Disease: Improving Global Outcomes(KDIGO)proposes adoption of a new terminology“Autosomal Dominant Tubulointerstitial Kidney Disease(ADTKD)”and suggests diagnostic criteria for autosomal dominant tubule-interstitial kidney disease．There has been confirmed as 4 kinds of pathogenic genes of ADTKD(MUC1，UMOD，REN，HNF1B)．The study of pathogenic genes，pathologic changes and clinical symptoms has great significance for the prevention，gene diagnosis，treatment and prognosis of hereditary tubule－interstitial nephritis．

nephronophthisisautosomal dominanttubulointerstitial kidney diseasemedullary cystic kidney diseasepathogenic genes

2015-11-06

(本文編輯律舟莫非)

10．3969/cndt．j．issn．1006-298X．2016．01．013

國家重點基礎研究發(fā)展計劃(973計劃)(2012CB5176-04);國家自然科學基金(81170634)

上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院腎臟科(上海，200025)