關天俊

慢性腎臟病患者降尿酸藥物的選擇

關天俊

慢性腎臟病尿酸藥物治療

人類不同于其他的哺乳動物，在進化過程中缺乏尿酸酶，不能將尿酸轉化為溶解度更高的尿囊素經尿液排出體外，所以尿酸是人體內嘌呤代謝的終產物。體內的嘌呤來源包括內源性和外源性兩種，內源性嘌呤來源于體內合成及核酸裂解(約600 mg/d);外源性嘌呤來源于富含嘌呤及核酸的蛋白食物攝入(約100 mg/d)。正常情況下，每日合成及攝入的700 mg尿酸可被人體等量清除，其中30%的尿酸被腸道細菌分解清除，70%通過腎臟排泄。人體內的尿酸可通過腎小球自由濾過，98%～100%被近端腎小管S1段主動重吸收，50%被近端腎小管S2段分泌，40%～44%在近端腎小管S3段重吸收，只有不到10%被最終排泄。

正常情況下，人體每天尿酸的產生和排泄基本保持動態(tài)平衡，如果血尿酸水平男性＞416 μmol/L (7 mg/dl)，女性＞358 μmol/L(6 mg/dl)則稱為高尿酸血癥，其產生的主要原因為尿酸生成過多及尿酸排泄減少。

慢性腎臟病(CKD)已成為一種威脅全世界公共健康的主要疾病，我國＞40歲人群CKD的發(fā)病率約為10%。CKD患者由于腎臟功能減退及不良生活習慣等，常導致高尿酸血癥。近年來，越來越多的研究表明，高尿酸血癥增加了腎臟和心血管危險性。例如，Bakan的研究發(fā)現，基線血清尿酸水平與IgA腎病患者的腎功能減退呈正相關。因此，降尿酸治療對CKD患者十分重要。

非藥物治療

對于血尿酸輕度升高的CKD患者，多數臨床醫(yī)師持保守態(tài)度。首先采用非藥物方法將尿酸水平控制在正常范圍，如限制飲酒和高嘌呤食物的大量攝入、每天飲水＞2 000 ml以增加尿酸的排泄和慎用抑制尿酸排泄的藥物(如噻嗪類利尿劑等)。此外，高尿酸血癥常與代謝綜合征伴發(fā)，應積極行降壓、降脂、減重及改善胰島素抵抗等綜合治療。

藥物治療

血尿酸較高的CKD患者需要藥物治療，降低血尿酸的藥物主要包括抑制尿酸生成藥物、排尿酸藥物、增加尿酸分解藥物、堿性藥物和其他藥物。

抑制尿酸生成藥物別嘌呤醇是治療高尿酸血癥的常用藥，主要抑制嘌呤的從頭合成，對腎衰竭導致的高尿酸血癥有較好作用。Goicoechea為期兩年的研究發(fā)現，別嘌呤醇(100 mg/d)改善了CKD患者的估算的腎小球濾過率(eGFR)并降低了患者的心血管危險。別嘌呤醇的半衰期＜2h，迅速轉化為別嘌呤二醇，別嘌呤二醇同樣可以降低血尿酸，僅從腎臟清除，其清除率與肌酐清除率密切相關，半衰期是24h。因此需要根據腎功能調整別嘌呤醇劑量:肌酐清除率50～90 ml/min，200 mg/d;肌酐清除率10～50 ml/min，100 mg每2天1次;肌酐清除率＜10 ml/min，100 mg每3天1次;透析后補充50%的劑量。別嘌呤醇的不良反應有胃腸道刺激、皮疹、發(fā)熱、肝損害、骨髓抑制等，甚至可能發(fā)生嚴重的過敏反應。別嘌呤醇與硫唑嘌呤聯合使用可協同作用導致嚴重骨髓抑制，應盡量避免兩藥合用。

非布司他是抑制尿酸合成新藥，它是一種全新的非嘌呤類高效選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑，其降尿酸作用顯著強于別嘌呤醇，且極少出現致死性過敏綜合征，尤適用于有腎功能不全、對促尿酸排泄藥有禁忌、別嘌醇過敏或不耐受的痛風患者。推薦本品的起始劑量為40 mg，1次/d。近期的研究表明，非布司他對CKD患者有腎臟保護作用，成為CKD伴痛風癥狀的高尿酸血癥治療的新選擇。Sezai等比較非布司他和別嘌呤醇對接受心臟外科手術的CKD患者的療效，結果發(fā)現，非布司他在降尿酸速度、保護腎功能、抗氧化和抗炎癥方面均優(yōu)于別嘌呤醇。Akimoto的研究發(fā)現，非布司他治療晚期CKD患者半年效果顯著，無副作用。

排尿酸藥物包括苯溴馬隆和丙磺舒等。這類藥物在GFR＜30 ml/min時作用很弱。尿酸排出量＞600 mg/d時不宜使用，以避免因尿酸排泄過多形成尿酸結晶堵塞腎小管。

苯溴馬隆抑制近曲小管對尿酸的重吸收，完全抑制URAT-1對尿酸的轉運。對于嚴重腎臟疾病患者也可服用，毒性作用輕微，對肝腎功能無明顯影響。Fujimori等對35例CKD 3～5期伴高尿酸血癥的患者使用苯溴馬隆長達7年發(fā)現，患者的尿酸降低，eGFR穩(wěn)定。

丙磺舒抑制尿酸鹽在近曲小管的再吸收，對磺胺類藥物過敏及腎功能不全患者禁用。丙磺舒常干擾許多藥物在腎小管的分泌，導致了藥物之間的相互作用。目前該藥臨床很少使用。

增加尿酸分解藥物2010年，美國Savient制藥廠研制的重組尿酸酶被FDA批準上市，用于治療難治性痛風。該藥化學名pegloticase，商品名Puricase(普瑞凱希)，是重組尿酸酶注射液，被認為是近半個世紀以來治療痛風藥物的一次突破。Yood等對CKD 1～4期患者為期2.5年的3期臨床研究表明，普瑞凱希不降低CKD 1～4期患者的GFR。新近，Bleyer等發(fā)布了應用普瑞凱希治療痛風伴CKD 5期接受血液透析患者的3期臨床試驗的結果，血液透析前3h給患者靜脈注射普瑞凱希8 mg，結果發(fā)現透析并不影響普瑞凱希血濃度，用藥3h后患者血清尿酸測不出，72h后仍測不出，提示普瑞凱?？捎糜谕达L伴CKD 5期接受血液透析的患者。該藥的主要副作用是過敏反應，由于價格極其昂貴，目前尚未在國內外廣泛使用。

堿性藥物碳酸氫鈉可堿化尿液，使尿酸不易在尿中積聚形成結晶。

其他活性炭類吸附劑對于促進腸道排泄有一定作用。對于維持性透析患者，增加透析時間可有效降低血尿酸水平，減少痛風發(fā)生率。

2015-04-01

(本文編輯溢行)

10．3969/cndt．j．issn．1006-298X．2016．01．011

廈門大學附屬中山醫(yī)院腎內科(廈門，361004) (關天俊:主任醫(yī)師、教授、碩士生導師，現任華東地區(qū)腎臟病協作委員會委員、福建省腎臟病學會常委、廈門市腎臟病學會副主任委員、廈門市血液透析質控中心主任)