朱宏霞 姜書寧 王媛

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者腎臟早期損害的觀察

朱宏霞1姜書寧2王媛2

目的:研究阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)造成的腎臟早期損害。方法:選擇OSAS患者180例，健康對照組60例，均行多導(dǎo)睡眠監(jiān)測儀(PSG)檢查，根據(jù)呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)和夜間最低脈搏血氧飽和度(LSpO2)的變化分為輕、中、重度三組，檢測血清尿素氮(BUN)、血清肌酐(SCr)、血清胱抑素C(sCys C)、尿微量白蛋白/尿肌酐(UACR)、尿β2微球蛋白(uβ2-MG)、尿胱抑素C(uCys C)、尿腎損傷分子(uKIM-1)的水平，比較各組之間的差異。另外，從中、重度組中各隨機抽取30例患者進行持續(xù)正壓通氣(CPAP)治療，1個月后復(fù)查相關(guān)指標(biāo)并比較治療前、后的變化。結(jié)果:OSAS各亞組的BUN、SCr、腎小球濾過率(GFR)水平較健康對照組無明顯差異，但重度OSAS組的sCys C水平較健康對照組、輕度組及中度組存在統(tǒng)計學(xué)差異。OSAS各亞組的UACR、uβ2-MG、uCys C及uKIM-1水平均較對照組明顯升高，各組間的uCys C及uKIM-1水平亦存在統(tǒng)計學(xué)差異。重度組UACR、uβ2-MG水平明顯高于輕、中度組，但輕、中度組之間UACR、uβ2-MG水平無統(tǒng)計學(xué)差異。OSAS患者AHI與uCys C及uKIM-1水平存在顯著相關(guān)性。中、重度OSAS患者CPAP治療前后AHI、LSpO2、sCys C、UACR、uβ2-MG、uCys C及uKIM-1水平存在統(tǒng)計學(xué)差異，BUN、SCr、GFR水平無統(tǒng)計學(xué)差異。結(jié)論:OSAS患者早期腎功能損傷以腎小管損傷為主，UACR、uβ2-MG、uCys C、uKIM-1及sCys C的變化早于BUN、SCr、GFR水平的變化，其中以uCys C及uKIM-1最為敏感，可作為評估OSAS早期腎臟損害的標(biāo)志物。CPAP治療可明顯改善OSAS腎臟損害。

睡眠呼吸暫停綜合征腎臟損害肺通氣

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)是指每夜7 h睡眠過程中呼吸暫停及低通氣反復(fù)發(fā)作超過30次，或呼吸暫停通氣指數(shù)(AHI)≥5次/h的臨床病理生理綜合征，是臨床最常見的慢性睡眠障礙性疾病，也是近年來呼吸疾病臨床和研究的熱點領(lǐng)域之一［1］。研究顯示，OSAS可導(dǎo)致高血壓、心律失常、糖代謝紊亂、脂質(zhì)代謝異常、肝腎功能損害及腦血管疾病等多種并發(fā)癥［2］。但目前關(guān)于OSAS與早期腎臟損害的研究相對較少，故本研究旨在探討OSAS對早期腎臟損害的影響，為充分認識OSAS，預(yù)防早期腎臟損害提供有力的依據(jù)。

對象和方法

研究對象選取2010年8月至2013年8月期間大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院呼吸內(nèi)科、耳鼻喉科住院患者及體檢中心體檢者，經(jīng)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測儀(PSG)檢測，確診為OSAS患者180例(均為首次確診患者)，其中男性99例、女性81例;健康對照組60例，其中男性32例、女性28例。根據(jù)AHI和夜間最低脈搏血氧飽和度(LSpO2)的變化，將OSAS患者分為輕、中、重度三組，分組標(biāo)準(zhǔn):AHI 5～15次/h為輕度組，16～30次/h為中度組，＞30次/h為重度組［1］。從中、重度患者中各隨機抽取30例行持續(xù)正壓通氣(CPAP)治療1個月。OSAS組及對照組均已排除原發(fā)性高血壓病、糖尿病、慢性腎小球腎炎、腎盂腎炎等器質(zhì)性疾病。妊娠、哺乳期及服避孕藥的女性排除在本研究之外。所有受試者均簽署知情同意書。

方法

生化指標(biāo)受試者治療前及CPAP治療周期結(jié)束后第1日清晨空腹(禁食12h、禁飲8h)抽取靜脈血，1h內(nèi)離心分離上清測定空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbAlC)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、血尿酸(sUA)、血紅蛋白(Hb)、血清尿素氮(BUN)、血清肌酐(SCr)、血清胱抑素C(sCys C)。清晨空腹(禁食12h、禁飲8h)清潔中段尿樣，1h內(nèi)送檢測定微量白蛋白/尿肌酐(UACR)。其余尿樣1h內(nèi)離心，取上清－40.0℃凍存，3個月內(nèi)測定尿β2微球蛋白(uβ2-MG)、尿胱抑素C(uCys C)、尿腎損傷分子(uKIM-1)(ELISA法，中國優(yōu)爾生公司)。

體質(zhì)量指數(shù)(BMI)固定專人采用同一測量工具測量身高、體質(zhì)量，并計算BMI(kg/m2)=體質(zhì)量(kg)/身高2(m2)。

腎小球濾過率(GFR)根據(jù)簡化MDRD公式及CKD-EPI公式計算。

簡化MDRD公式:GFR［ml/(min·1.73 m2)］=186.3×［SCr(g/L)］－1.154×［年齡(歲)］－0.203× 0.742(女性)。

CKD-EPI公式女性:SCr≤0.7 mg/dl，GFR［ml/(min·1.73 m2)］=144×［SCr(mg/dl)/ 0.7］－0.329×［0.993］年齡;SCr＞0.7 mg/dl，GFR［ml/ (min·1.73 m2)］=144×［SCr(mg/dl)/0.7］－1.209×［0.993］年齡。

男性:SCr≤0.9 mg/dl，GFR［ml/(min·1.73 m2)］=141×［SCr(mg/dl)/0.9］－0.411×［0.993］年齡; SCr＞0.9 mg/dl，GFR［ml/(min·1.73m2］=141×［SCr (mg/dl)/0.9］－1.209×［0.993］年齡。

PSG監(jiān)測采用澳大利亞Res Med Sulivan Auto Set System睡眠監(jiān)測系統(tǒng)進行夜間＞7h的連續(xù)睡眠監(jiān)測。監(jiān)測當(dāng)天不飲酒、喝茶、吸煙及服用影響睡眠的藥物。

CPAP治療CPAP呼吸機采用美國偉康公司的BIPAP S/D-T型鼻罩呼吸機。工作模式CPAP，呼吸機壓力的可調(diào)范圍4～20 cmH2O(1mmH2O: 0.098 kPa)。

統(tǒng)計學(xué)處理所有數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件包進行分析。計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組內(nèi)治療前后比較采用t檢驗，多組間比較采用方差分析、相關(guān)分析及秩和檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

一般資料健康對照組與OSAS各亞組的年齡、性別構(gòu)成差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。OSAS各亞組的FBG、HbAlC、TC、TG、sUA、Hb、BMI水平均高于健康對照組，但僅OSAS重度組較健康對照組的水平差異存在統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，且OSAS重度組的FBG、HbAlc、TC、TG、sUA、Hb、BMI水平亦明顯高于輕、中度組(P＜0.05)(表1)。

表1 健康對照組及OSAS各亞組一般資料的比較

常用血清腎功能指標(biāo)的比較(表2)健康對照組與OSAS各亞組的BUN、SCr、GFR水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義。OSAS重度組的sCys C水平較健康對照組、OSAS輕度及中度組均明顯升高(P＜0.05)。但OSAS患者AHI與sCys C無明顯相關(guān)性(r=0.21，P＞0.05)。OSAS患者AHI與GFR亦無明顯相關(guān)性(MDRD r=0.17，EPI r=0.19，P＞0.05)。

表2 健康對照組及OSAS各亞組常用腎功能指標(biāo)的比較

尿液早期腎損傷指標(biāo)的比較(表3)OSAS各亞組的uCys C及uKIM-1水平較對照組明顯升高，且各組間的差異亦存在統(tǒng)計學(xué)意義。OSAS各亞組的UACR、uβ2-MG水平較對照組明顯升高，且重度組較輕、中度組差異亦存在統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，但輕、中度組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。OSAS患者AHI與uCys C及uKIM-1存在顯著相關(guān)性(r= 0.69，r=0.74，P＜0.01)，OSAS患者AHI與UACR、uβ2-MG存在低度相關(guān)性(r=0.31，r=0.34，P＜0.01)。

表3 健康對照組及OSAS各亞組早期腎損傷指標(biāo)的比較

CPAP治療前后各指標(biāo)的比較中、重度OSAS患者經(jīng)CPAP治療1個月后AHI、LSpO2水平較治療前明顯升高，sCys C、UACR、uβ2-MG、uCys C及uKIM-1水平較治療前明顯下降(P＜0.05)。雖BUN、SCr水平較治療前有所下降，GFR水平較治療前有所升高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表4CPAP治療前后各指標(biāo)的比較(±s)

表4CPAP治療前后各指標(biāo)的比較(±s)

CPAP:持續(xù)正壓通氣;AHI:呼吸暫停低通氣指數(shù);LSpO2:夜間最低脈搏血氧飽和度;BUN:血清尿素氮;SCr:血清肌酐;sCys C:血清胱抑素C;腎小球濾過率; UACR:尿微量白蛋白/尿肌酐;uβ2-MG:尿β2微球蛋白;uCys C:尿胱抑素C;uKIM-1:尿腎損傷分子1;a:與治療前比較，P＜0.05

組別nAHI (次/h) LSpO2(%) BUN (mmol/L) SCr (umol/L) Cys C (mg/L) GFR (MDRD公式) (ml/min) GFR (EPI公式) (ml/min) UACR (mg/g) uβ2-MG (mg/L) uCys C (mg/L) uKIM-1 (ng/ml)治療前60 42.3±10.3 69.5±12.9 5.36±1.44 62.31±14.421.08±0.2397.9±11.0100.9±11.735.68±7.350.32±0.073.07±1.03119.14±17.12治療后60 10.6±2.9a80.4±8.2a4.98±1.23 60.52±11.76 0.89±0.31a99.8±10.5102.3±12.1 19.88±5.92a0.19±0.06a0.69±0.25a89.94±11.66a

討論

OSAS是一種臨床最常見的慢性睡眠障礙性疾病，也是近年來呼吸疾病臨床研究的熱點領(lǐng)域之一，國外資料表明OSAS在成年人中的發(fā)病率為2%～4%［1］。OSAS可導(dǎo)致高血壓、心律失常、糖代謝紊亂、脂質(zhì)代謝異常、肝腎功能損害及腦血管疾病等多種并發(fā)癥，嚴重影響患者的生活質(zhì)量和壽命［1－2］。目前研究熱點主要集中于心血管疾病領(lǐng)域，關(guān)于OSAS導(dǎo)致腎臟損害的研究相對較少。國外研究顯示，OSAS導(dǎo)致間歇性缺氧，可通過刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)皮功能紊亂、氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)引起腎臟損害［3］。由于OSAS導(dǎo)致腎臟早期損害發(fā)病隱匿、無典型臨床癥狀，且目前腎臟常規(guī)監(jiān)測指標(biāo)的特異度較差，很多患者極易被忽視和漏診，而出現(xiàn)顯著腎功能損害時再予以臨床干預(yù)腎功能可逆轉(zhuǎn)的概率明顯下降，相關(guān)研究顯示OSAS患者出現(xiàn)尿蛋白和腎常規(guī)指標(biāo)(如SCr、BUN等)異常時，已經(jīng)是腎功能損害的中晚期，50%的患者可能發(fā)展成終末期腎病［4］，故早期評估OSAS患者腎臟損害程度對其遠期腎臟功能的保護有重要意義。

臨床上非腎臟?？漆t(yī)師一般采用BUN、SCr、GFR檢測來評估腎小球濾過功能，但這些常規(guī)指標(biāo)均存在很大局限。sCys C是近年來應(yīng)用較多的評估腎小球濾過功能損害的新標(biāo)志物，能更準(zhǔn)確地反映腎小球濾過功能的變化［5－6］。Cys C以恒定速率由機體的有核細胞產(chǎn)生，其濃度不像內(nèi)生肌酐一樣容易受到肌肉組織含量及其他因素的影響［7］，近期幾項Meta分析［8－9］和大型臨床試驗［10－11］表明，sCys C特別適合作為反映腎功能早期損害及腎小球濾過功能迅速變化的指標(biāo)［12］。本研究發(fā)現(xiàn)健康對照組與OSAS各亞組的BUN、SCr、GFR水平差異并無統(tǒng)計學(xué)意義，而OSAS重度組的sCys C水平較健康對照組及輕中度組卻明顯升高，說明僅檢測傳統(tǒng)指標(biāo)(BUN、SCr、GFR)無法反映OSAS患者早期腎臟濾過功能的變化，sCys C相對傳統(tǒng)檢測指標(biāo)更為敏感。但OSAS各亞組中僅有重度組的sCys C水平升高存在統(tǒng)計學(xué)差異，輕中度組無明顯改變，且sCys C水平與AHI并無相關(guān)性，表明OSAS早期病變對腎小球濾過功能影響不明顯，且缺氧程度與OSAS患者腎小球濾過功能無關(guān)。UACR是目前臨床評估早期腎小球濾過功能最常用尿液檢測指標(biāo)。本研究顯示OSAS各亞組的UACR水平較對照組明顯升高，且重度組較輕、中度組亦明顯升高，但輕、中度組之間差異卻并無統(tǒng)計學(xué)意義，且AHI與UACR的相關(guān)性較低，考慮與OSAS早期對腎小球濾過功能影響較小有關(guān)，這一結(jié)果與本研究中sCys C的結(jié)果相一致。

uCys C由腎小球完全濾過，在近曲小管完全由腎小管細胞重吸收和降解，不被腎小管分泌，故近年來uCys C被推薦作為早期評估腎小管尤其是近曲小管損傷的指標(biāo)［5］。KIM-1是一種Ⅰ型跨膜糖蛋白，在正常腎組織中幾乎不表達，但發(fā)生腎臟損傷時可由尿液排出，其表達水平與近端腎小管上皮細胞損傷嚴重程度相關(guān)，且靈敏度和特異度高，近年來推薦作為早期預(yù)測近端腎小管上皮細胞損傷的指標(biāo)［13－14］。本研究顯示，OSAS各亞組的uCys C及uKIM-1水平較對照組明顯升高，且各組間的差異亦存在顯著統(tǒng)計學(xué)意義，說明OSAS對腎小管尤其是近曲小管功能影響較明顯，檢測uCys C及uKIM-1可反映OSAS早期腎小管損傷。OSAS患者AHI與uCys C及uKIM-1存在顯著相關(guān)性，考慮缺氧對腎小管功能影響顯著，這一結(jié)果符合既往文獻報道［3］。目前臨床傳統(tǒng)應(yīng)用uβ2-MG作為早期腎小管功能受損的評估指標(biāo)，本研究顯示OSAS各亞組的uβ2-MG水平較對照組明顯升高，且重度組較輕、中度組亦明顯升高，但輕、中度組之間卻并無統(tǒng)計學(xué)差異，且AHI與uβ2-MG的相關(guān)性較低，考慮對于早期腎小管功能損傷評估方面，uβ2-MG不如uCys C及uKIM-1敏感。

本研究從中、重度患者中各隨機抽取30例患者進行了1個月的CPAP治療發(fā)現(xiàn)，CPAP治療前后AHI、LSpO2、sCys C、UACR、uβ2-MG、uCys C及uKIM-1的水平均存在統(tǒng)計學(xué)差異，而BUN、SCr、GFR水平無統(tǒng)計學(xué)差異，表明CPAP治療可明顯改善OSAS患者的腎小球濾過功能及小管功能的損傷。

綜上所述，OSAS患者早期腎臟損害以腎小管功能損傷為主，uCys C、uKIM-1作為早期損傷指標(biāo)最為敏感，CPAP治療可顯著改善OSAS腎臟功能損害。

1中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會睡眠呼吸障礙學(xué)組．阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南(2011年修訂版)．中華結(jié)核和呼吸雜志，2012，35(1):9-12．

2Berg S．Obstructive sleep apnoea syndrome:current status．Clin Respir J，2008，2(4):197-201．

3Mavanur M，Sanders M，Unruh M．Sleep disordered breathing in patients with chronic kidney disease．Indian J Med Res，2010，131: 277-284．

4Pontremoli R，Leoncini G，Ravera M，et a1．Microalbuminuria，cardiovascular，and renal risk in primary hypertension．J Am Soc Nephrol，2002，13(Suppl 3):S169-172．

5Barrett AJ，Davies ME，Grubb A．The place of human gammatrac (cystatin C)among the cysteine proteinase inhibitors．Biochem Biophys Res Commun，1984，120(2):631-636．

6Westhuyzen J．Cystatin C:a promising marker and predictor of impaired renal function．Ann Clin Lab Sci，2006，36(4):387-394．

7B kenkamp A，Herget-Rosenthal S，B kenkamp R．Cystatin C，kidney function and cardiovascular disease．Pediatr Nephrol，2006，2l(9): 1223-1230．

8Laterza OF，Price CP，Scott MG．Cystatin C:an improved estimator of glomerular filtrationrate?Clin Chem，2002，48(5):699-707．

9Dharnidharka VR，Kwon C，Stevens G．Serum cystatin C is superior to serum creatinine as a marker of kidney function:a meta-analysis．Am J Kidney Dis，2002，40(2):221-226．

10 Perkins BA，Nelson RG，Ostrander BE，et a1．Detection of renal function decline in patients with diabetes and normal or elevated GFR by serim measurements of serum cystatin C concentration:results of a 4-year follow-up study．J Am Soc Nephrol，2005，l6(5):1404-1412．

11 Herget-Rosenthal S，Pietruck F，Volbracht L，et a1．Serum cystatin C a superiormarkerofrapidlyreducedglomerularfiltrationafter uninephrectomy inkidneydonorscomparedtocreatinine．Clin Nephrol，2005，64(1):41-46．

12 Hermida J，Tutor JC．Comparison of estimated glomerular filtration rates from serum creatinine and cystatin C in patients with impaired creatinine production．Clin Lab，2006，52(9-10):483-490．

13 Ichimura T，Asseldonk EJ，Humphreys BD，et al．Kidney injury molecule-1 is a phosphstidylserine receptor that confers a phagocytic phenotype on epithelial cells．J Clin Invest，2008，118(5):1657-1668．14 Lim AI，Chan LY，Lai KN，et al．Distinct role of matrix metalloproteinase-3 in kidney injury molecule-1 shedding by kidney proximal tubular epithelial cells．Int J Biochem Cell Biol，2012，44(6): 1040-1050．

Obstructive sleep apnea syndrome induced early kidney injury

ZHU Hongxia1，JIANG Shuning2，WANG Yuan21Department of Respiratorg，The Second Hospital of Dalian Medical University，Dalian 116027，China2Department of Nephrology，The Second Hospital of Dalian Medical University，Dalian 116027，China Corresponding author:WANG Yuan(E-mail:dy2ywangyuan@163．com)

Objective:To study the early renal damage caused by obstructive sleep apnea syndrome(OSAS)．Methodology:One hundred eighty OSAS patients and were evaluated by polysomnography during sleep，and 60 healthy individuals were regarded as controls．The levels of serum creatinine(SCr)，serum cystatin C(sCys C)and other biochemical data were measured．The levels of urine ACR、β2-MG、Cys C and KIM-1 were also detected．30 cases sampled randomly from moderate and severe degree OSAS patients respectively were treated by continuous positive airway pressure (CPAP)．The correlation data was detected one month later to known whether there was a change before and after treatment．Results:There was no difference in the level of BUN、SCr and GFR between OSAS group and control group．The level of sCys C in severe degree group was higher than that in control group，mild and moderate degree group．The level of UACR、uβ2-MG、uCys C and uKIM-1 in OSAS group was significantly higher than that in control group，and there was significant difference in each OSAS subgroups．The level of UACR、uβ2-MG in severe degree OSAS group was higher than that in mild and moderate degree group．The level of apnea hypopnea index(AHI)in OSAS group was positive correlated to uCys C and uKIM-1．The level of AHI、the lowest pulse oxygen saturation(LSpO2)at night、sCys C、UACR、uβ2-MG、uCys C and uKIM-1 were significantly reduced by CPAP treatment．Conclusion:The early kidney injury caused by OSAS is a main of renal tubular injury．The levels of UACR、uβ2-MG、uCys C、uKIM-1 and sCys C are significantly increased inpatients with kidney injury，and their changes are earlier than those of conventional renal functions．They may be used as sensitive indicators for monitoring early renal damage in patients with OSAS．Early kidney injury of OSAS can be reversed by CPAP treatment．

obstructive sleep apnea syndromeearly renal damagelung ventilation

2015-10-17

(本文編輯律舟)

10．3969/cndt．j．issn．1006-298X．2016．01．004

十二五國家科技支撐計劃課題(2011BAI10B08)

1大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院呼吸科;2腎內(nèi)科(大連，116027)

王媛(E-mail:dy2ywangyuan@163．com)

2016年版權(quán)歸《腎臟病與透析腎移植雜志》編輯部所有