羅遠(yuǎn)衛(wèi) 梁 敏 石波云 牛秋玲 劉兆宇 周新科

胃癌相關(guān)基因的生物信息學(xué)分析及蛋白互作網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

羅遠(yuǎn)衛(wèi) 梁 敏 石波云 牛秋玲 劉兆宇 周新科

目的 分析胃癌和癌旁組織間差異表達(dá)基因的功能及其編碼蛋白的相互作用,篩選出胃癌相關(guān)的關(guān)鍵基因。方法 從NCBI(美國國立生物技術(shù)信息中心)公共數(shù)據(jù)平臺(tái)GEO(Gene Expression Omnibus)下載胃癌基因芯片數(shù)據(jù)GSE79973，采用R Bioconductor3.2.4軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理和分析，輸出差異表達(dá)基因，并通過生物信息學(xué)工具DAVID、String、Cytoscape對(duì)差異表達(dá)基因進(jìn)行生物學(xué)功能及其編碼蛋白的互作分析。結(jié)果 通過分析GSE79973芯片數(shù)據(jù)，一共獲得567個(gè)表達(dá)差異明顯的基因，其中表達(dá)上調(diào)的有384個(gè)，表達(dá)下調(diào)的有183個(gè)，這些基因主要富集于細(xì)胞外區(qū)、細(xì)胞外基質(zhì)、膠原蛋白、基底膜等，主要參與細(xì)胞增殖、周期以及粘附等生物學(xué)過程，并且在細(xì)胞外基質(zhì)受體、局部粘附以及細(xì)胞色素P450代謝等腫瘤相關(guān)通路明顯富集。初步鑒定了COL4A1、IL6、IL8、COL1A2、ITGA2、THBS1、COL5A1、COL3A1、ITGA1、COL2A1、COL4A2、BIRC5為胃癌相關(guān)的關(guān)鍵基因。結(jié)論 基因芯片結(jié)合生物信息學(xué)方法能夠有效分析胃癌和癌旁組織間差異表達(dá)基因，并篩選出胃癌相關(guān)的關(guān)鍵基因，為進(jìn)一步研究胃癌發(fā)病的分子機(jī)制提供指導(dǎo)。

胃癌; 基因芯片; 差異表達(dá)基因; 生物信息學(xué)

【Author′s address】 The Fifth Affiliated Hospital, Guangzhou Medical University, Guangzhou, 510700, China

胃癌是常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率和致死率居各種惡性腫瘤前列[1]。胃癌的發(fā)病是個(gè)復(fù)雜的生物學(xué)過程，包含多個(gè)基因共同作用、各種腫瘤相關(guān)通路的激活，并伴隨著復(fù)雜的分子機(jī)制[2]。傳統(tǒng)的針對(duì)單個(gè)或數(shù)個(gè)基因與腫瘤相關(guān)性及生物學(xué)功能的研究雖然能夠發(fā)現(xiàn)某些基因在腫瘤形成過程中發(fā)揮作用，但效率低且不能較全面的探究胃癌形成過程中各種基因和通路的變化。近年來，基因芯片以及高通量測(cè)序等生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用為全面探究胃癌發(fā)病的分子機(jī)制創(chuàng)造了條件[3]。

基因芯片能大規(guī)模檢測(cè)腫瘤組織和正常組織的基因表達(dá)情況，而通過生物信息學(xué)能夠高效的對(duì)腫瘤和癌旁組織差異基因進(jìn)行功能分析，并篩選出可能發(fā)揮作用的關(guān)鍵基因。如：Liu YZ等[4]通過分析兩組非小細(xì)胞肺癌芯片數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)KIAA1522 在肺癌組織中明顯高表達(dá)且可能發(fā)揮重要作用，接著通過實(shí)驗(yàn)證明了KIAA1522 在非小細(xì)胞肺癌中的調(diào)控作用及可作為獨(dú)立生物標(biāo)記和新的治療靶點(diǎn)的可能；Pénzváltó 等[5]通過分析卵巢上皮癌芯片數(shù)據(jù)以及免疫組化和RT-PCR的驗(yàn)證，證明了MEK1和卡鉑耐藥的相關(guān)性。另外，通過生物信息學(xué)還能間接對(duì)非編碼RNA的功能進(jìn)行預(yù)測(cè)，對(duì)非編碼RNA在腫瘤中發(fā)揮的作用的研究具有指導(dǎo)意義。如賴明廣等通過生物信息學(xué)方法分析miR-34a的靶基因并進(jìn)一步預(yù)測(cè)其生物學(xué)功能，同時(shí)根據(jù)生物信息學(xué)分析驗(yàn)證了其對(duì)腸癌細(xì)胞增殖的影響[6]。因此，基因芯片技術(shù)和生物信息學(xué)分析在腫瘤疾病分子機(jī)制的研究中具有廣泛的應(yīng)用前景。

本組采用生物信息學(xué)等方法篩選基因芯片GSE79973中胃癌組織和癌旁組織差異表達(dá)的基因，分析胃癌相關(guān)基因的功能以及構(gòu)建了這些基因編碼蛋白的蛋白互作網(wǎng)絡(luò)，并初步鑒定了12個(gè)胃癌相關(guān)的關(guān)鍵基因，為進(jìn)一步研究胃癌發(fā)生、發(fā)展的分子機(jī)制提供基礎(chǔ)。

1 材料與方法

1.1 芯片來源

胃癌芯片數(shù)據(jù)GSE79973來源于美國國立生物技術(shù)信息中心(NCBI)的GEO數(shù)據(jù)庫(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/)。該胃癌芯片數(shù)據(jù)由Qinshu Shao上傳，包括10個(gè)胃癌組織樣本和10個(gè)癌旁組織組織樣本(表1)，均為全基因組的mRNA芯片數(shù)據(jù)。

表1 胃癌組織和癌旁組織樣本數(shù)據(jù)

1.2 數(shù)據(jù)處理

下載胃癌組織芯片GSE79973的CEL數(shù)據(jù)壓縮包和探針文件后，通過R Bioconductor3.2.4軟件的affyPLM軟件包對(duì)芯片數(shù)據(jù)進(jìn)行質(zhì)量控制，并用affty軟件包的RMA算法對(duì)affymetrix平臺(tái)的原始數(shù)據(jù)進(jìn)行背景校正、標(biāo)準(zhǔn)化和log2轉(zhuǎn)換。接著，對(duì)數(shù)據(jù)中每個(gè)探針采用成組t檢驗(yàn)、貝葉斯檢驗(yàn)。最后通過GPL570平臺(tái)將探針轉(zhuǎn)換成基因名稱，并利用R語言的limma包按照|logFC|>1.5，p值<0.05的入選標(biāo)準(zhǔn)篩選出表達(dá)差異明顯的基因進(jìn)一步分析。

1.3 GO 分析和KEGG通路富集分析

GO分析和KEGG通路富集分析廣泛用于基因芯片數(shù)據(jù)的研究，DAVID是常用的基因功能分析的在線生物信息學(xué)軟件，能夠?qū)Υ笠?guī)模的基因組數(shù)據(jù)進(jìn)行功能分析。我們將差異表達(dá)基因數(shù)據(jù)導(dǎo)入DAVID 6.7在線生物信息學(xué)網(wǎng)站(https://david.ncifcrf.gov/)，以FDR(False Discovery Rate 錯(cuò)誤發(fā)現(xiàn)率) <0.05作為入選標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)差異明顯的基因進(jìn)行功能注釋, 分析這些基因主要參與的生物學(xué)過程以及主要涉及的腫瘤相關(guān)通路。

1.4 蛋白互作網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

String (http://string-db.org/)是研究蛋白與蛋白相互作用的在線生物信息學(xué)網(wǎng)站。我們將表達(dá)差異顯著的基因?qū)隨tring 10.0在線分析網(wǎng)站 (http://string-db.org/)，將最低互作分值(minemum required interaction score)設(shè)置成高度可信(high confidence：0.7)進(jìn)行分析，獲得了蛋白相互作用的數(shù)據(jù)，然后通過Cytoscape軟件對(duì)結(jié)果進(jìn)行可視化和進(jìn)一步分析。

2 結(jié)果

2.1 芯片質(zhì)量

相對(duì)對(duì)數(shù)表達(dá)RLE(Relative Log Expression)的箱線圖(圖1)顯示經(jīng)過背景校正和標(biāo)準(zhǔn)化后，20個(gè)胃癌組織芯片樣本相對(duì)對(duì)數(shù)表達(dá)值均在垂直中央的位置，且基本接近0，表明芯片質(zhì)量良好，具有可比性。

圖1 胃癌芯片數(shù)據(jù)的質(zhì)量控制

2.2 胃癌和癌旁組織中差異表達(dá)的基因

通過對(duì)這些數(shù)據(jù)分析，我們一共篩選出567個(gè)表達(dá)差異明顯的基因，其中表達(dá)上調(diào)的有384個(gè)，表達(dá)下調(diào)的有183個(gè)，同時(shí)我們發(fā)現(xiàn)有36個(gè)基因的表達(dá)差異倍數(shù)在10倍以上。表達(dá)差異倍數(shù)大于10的基因在癌組織和癌旁組織的表達(dá)情況如圖所示(圖2)，紅色表示表達(dá)上調(diào)，綠色表示表達(dá)下調(diào)。

圖2 表達(dá)倍數(shù)超過10倍的差異基因聚類圖

2.3 差異表達(dá)基因的GO分析和KEGG通路富集分析

接著我們對(duì)表達(dá)差異的基因進(jìn)行GO分析和KEGG通路富集分析。首先，通過分析這些差異表達(dá)基因的主要分子功能(Molecular Function)、主要參與的生物學(xué)過程(Biological Process)以及生物學(xué)組成(Cellular Component)，發(fā)現(xiàn)這些基因主要的分子功能包括細(xì)胞外基質(zhì)的組成以及與糖類、鈣、生長因子、膠原蛋白等的結(jié)合；主要參與了細(xì)胞周期、細(xì)胞粘附、細(xì)胞周期進(jìn)程、生物粘附、細(xì)胞增殖調(diào)節(jié)等細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)以及細(xì)胞粘附能力調(diào)控等生物學(xué)過程(圖3)；而細(xì)胞組成分析顯示這些基因大多參與細(xì)胞外區(qū)、細(xì)胞外基質(zhì)、膠原蛋白、基底膜等的組成。KEGG通路分析顯示，符合FDR(錯(cuò)誤發(fā)現(xiàn)率)<0.5的標(biāo)準(zhǔn)的信號(hào)通路有3條，包括細(xì)胞外基質(zhì)通路(hsa04512:ECM-receptor interaction)、局部粘附(9hsa04510:Focal adhesion)和細(xì)胞色素P450代謝(hsa00980:Metabolism of xenobiotics by cytochrome P450)信號(hào)通路(表2)。

2.4 蛋白互作網(wǎng)絡(luò)分析

為了從蛋白水平對(duì)胃癌和癌旁組織差異表達(dá)基因的生物學(xué)功能和調(diào)控作用進(jìn)行研究，找出胃癌相關(guān)的關(guān)鍵基因，我們構(gòu)建了這些差異基因編碼蛋白的互作網(wǎng)絡(luò)。通過在線網(wǎng)站String的分析，我們得到了一份包含226個(gè)差異表達(dá)基因以及609條互作關(guān)系的蛋白互作網(wǎng)絡(luò)(圖3)，接著，在Cytoscape軟件上將該蛋白互作網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行可視化處理，然后將互作關(guān)系大于10個(gè)節(jié)點(diǎn)度(Degree>10)的50個(gè)蛋白篩選出來進(jìn)一步分析(圖4)，按照互作關(guān)系從多到少的原則，從中選出了COL4A1、IL6、IL8、COL1A2、ITGA2、THBS1、COL5A1、COL3A1、ITGA1、COL2A1、COL4A2、BIRC5這12個(gè)基因，這些基因與其他基因存在較強(qiáng)的相互作用關(guān)系，互作的節(jié)點(diǎn)度均大于18，可能為胃癌相關(guān)的關(guān)鍵基因。

3 討論

胃癌的形成是一個(gè)非常復(fù)雜的生物學(xué)過程，包括多種腫瘤相關(guān)基因的異常表達(dá)，抑癌基因的失活，以及各種腫瘤相關(guān)通路的激活[7]；從分子水平采用基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)方法研究胃癌的分子機(jī)制是目前胃癌研究的主要方法之一[8]，而基因芯片、高通量測(cè)序等現(xiàn)代生物技術(shù)的發(fā)展以及生物信息學(xué)應(yīng)用為我們從分子水平揭示胃癌的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制提供了很好的手段。在本研究中，通過采用生物信息學(xué)方法比較分析了胃癌組織與癌旁組織基因的表達(dá)差異，篩選出 567個(gè)表達(dá)差異明顯的基因，并采用 DAVID 在線生物信息學(xué)分析工具進(jìn)行對(duì)篩選出的差異基因進(jìn)行 GO 功能注釋及 KEGG 通路分析，最后通過蛋白-蛋白互作網(wǎng)絡(luò)分析胃癌相關(guān)的關(guān)鍵基因。

在567個(gè)表達(dá)差異明顯的基因中，表達(dá)上調(diào)的有384個(gè)，表達(dá)下調(diào)的有183個(gè)，其中差異倍數(shù)超過10倍的基因有36個(gè)。通過行GO 功能注釋及 KEGG 通路分析，我們發(fā)現(xiàn)這些基因主要參與了細(xì)胞增殖和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)，和細(xì)胞粘附能力調(diào)控等生物學(xué)過程，而細(xì)胞增殖異常和細(xì)胞周期調(diào)控失常是腫瘤發(fā)生的重要機(jī)制[9]；細(xì)胞粘附能力的增強(qiáng)能促進(jìn)癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[10]，這些生物學(xué)功能異常是腫瘤形成的基本特征。KEGG通路分析顯示差異基因主要涉及3條腫瘤相關(guān)通路，細(xì)胞外基質(zhì)受體互作通路(hsa04512:ECM-receptor interaction)、和局部粘附通路(hsa04510:Focal adhesion)能夠影響細(xì)胞的增殖、分化、粘附和轉(zhuǎn)移，主要與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)[11]。而細(xì)胞色素P450代謝通路(hsa00980:Metabolism of xenobiotics by cytochrome P450)在外源物質(zhì)(包括許多潛在的致癌物質(zhì)和各種抗癌藥物)的代謝中起著至關(guān)重要的作用，其中細(xì)胞色素P450在化學(xué)物質(zhì)致癌中參與腫瘤啟動(dòng)和促進(jìn)[12-13]。

接著通過構(gòu)建蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行分析，我們發(fā)現(xiàn)互作關(guān)系大于10條的有50個(gè)基因，我們特別注意到了這50個(gè)基因中有13個(gè)(COL1A2、COL2A1、COL3A1、COL4A1、COL4A2、COL5A1、COL5A2、COL6A3、COL8A1、COL8A2、COL10A1、COL11A1、COL12A1)屬于膠原蛋白基因家族，膠原蛋白基因家族是一類能夠編碼膠原蛋白(Collagens)的基因，主要涉及細(xì)胞外基質(zhì)受體互作和局部粘附這兩個(gè)通路；而膠原蛋白是細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分，在腫瘤發(fā)生侵襲和轉(zhuǎn)移過程中，細(xì)胞外基質(zhì)是第一道屏障[14]，研究認(rèn)為膠原蛋白基因與胃癌，特別是與胃癌的侵襲、轉(zhuǎn)移關(guān)系密切，有作為胃癌預(yù)測(cè)標(biāo)志物的可能[15]。為了進(jìn)一步篩選出胃癌相關(guān)的關(guān)鍵基因，我們按照互作關(guān)系條數(shù)從多到少的原則從中選出了12個(gè)與其他基因存在較強(qiáng)相互作用的基因COL4A1、IL6、IL8、COL1A2、ITGA2、THBS1、COL5A1、COL3A1、ITGA1、COL2A1、COL4A2、BIRC5。其中有些基因在胃癌中的作用已有相關(guān)研究， 如COL1A2、COL3A1,、COL4A1、 COL4A2被研究認(rèn)為與癌細(xì)胞的粘附能力和轉(zhuǎn)移相關(guān)[16]； Peng L等[17]發(fā)現(xiàn)TGA1(integrin alpha1)能夠與PRL-3.相互作用，進(jìn)而促進(jìn)胃癌的侵襲和轉(zhuǎn)移，Chen J等[18]在 ITGA2的多態(tài)性與胃癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的研究中發(fā)現(xiàn)ITGA2基因C807T多態(tài)性可能與胃癌的高風(fēng)險(xiǎn)，分化和胃癌的侵襲相關(guān)聯(lián)，TGA1與TGA2均涉及細(xì)胞外基質(zhì)受體互作通路。Zhao G等[19]報(bào)告了IL-6介導(dǎo)的JAK-STAT3-VEGF-C信號(hào)通路能夠促進(jìn)胃癌的生長，侵襲和淋巴管生成。盡管還有基因如COL5A1、COL12A1暫時(shí)未見與胃癌相關(guān)研究的報(bào)道，但是這些基因在胃癌組織中明顯表達(dá)異常，均屬于膠原蛋白基因家族，GO分析和KEGG通路分析提示有腫瘤相關(guān)生物學(xué)功能，因此可以推測(cè)很可能在胃癌發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用。

表2 差異表達(dá)基因的GO分析

表3 差異表達(dá)基因主要涉及的KEGG通路

圖3 差異表達(dá)基因的蛋白互作網(wǎng)絡(luò)

圖4 與其他基因互作關(guān)系較強(qiáng)的差異表達(dá)基因

綜上所述，本研究采用生物信息學(xué)分析的方法對(duì)胃癌基因芯片數(shù)據(jù)GSE79973進(jìn)行分析，篩選出胃癌組織和癌旁組織差異明顯基因。通過對(duì)這些基因進(jìn)行GO分析和KEGG通路分析，揭示這些基因的分子功能和主要涉及的腫瘤相關(guān)通路。接著，通過蛋白互作網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建初步鑒定了COL4A1、IL6、IL8、COL1A2、ITGA2、THBS1、COL5A1、COL3A1、ITGA1、COL2A1、COL4A2、BIRC5為胃癌相關(guān)的關(guān)鍵基因，為進(jìn)一步在細(xì)胞和分子水平研究胃癌發(fā)生、發(fā)展的分子機(jī)制提供指導(dǎo)。

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Bioinformatics Analysis of Gastric Cancer Related Gene and Protein-Protein Interaction Network Construction

LUOYuanwei,LIANGMin,SHIBoyun,etal

Objective Analyzing the function of differentially expressed genes between gastric cancer and adjacent tissues and the interactions of their encoded proteins, Selecting key genes associated with gastric cancer. Methods Microarray data of gastric cancer GSE79973 was downloaded from GEO (Gene Expression Omnibus) database of NCBI (National Center for Biotechnology Information). Using R Bioconductor 3.2.4 software for data processing and analysis, and the differentially expressed genes were exported. And bioinformatics tools including DAVID, STRING, Cytoscape was applied to analyze the biological function of differentially expressed genes and their encoded proteins interaction. Results Through the analysis of microarray data GSE79973, a total of 567 significantly differentially expressed genes was found, including 384 upregulated genes and 183 downregulated genes. These genes mainly enriched in the extracellular region, the extracellular matrix, collagen and basement membrane, and involved in the biological processes of cell proliferation, cell adhesion and cell cycle, and also significantly enriched in the KEGG pathway of ECM-receptor interaction, Focal adhesion and Metabolism of xenobiotics by cytochrome P450. Among these genes, 12 genes including COL4A1, IL6, IL8, COL1A2, ITGA2, THBS1, COL5A1, COL3A1, ITGA1, COL2A1, COL4A2 and BIRC5 were identified as key genes associated with gastric cancer. Conclusion Microarray combined with bioinformatics methods can effectively analyze the differentially expressed genes between gastric cancer and adjacent normal tissue, and select key genes related to gastric cancer, which may provide guidance for molecular mechanisms research of gastric cancer pathogenesis.

Gastric Cancer; Microarray; Differentially Expressed Genes; Bioinformatics

廣東省教育廳特色創(chuàng)新類項(xiàng)目(編號(hào)：2015KTSC0110)，廣東省教育廳青年創(chuàng)新人才類項(xiàng)目(編號(hào)：2015KQNCX127)，廣州市科創(chuàng)委2014年科技惠民專項(xiàng)項(xiàng)目(編號(hào)：2014Y2-00092)，廣州市健康醫(yī)療協(xié)同創(chuàng)新重大專項(xiàng)二期擬立項(xiàng)項(xiàng)目(編號(hào)：201508020262)

周新科

R735.2; R34

A

10.3969/j.issn.1671-332X.2016.10.004

羅遠(yuǎn)衛(wèi) 梁 敏 石波云 牛秋玲 劉兆宇 周新科 ： 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第五醫(yī)院 廣東廣州 510700