王強(qiáng)，張嶠，曹燕珍，陶潔，單莉△

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Ⅳ期維吾爾族NSCLC患者EML4-ALK、EGFR基因突變狀態(tài)及生存分析

王強(qiáng)1，張嶠1，曹燕珍2，陶潔1，單莉1△

摘要：目的探討棘皮動(dòng)物微管樣蛋白4-間變淋巴瘤激酶（EML4-ALK）和表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因突變狀態(tài)與未經(jīng)系統(tǒng)酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）治療的Ⅳ期維吾爾族非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者長(zhǎng)期生存的關(guān)系。方法收集97例未經(jīng)TKIs治療的Ⅳ期維吾爾族NSCLC患者的組織標(biāo)本，分別運(yùn)用FISH及ARMS方法檢測(cè)EML4-ALK基因融合及EGFR基因突變狀態(tài)并進(jìn)行生存分析。結(jié)果97例Ⅳ期維吾爾族NSCLC組織中，6例（6.2%）存在EML4-ALK基因融合，26例（26.8%）存在EGFR基因突變。生存分析顯示，EML4-ALK基因融合患者與EML4-ALK基因未融合患者總生存期（OS）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.941），EGFR基因突變患者與EGFR野生型患者OS比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.607）。EGFR/EML4-ALK綜合突變對(duì)Ⅳ期維吾爾族NSCLC患者長(zhǎng)期生存發(fā)現(xiàn)，EGFR突變型組、EML4-ALK陽(yáng)性組、EML4-ALK陰性+EGFR野生型組患者中位OS分別為17.7、17.3、16.2個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.915）。結(jié)論在排除TKIs治療影響的情況下，EML4-ALK融合基因與EGFR基因突變狀態(tài)尚不能作為評(píng)估Ⅳ期維吾爾族NSCLC患者預(yù)后的獨(dú)立因素。

關(guān)鍵詞:癌,非小細(xì)胞肺；受體,表皮生長(zhǎng)因子；突變；維吾爾族；非小細(xì)胞肺癌；棘皮動(dòng)物微管樣蛋白4-間變淋巴瘤激酶；生存分析

△通訊作者E-mail：shanlinew319@163.com

肺癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，而其中80%以上為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）[1]。隨著分子遺傳學(xué)研究的不斷進(jìn)展，NSCLC被細(xì)分為各種不同的分子亞型，并由此研發(fā)了各類(lèi)分子靶向治療藥物。已有多項(xiàng)研究表明，對(duì)于初發(fā)表皮生長(zhǎng)因子受體（epithelial growth factor receptor,EGFR）敏感突變的NSCLC患者，應(yīng)用EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）治療在疾病控制率（objective response rate,ORR）、無(wú)進(jìn)展生存期（progress free survival,PFS）和生活質(zhì)量上均優(yōu)于化療[2-3]。但另有研究認(rèn)為排除使用EGFR-TKIs靶向治療的NSCLC患者后，EGFR基因突變并不影響其預(yù)后[4]。棘皮動(dòng)物微管樣蛋白4-間變淋巴瘤激酶（echinoderm microtubule associated protein like 4-an?aplastic lymphoma kinase，EML4-ALK）是新發(fā)現(xiàn)的肺腺癌驅(qū)動(dòng)基因。臨床試驗(yàn)均證實(shí)EML4-ALK陽(yáng)性肺癌患者對(duì)小分子ALK抑制劑均高度敏感，但EML4-ALK對(duì)晚期NSCLC患者的預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值存在爭(zhēng)議[5- 6]。目前關(guān)于維吾爾族NSCLC患者與EML4-ALK基因融合及EGFR基因突變的研究鮮見(jiàn)報(bào)道。本研究對(duì)Ⅳ期維吾爾族NSCLC腫瘤組織EML4-ALK融合基因與EGFR基因突變狀態(tài)進(jìn)行檢測(cè)，并分析患者的預(yù)后，以期為維吾爾族NSCLC患者的個(gè)體化治療、預(yù)后判斷提供依據(jù)。

1　資料與方法

1.1一般資料2005年9月—2012年11月就診于新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院肺內(nèi)科一病區(qū)經(jīng)病理組織學(xué)確診的Ⅳ期維吾爾族NSCLC患者，均有足夠的組織學(xué)標(biāo)本行EGFR 及EML4-ALK基因檢測(cè)，且所有入組的患者均未行TKIs靶向治療。根據(jù)入組標(biāo)準(zhǔn)選取97例，其中女40例（41.2%），男57例（58.8%）；年齡30～77歲，中位年齡59歲；有吸煙史56例（57.7%）；鱗癌24例（24.7%），腺癌73例（75.3%）。

1.2方法

1.2.1EML4-ALK基因的FISH檢測(cè)使用ALK雙色分離探針試劑盒（Vysis LSI ALK Dual Color, Break Apart Rear?rangement Probe, Abbo Molecular），根據(jù)試劑盒說(shuō)明進(jìn)行操作。石蠟切片通過(guò)脫蠟等預(yù)處理后，依次進(jìn)行蛋白酶處理、變性、雜交、細(xì)胞核染色。在熒光顯微鏡下隨機(jī)讀取50個(gè)腫瘤細(xì)胞，要求腫瘤細(xì)胞核輪廓及信號(hào)清晰，每個(gè)細(xì)胞核內(nèi)至少有1組紅、綠信號(hào)，如果紅綠信號(hào)分離（距離2個(gè)信號(hào)直徑）或額外出現(xiàn)單獨(dú)的紅色信號(hào)，視為陽(yáng)性細(xì)胞；50個(gè)觀(guān)察細(xì)胞中陽(yáng)性細(xì)胞<5個(gè)為陰性標(biāo)本，>25個(gè)為陽(yáng)性標(biāo)本；如果在5～25個(gè)之間則再計(jì)數(shù)50個(gè)細(xì)胞，100個(gè)細(xì)胞內(nèi)合計(jì)陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)，>15個(gè)為陽(yáng)性標(biāo)本。

1.2.2EGFR基因檢測(cè)應(yīng)用直接測(cè)序法或擴(kuò)增阻滯突變系統(tǒng)（amplification refractory mutation system, ARMS,Qiagen Inc, Valencia, CA）檢測(cè)EGFR基因突變情況。按照試劑說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作，石蠟切片通過(guò)脫蠟等預(yù)處理后，依次進(jìn)行消化、DNA提取及純化、PCR擴(kuò)增、測(cè)序。將PCR產(chǎn)物純化后應(yīng)用ABI 3730XL分析儀進(jìn)行測(cè)序分析。陽(yáng)性即8聯(lián)PCR管中A～G管，1個(gè)或1個(gè)以上突變陽(yáng)性或弱陽(yáng)性。陰性即8聯(lián)PCR管中A～G管，7管突變均為陰性。

1.3隨訪(fǎng)采用查閱病例資料及電話(huà)形式對(duì)患者進(jìn)行隨訪(fǎng)，隨訪(fǎng)截止時(shí)間為2014年4月30日，生存期從確診Ⅳ期維吾爾族NSCLC之日起，至死亡日期為止；仍生存者至末次隨訪(fǎng)時(shí)間為止，其生存數(shù)據(jù)為截尾數(shù)據(jù)。隨訪(fǎng)時(shí)間為3.4～35個(gè)月，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為16個(gè)月。對(duì)于失訪(fǎng)或非腫瘤原因?qū)е碌乃劳鲆浴按婊睢庇?jì)，按截尾數(shù)據(jù)處理。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行分析，率的比較采用Pearson χ2檢驗(yàn)，采用Kaplan-Meier方法估計(jì)組間生存率和繪制累積生存函數(shù)曲線(xiàn)，組間比較使用Log-rank檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1EML4-ALK基因融合和EGFR基因突變情況97例樣本中6例（6.2%）存在EML4-ALK基因融合，即EML4-ALK基因陽(yáng)性，91例（93.8%）未檢測(cè)出EML4-ALK基因融合，即EML4-ALK基因陰性。26例（26.8%）存在EGFR基因突變，其中11例為21外顯子L858R點(diǎn)突變，14例為19外顯子缺失突變，1例為18外顯子G719X基因突變，無(wú)20外顯子T790M突變。EML4-ALK基因陽(yáng)性的患者未見(jiàn)同時(shí)合并EGFR基因突變。見(jiàn)圖1～4。

Fig.1 Dual-color split FISH for NSCLC patients with positive EML4-ALK fusion gene（FISH,×100）圖1　EML4-ALK融合基因陽(yáng)性NSCLC患者的FISH結(jié)果（FISH，×100）

Fig.2 Dual-color split FISH for NSCLC patients with negative EML4-ALK fusion gene（FISH，×100）圖2　EML4-ALK融合基因陰性NSCLC患者的FISH結(jié)果（FISH，×100）

Fig.3 ARMS results of EGFR gene mutations in NSCLC patients圖3　EGFR基因突變型NSCLC患者的ARMS結(jié)果

Fig.4 ARMS results of EGFR gene wild-type in NSCLC patients圖4　EGFR基因野生型NSCLC患者的ARMS結(jié)果

2.2EML4-ALK基因融合和EGFR基因突變與患者臨床病理特征的關(guān)系Ⅳ期維吾爾族NSCLC患者中不同性別、年齡、是否吸煙、不同病理類(lèi)型患者EML4-ALK基因陽(yáng)性率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；女性EGFR基因突變率高于男性，非吸煙者高于吸煙患者，腺癌高于鱗癌（均P<0.05）。見(jiàn)表1。

Tab.1 Relationship between EML4-ALK fusion gene and EGFR gene mutation with clinicopathological characteristics of NSCLC patients表1　EML4-ALK基因融合和EGFR基因突變與NSCLC患者臨床病理特征的關(guān)系　例（%）

2.3生存分析本研究截至2014年4月30日，共有5例失訪(fǎng)，失訪(fǎng)率為5.2%，其中包括1例EGFR基因突變，4例既無(wú)EGFR基因突變又無(wú)EML4-ALK基因融合，其余均有完整隨訪(fǎng)資料。

2.3.1EML4- ALK基因融合對(duì)患者預(yù)后的影響EML4-ALK基因陰性患者中位總生存期（over?all survival，OS）為16.2（95%CI：14.3～18.2）個(gè)月，平均生存期為（14.6±1.8）個(gè)月；EML4-ALK基因陽(yáng)性患者中位OS為17.3（95%CI：9.6～25.0）個(gè)月，平均生存期為（16.7±6.3）個(gè)月，EML4-ALK基因陽(yáng)性患者與陰性患者間OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Log-rank χ2= 0.006，P=0.941），見(jiàn)圖5。

Fig. 5 The correlation between the EML4-ALK fusion and the survival time in Uygur patients with stageⅣNSCLC圖5　EML4-ALK基因融合與Ⅳ期維吾爾族NSCLC患者生存時(shí)間的關(guān)系

2.3.2EGFR基因突變對(duì)患者預(yù)后的影響EGFR野生型患者中位OS為15.8（95%CI：13.6～18.0）個(gè)月，平均生存期為（14.6±1.1）個(gè)月；EGFR基因突變患者中位OS為17.5（95%CI：14.0～21.1）個(gè)月，平均生存期為（17.3±1.8）個(gè)月，EGFR基因突變患者與EGFR野生型患者OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Log-rank χ2=0.265，P=0.607），見(jiàn)圖6。

Fig. 6 The correlation between the EGFR mutations and the survival time in Uygur patients with stageⅣNSCLC圖6　EGFR基因突變與Ⅳ期維吾爾族NSCLC患者生存時(shí)間的關(guān)系

2.3.3EGFR/EML4-ALK綜合突變對(duì)患者預(yù)后的影響考慮EML4-ALK基因陽(yáng)性對(duì)EGFR基因野生型及EGFR突變基因型對(duì)EML4-ALK基因陰性的影響，將92例有完整隨訪(fǎng)資料的患者分為EGFR突變型、EML4-ALK陽(yáng)性和EML4-ALK陰性+EGFR野生型3組進(jìn)行生存分析，EGFR突變型組患者中位OS為17.7（95%CI：13.8～21.0）個(gè)月，平均生存期為（17.0±2.6）個(gè)月；EML4-ALK陽(yáng)性組患者中位OS為17.3（95%CI：9.6～25.0）個(gè)月，平均生存期為（16.7±6.3）個(gè)月，EML4-ALK陰性+EGFR野生型組患者中位OS為16.2（95%CI：14.4～18.1）個(gè)月；平均生存期為（15.6±1.7）個(gè)月，3組間OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Log-rank χ2=0.178，P=0.915），見(jiàn)圖7。

Fig. 7 The correlation between EGFR mutation, EML4-ALK fusion, and EML4-ALK negative+EGFR wild-type, and the survival time in patients with NSCLC圖7　EGFR基因突變、EML4-ALK基因融合及EML4-ALK陰性+ EGFR野生型與Ⅳ期維吾爾族NSCLC患者生存時(shí)間的關(guān)系

3　討論

EGFR的表達(dá)能激活下游重要的信號(hào)通路，從而導(dǎo)致細(xì)胞增殖、存活、轉(zhuǎn)移及血管生成等，因此在關(guān)于NSCLC的研究中，EGFR一直是一個(gè)熱點(diǎn)。相關(guān)研究顯示，EGFR基因突變?cè)趤喴酦SCLC中約占30%～40%，在西方高加索人人群中約占10%[7]。本研究中發(fā)現(xiàn)EGFR基因突變率為26.8%，低于亞裔人群而又高于西方人群，可能與不同種族之間突變率存在差異有關(guān)，但也有研究表明維吾爾族人群EGFR基因突變率與西方高加索人種突變率相似[8]，與本研究略有出入，可能與入組樣本量較小有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)在Ⅳ期維吾爾族NSCLC中，女性、腺癌及不吸煙的患者EGFR基因突變較多見(jiàn)，與此前多項(xiàng)研究一致[9-10]。融合蛋白EML4-ALK是通過(guò)EML4和ALK兩個(gè)基因片段倒位融合所表達(dá)，這種融合基因能通過(guò)PI3K-AKT、MAPK和JAKSTAT途徑導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。既往研究顯示在未經(jīng)選擇的NSCLC患者中EML4-ALK融合基因的發(fā)生率約為0.5%～11.6%[11]。本研究中EML4-ALK基因融合發(fā)生率處于相關(guān)研究報(bào)道范圍的中間偏高水平，明顯高于西方高加索人的0.4%～2.7%[11]，這可能與本研究樣本量較小及全部均為Ⅳ期患者有關(guān)。有研究表明Ⅲ、Ⅳ期NSCLC患者EML4-ALK基因融合比例明顯高于Ⅰ、Ⅱ期患者[12]。另有研究發(fā)現(xiàn)EML4-ALK基因融合更容易出現(xiàn)在既往少量或無(wú)吸煙史和年輕的患者，其病理類(lèi)型多為腺癌，以腺泡癌和印戒細(xì)胞癌多見(jiàn)，且不會(huì)與EGFR和KRAS基因突變同時(shí)出現(xiàn)[13]。本研究結(jié)果卻提示EML4-ALK基因陽(yáng)性率在不同性別、年齡、是否吸煙、不同病理類(lèi)型的Ⅳ期維吾爾族NSCLC患者中無(wú)明顯差異，與上述研究報(bào)道有所差異，這可能與不同種族及EML4-ALK基因陽(yáng)性比例在NSCLC人群中所占比例較低，以至于入組的研究病例數(shù)較少有關(guān)。本研究同樣發(fā)現(xiàn)不存在EGFR基因突變合并EML4-ALK基因融合的患者，與上述研究相吻合。

目前已有足夠的證據(jù)表明EGFR基因突變可作為EGFR-TKIs有效性的預(yù)測(cè)因子[2-3]，但對(duì)生存的影響尚不能明確。為排除NSCLC患者臨床分期對(duì)預(yù)后的影響，本研究均選?、羝贜SCLC患者，同時(shí)排除了EGFR-TKIs治療的影響，使EGFR對(duì)預(yù)后的影響分析更為直接而準(zhǔn)確。EGFR突變基因型與野生基因型患者的中位生存時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此在Ⅳ期維吾爾族NSCLC中，EGFR基因突變尚不能作為獨(dú)立的預(yù)后影響因素。這與多數(shù)報(bào)道一致。Ayyoub等[2]針對(duì)EGFR、KRAS基因突變與生存的關(guān)系進(jìn)行了一項(xiàng)大規(guī)模的生存分析，其結(jié)果并未顯示出EGFR基因突變的患者生存時(shí)間延長(zhǎng)。亦有研究發(fā)現(xiàn)手術(shù)切除的296例Ⅰ～Ⅲ期NSCLC患者中（排除術(shù)前術(shù)后采用EGFR-TKIs治療者），發(fā)生EGFR突變患者的3年OS優(yōu)于EGFR野生型患者，可見(jiàn)EGFR突變是良好的預(yù)后因子[14]。

自Soda等[15]首次在NSCLC患者中發(fā)現(xiàn)新的融合基因EML4-ALK后，大多數(shù)研究的重點(diǎn)在于EML4-ALK基因融合與NSCLC患者臨床特征的關(guān)系，而該基因?qū)S吾爾族人群NSCLC患者長(zhǎng)期生存的影響鮮見(jiàn)報(bào)道。Shaw[5]、Amanda[16]兩位學(xué)者在2011、2014年先后報(bào)道EML4-ALK融合基因并非NSCLC患者的獨(dú)立預(yù)后因子。上述兩項(xiàng)研究中入組的研究對(duì)象均為歐洲白種人群，而本研究排除ALK-TKIs影響后EML4-ALK基因陽(yáng)性與陰性患者OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，在Ⅳ期維吾爾族NSCLC患者中，EML4-ALK融合基因突變與否同樣不能作為獨(dú)立的預(yù)后影響因素。同時(shí)本研究排除了EML4-ALK基因陽(yáng)性對(duì)EGFR基因野生型及EGFR突變基因型對(duì)EML4-ALK基因陰性的影響，不論是EGFR突變基因還是EML4-ALK融合基因仍然不能作為判斷Ⅳ期維吾爾族NSCLC患者預(yù)后的影響因素。但也可能是由于樣本量較小，且EML4-ALK融合基因突變率本身較低，使得研究中的EML4-ALK融合基因患者較少，此外2組間確診后治療方案及一般情況不盡相同也會(huì)對(duì)結(jié)果造成影響，有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

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（2015-05-08收稿2015-07-07修回）

（本文編輯李國(guó)琪）

作者單位：1新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院肺內(nèi)科一病區(qū)（郵編830011），2病理科

EML4-ALK and EGFR mutation status and survival analysis in Uygur with stageⅣNSCLC

WANG Qiang1，ZHANG Qiao1，CAO Yanzhen2，TAO Jie1，SHAN Li1△
1 Department of Medical Oncology, 2 Department of Pathology, Tumor Hospital Affiliated to Xinjiang Medical University, Urumqi 830011, China
△Corresponding Author E-mail：shanlinew319@163.com

Abstract：Objective To investigate the relationship between the echinoderm microtubule associated protein like 4-anaplastic lymphoma kinase (EML4-ALK) and epithelial growth factor receptor (EGFR) mutation status and overall survival (OS) in Uygur patients with stageⅣnon-small cell lung cancer (NSCLC) who did not accept tyrosine kinase inhibitor treat?ment. Methods Totally 97 tissue samples were collected from Uygur patients with stageⅣNSCLC who did not accept tyro?sine kinase inhibitor treatment. EML4-ALK fusion gene and EGFR mutation status were detected by using FISH and ARMS methods. The survival rates were analysed. Results In 97 tissue samples, EML4-ALK fusion genes were found in 6 (6.2%) samples, EGFR mutations were found in 26 (26.8%) samples. The survival analysis showed that there was no significant dif?ference in OS between EML4-ALK fusion gene group and no EML4-ALK fusion gene group (P=0.941). There was no signifi?cant difference in OS between EGFR mutation group and wild-type EGFR group (P=0.607). The values of median OS were 17.7 months, 17.3 months and 16.2 months for EGFR mutant group, EML4-ALK positive group and EML4-ALK negative+ EGFR wild-type group, and thre was no significant difference between them (P=0.915). ConclusionExcluding the thera?peutic influence in TKIs, EML4-ALK fusion gene and EGFR mutation status of tumor tissue can not be used as an indepen?dent factor in assessing the prognosis in Uygur patients with stageⅣNSCLC.

Key words：carcinoma, non-small-cell lung; receptor, epidermal growth factor; mutation; UYGUR NATIONALITY; non-small cell lung cancer; EML4-ALK; survival analysis

中圖分類(lèi)號(hào)：R734.2

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

DOI：10.11958/58911

基金項(xiàng)目：吳階平醫(yī)學(xué)基金會(huì)臨床科研專(zhuān)項(xiàng)資助（320.6799.1130）

作者簡(jiǎn)介：王強(qiáng)（1979），男，主治醫(yī)師，碩士研究生，主要從事胸部腫瘤的診斷及治療研究