邢帥 高延征 高坤 余正紅 施新革

【摘 要】 雙膦酸鹽類藥物作為臨床運(yùn)用廣泛的一線抗骨質(zhì)疏松藥，其主要作用機(jī)制是增高骨密度和抑制破骨細(xì)胞活性。但此類藥物在抑制骨吸收的同時也會抑制骨形成，由此可見，其作用機(jī)制和臨床療效尚待進(jìn)一步觀察論證。為此，對近年來雙膦酸鹽類藥物治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的作用機(jī)制及其臨床運(yùn)用進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】 原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥；雙膦酸鹽；骨密度；綜述

doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2016.03.019

骨質(zhì)疏松癥是指因骨組織微結(jié)構(gòu)破壞和低骨量為特征，導(dǎo)致骨質(zhì)的脆性增加，進(jìn)而導(dǎo)致易發(fā)生骨折的一種代謝性骨骼系統(tǒng)疾病。其可分為原發(fā)性和繼發(fā)性2種。骨質(zhì)疏松癥的治療有非藥物療法和藥物療法，非藥物療法包括健康教育、運(yùn)動療法、改善生活習(xí)慣、合理膳食等，治療藥物有抗骨吸收藥（雙膦酸鹽、降鈣素及雌激素等）、促骨形成藥（甲狀旁腺素）、雙重作用機(jī)制藥（鍶鹽），以及傳統(tǒng)中藥等。其中雙膦酸鹽類藥物以其臨床療效肯定、運(yùn)用方便等優(yōu)點(diǎn)，運(yùn)用較為廣泛[1]。雙膦酸鹽可分為不含氮雙膦酸鹽和含氮雙膦酸鹽，它們通過不同的途徑作用于破骨細(xì)胞，從而取得良好的抗骨質(zhì)疏松的作用；但臨床實(shí)踐和文獻(xiàn)報(bào)道中存在諸多不確定因素。為此，對近年來雙膦酸鹽類藥物治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的作用機(jī)制及其臨床運(yùn)用做一綜述。

1 雙膦酸鹽類藥物分子結(jié)構(gòu)

雙膦酸鹽是將焦膦酸分子中連接2個磷酸根的氧原子用一個碳原子替換后，再對碳原子側(cè)鏈進(jìn)行化學(xué)修飾而成的化合物，是一類人工合成的焦膦酸類藥物。雙膦酸鹽的基本結(jié)構(gòu)是P-C-P鍵，該結(jié)構(gòu)不僅熱穩(wěn)定好，耐高溫，而且該結(jié)構(gòu)與骨質(zhì)中的二者化學(xué)結(jié)構(gòu)不同。其中，羥基磷灰石具有較高的親和力，能夠在骨表面存留數(shù)月至數(shù)年。由于其穩(wěn)定的化學(xué)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)，用藥途徑?jīng)]有特殊要求，因此臨床運(yùn)用價值逐漸被醫(yī)學(xué)界所重視。雙膦酸鹽基本分子結(jié)構(gòu)決定其藥物活性，碳原子上的2個側(cè)鏈取代基（R1和R2）決定其藥物效應(yīng)，R1是決定藥物與骨礦化基質(zhì)結(jié)合的主要成分，R2則可以顯著影響藥物的活性。R1常常是羥基、氯基、氫基或烷烴基等化學(xué)集團(tuán)。連接的取代基不同，參與骨代謝的作用也隨之發(fā)生變化，比如取代基為羥基（-OH），則與鈣結(jié)晶體的親和力明顯增加；若為氯基（-Cl）或氫基（-H），則與骨礦物的結(jié)合力減弱；若取代基為烷烴基，則藥物活性顯著降低或喪失。同樣，R2也是如此。若取代基含有氨基（-NH2）或氨烷基，則雙膦酸鹽類藥物的抗骨吸收活性明顯增高。研究表明，R1為羥基（-OH），是雙膦酸鹽類藥物抑制骨吸收的主要功能結(jié)構(gòu)[2]，且含氮雙膦酸鹽抗骨吸收的活性較強(qiáng)，其作用機(jī)制是抑制甲羥戊酸途徑中的關(guān)鍵酶。

2 雙膦酸鹽類藥物作用機(jī)制

雙膦酸鹽類藥物具有抑制骨吸收和促進(jìn)骨生成的雙重作用，以前者為主。雙膦酸鹽進(jìn)入機(jī)體后，首先被骨組織吸收及吸附，與破骨細(xì)胞接觸后，通過細(xì)胞吞噬作用進(jìn)入胞內(nèi)。雙膦酸鹽抑制骨吸收主要有2種途徑，一是直接通過影響破骨細(xì)胞的增生、分化及凋亡的調(diào)節(jié)實(shí)現(xiàn)，具體如下：改變破骨細(xì)胞表面形態(tài)，阻止破骨細(xì)胞前體細(xì)胞粘附于骨組織細(xì)胞，抑制破骨細(xì)胞的數(shù)量和活性[3]；直接與骨基質(zhì)結(jié)合，在骨質(zhì)表面保持足夠的濃度梯度，直接影響破骨細(xì)胞活化，干擾骨吸收。大部分研究表明，雙膦酸鹽可通過抑制甲羥丙戊酸通路，減少參與重要細(xì)胞功能蛋白的轉(zhuǎn)錄修飾劑異丙戊二烯酯類物質(zhì)的形成，最終導(dǎo)致破骨細(xì)胞活性下降[1]。二是通過抑制成骨細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-6或腫瘤壞死因子的產(chǎn)生，從而抑制骨吸收。雙膦酸鹽具有提高成骨細(xì)胞活性，促骨質(zhì)形成的作用。影響成骨過程的主要機(jī)制有：增加成骨細(xì)胞堿性磷酸酶（ALP）的表達(dá)；從基因水平明顯增加骨髓內(nèi)骨祖細(xì)胞的克隆形成率，并促進(jìn)成骨細(xì)胞合成膠原蛋白；誘導(dǎo)成骨細(xì)胞表達(dá)骨保護(hù)素，抑制破骨細(xì)胞的形成及活性；抑制成骨細(xì)胞的凋亡[2]。研究表明，雙膦酸鹽類藥物對某些骨質(zhì)疏松動物模型具有明顯的防治效果，可抑制骨吸收，減緩骨小梁變薄和穿孔的速度，改善骨小梁聯(lián)結(jié)性，使皮質(zhì)骨的吸收陷窩變淺，增強(qiáng)骨強(qiáng)度。同時也能糾正某些骨病、骨腫瘤引起的骨吸收等[4-7]。另外，Nancollas等[8-9]研究表明，某些雙膦酸鹽能抑制軟骨吸收，保護(hù)關(guān)節(jié)面，降低各種實(shí)驗(yàn)性關(guān)節(jié)炎；但雙膦酸鹽也可能導(dǎo)致非典型性骨折。Odvina首先報(bào)道長期服用阿侖膦酸鈉的患者在無明顯外傷誘因下，可出現(xiàn)自發(fā)性股骨干骨折，且術(shù)后骨折延遲愈合甚至不愈合。此后，也有學(xué)者報(bào)道，雙膦酸鹽類藥物導(dǎo)致非典型性骨折發(fā)生率僅0.11%[2]。其機(jī)制尚待進(jìn)一步探討和研究。

3 常見雙膦酸鹽類藥物

雙膦酸鹽類藥物按研究先后及藥效學(xué)一般可分為3代：第1代為不含氮的雙膦酸鹽，其取代基為直接烴，代表藥物為依替膦酸鈉、氯屈膦酸鈉等，臨床最早使用的是依替膦酸鈉，由于該藥長期使用會導(dǎo)致骨軟化等并發(fā)癥，目前應(yīng)用很少；第2代雙膦酸鹽則是在側(cè)鏈中引入氨基，成為氨基雙膦酸鹽，其抗抑制骨吸收的能力明顯增強(qiáng)，代表藥物有帕米膦酸鹽和阿侖膦酸鹽；第3代雙膦酸鹽R2取代基中具有雜環(huán)，稱為異環(huán)型含氮雙膦酸鹽，抗骨吸收的作用更強(qiáng)，臨床使用更方便，代表藥物有唑來膦酸、伊班膦酸鈉、奧帕膦酸鈉、米諾膦酸鹽、因卡膦酸鹽等。目前，臨床上常用的雙膦酸鹽類藥物列舉如下。

3.1 依替膦酸鈉（邦得膦） 是首個用于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的雙膦酸鹽類藥物，是第1代雙膦酸鹽的代表。臨床研究表明，口服使用該藥

20 mg·kg-1·d-1，連續(xù)給藥6個月，停藥6個月，可持續(xù)、顯著地減少骨吸收，增加鈣平衡[10]，使60%的患者緩解疼痛，堿性磷酸酶值降低。研究證明，依替膦酸鈉間歇循環(huán)療法治療骨質(zhì)疏松可增加脊柱和髖部骨密度，增加骨強(qiáng)度，降低骨折風(fēng)

險(xiǎn)[11]。但依替膦酸鈉長期連續(xù)使用會引起骨礦化不良，反而增加脆性骨折的風(fēng)險(xiǎn)。臨床研究也發(fā)現(xiàn)，使用依替膦酸鈉1～2年后，骨量不再有進(jìn)展，少數(shù)患者有高膦酸鹽血癥和骨軟化，進(jìn)而導(dǎo)致腎功能損害[12]。目前，臨床使用逐漸減少。

3.2 帕米膦酸鈉（阿可達(dá)、雅利達(dá)、博寧） 抗骨吸收強(qiáng)度比依替膦酸鹽強(qiáng)100倍，帕米膦酸鈉能選擇性地抑制骨吸收而不影響骨的組織形態(tài)和機(jī)械力量，臨床常用于治療老年性骨質(zhì)疏松癥，用藥劑量為150 mg·d-1，連續(xù)3年，骨礦物密度以每年1%的

速度穩(wěn)定增長；用藥劑量為300 mg·d-1，連續(xù)3年，則能有效防止脆性骨折的發(fā)生?？诜o藥常發(fā)生惡心、嘔吐、食管炎等消化道不良反應(yīng)，且不良反應(yīng)發(fā)生率與劑量、用藥時間呈正比，這極大限制了帕米膦酸鈉的臨床使用。帕米膦酸鈉靜脈注射對體液因子造成的高鈣血癥無效，但卻能有效降低骨癌和與畸形性骨炎骨溶解過度所造成的高鈣血癥。靜脈用藥主要不良反應(yīng)為低血鈣、肝轉(zhuǎn)氨酶升高和肌肉疼痛等。

3.3 阿侖膦酸鈉（福善美） 是第1個專門治療骨質(zhì)疏松癥的雙膦酸鹽類藥物，也是目前研究較為深入、使用較廣泛的雙膦酸鹽類藥物。阿侖膦酸鈉臨床主要用于預(yù)防和治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥和男性骨質(zhì)疏松癥。在一項(xiàng)為期3年的國際學(xué)術(shù)研究中，口服阿侖膦酸鈉10 mg·d-1，治療3年后測定結(jié)果顯示，脊柱、股骨的平均骨密度分別增加5%～6.5%和7%～8.5%[13]。李朋梅等[14]將240例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者分成2組，分別給予阿侖膦酸鈉普通片和腸溶片，并測定治療前后腰椎骨密度值和骨鈣素等骨代謝指標(biāo)，結(jié)果顯示，2種制劑的阿侖膦酸鈉均能顯著提高骨密度，增加骨強(qiáng)度。阿侖膦酸鈉抗骨吸收作用強(qiáng)，抗骨吸收強(qiáng)度比依替膦酸鈉增加1000倍，且與依替膦酸鈉相比不易發(fā)生骨礦化不良，一般不會引起骨礦化障礙。阿侖膦酸鈉由于是口服給藥，不良反應(yīng)主要為消化道的癥狀，故而用藥方法相對復(fù)雜，服藥后需要大量飲水，且需保持直立體位一定時間，因此依從性較差。

3.4 伊班膦酸鈉（Bondronate） 抗骨吸收強(qiáng)度比依替膦酸鈉增加10 000倍，其最大特點(diǎn)在于既可口服也可靜脈給藥?？诜烷g歇靜脈給藥2種途徑使用伊班膦酸鈉治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥，可使腰椎部位BMD值分別增高6.5%和5.7%[15]，同時有效降低新發(fā)椎體骨折危險(xiǎn)度，降幅分別達(dá)到62%和50%[16]。伊班膦酸鈉的臨床不良反應(yīng)有頭暈、頭痛、口舌發(fā)麻、肌痛等，口服患者絕大多數(shù)無明顯上消化道癥狀。

3.5 唑來膦酸鈉（密固達(dá)） 是目前全球唯一的每年1次靜脈注射治療各種類型骨質(zhì)疏松的雙膦酸鹽，也是唯一用于治療多種實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移的雙膦酸鹽。唑來膦酸鹽具有方便、經(jīng)濟(jì)、有效、安全的特點(diǎn)[17]，且由于是每年1次用藥，依從性好[18-21]；能顯著抑制骨吸收，提高骨密度，增加骨強(qiáng)度[22-23]；用于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥和多種惡性腫瘤引起的骨轉(zhuǎn)移，無論單次給藥，還是長期給藥，都具有顯著的療效[24]。Bobyn等[25]發(fā)現(xiàn)，在研究中，通過誘導(dǎo)人成骨細(xì)胞分化模型，同時測定血中骨生成生化指標(biāo)值的變化，結(jié)果表明，使用唑來膦酸能夠有效激發(fā)體外成骨細(xì)胞樣細(xì)胞骨生成潛能，不同程度地提高成骨細(xì)胞分化增殖。

4 問題與展望

雙膦酸鹽類藥物治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥中的臨床價值和顯著療效已得到廣泛認(rèn)可。隨著醫(yī)藥科技和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的研究不斷發(fā)展進(jìn)步，越來越多的雙膦酸鹽類藥物將會被開發(fā)出來，以滿足不同患者的臨床需要。雙膦酸鹽將會在原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的治療方面發(fā)揮更加重要的臨床價值。目前，針對某一種雙膦酸鹽類藥物不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制及預(yù)防措施尚待進(jìn)一步深入研究，這也是目前臨床和藥理關(guān)注和研究的熱點(diǎn)。

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收稿日期：2015-10-10；修回日期：2015-11-26