文·張聿良（吉林省肝膽病醫(yī)院內(nèi)九療區(qū)主任）

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藥物性肝損害損傷

文·張聿良（吉林省肝膽病醫(yī)院內(nèi)九療區(qū)主任）

藥物性肝損傷（DILI）是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥（包括各種草藥和非草藥類的中藥材、飲片和中成藥）、天然藥、保健品、膳食補(bǔ)充劑及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷。目前DILI已是僅次于心臟病、癌癥的第三大死亡原因，美國、歐洲每年死于藥物性肝損傷的人數(shù)各有20萬左右。上市藥品中有1100種有肝毒性。在歐美發(fā)達(dá)國家，非甾體類抗炎藥、抗感染藥物、草藥和膳食補(bǔ)充劑是導(dǎo)致DILI的常見原因。傳統(tǒng)中藥、天然藥、保健品、膳食補(bǔ)充劑作為DILI的病因在全球越來越受到重視。

2013年冰島一項(xiàng)前瞻性研究表明該國草藥和膳食補(bǔ)充劑占DILI病因的16%，美國數(shù)據(jù)顯示草藥和膳食補(bǔ)充劑占DILI病因的20%以上。國內(nèi)有報(bào)道DILI中草藥占23%、抗感染藥占17.6%、抗腫瘤藥占15%、激素類藥占14%、心血管藥物占10%、非甾體類抗炎藥占8.7%、免疫抑制劑占4.7%、鎮(zhèn)靜和神經(jīng)精神藥物占2.6%。

藥物性肝病已相對(duì)明確的危險(xiǎn)因素主要有以下幾種：

1、年齡：高齡是DILI的重要易感因素。20%老年黃疸由藥物引起，隨著年齡增長，肝腎功能逐步下降，導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積增加。老年人肝臟血流減少，血液中主要藥物載體蛋白為血清白蛋白和a1酸性糖蛋白，兩者也均下降。一項(xiàng)1000例患者的研究顯示，使用異煙肼治療時(shí)轉(zhuǎn)氨酶升高率老年人組要高于低年齡組5倍以上。

2、性別：在兩個(gè)大規(guī)模的研究中，61%～66%藥物性肝損傷發(fā)生于女性，約為男性1.5倍。其性別差異出現(xiàn)在20歲以后。

3、藥物因素：藥物的化學(xué)性質(zhì)、劑量、療程，以及藥物相互作用常可影響DILI的潛伏期、臨床表型、病程和結(jié)局。一種藥物可改變其他藥物的吸收、分布、代謝、排泄和藥理作用。藥物相互作用是臨床上DILI風(fēng)險(xiǎn)增加不容忽視的因素，如當(dāng)抗結(jié)核藥物與唑類抗真菌藥、甲氨蝶呤、抗痙攣藥等藥物同時(shí)使用時(shí)，DILI的發(fā)生率將增加；利福平和異煙肼聯(lián)合用藥，比單用異煙肼產(chǎn)生毒性更早，轉(zhuǎn)氨酶水平更高。研究顯示，單用異煙肼肝損發(fā)生率是1.6%，單用利福平是1.1%，而聯(lián)用是2.6%。中藥材種植和炮制等過程中的污染也是增加DILI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的重要因素。

4、酗酒：乙醇可阻止線粒體從胞漿中攝取谷胱甘肽，導(dǎo)致線粒體選擇性耗盡谷胱甘肽，使肝臟解毒功能受到損害。

5、營養(yǎng)狀況：在試驗(yàn)性動(dòng)物和人類中，禁食可以降低對(duì)乙酰氨基酚中毒的閾值。禁食耗盡了大量的肝糖原，亦消耗谷胱甘肽。

6、肝臟的基礎(chǔ)疾病：有慢性肝病基礎(chǔ)的患者更易發(fā)生DILI。一旦發(fā)生DILI，出現(xiàn)肝功能衰竭甚至死亡的風(fēng)險(xiǎn)更高。