文·付麗云 陳荷玲（浙江寧波市第二醫(yī)院）

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慢性乙型肝炎患者抗病毒治療方案的選擇和監(jiān)測

文·付麗云 陳荷玲（浙江寧波市第二醫(yī)院）

一、慢性乙型肝炎（乙肝）患者抗病毒治療時機的選擇

乙肝患者抗病毒要講究時機，并不是所有感染了乙型肝炎病毒（HBV）的人都需要進行抗病毒治療，如果HBV表面抗原攜帶者，這部分患者可能終生都不會進展為肝炎，因此不需要進行抗病毒治療；還有一些患者，雖然體內(nèi)病毒水平很高，但丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)一直正常，也就是處于“免疫耐受期”，只需定期監(jiān)測，每3～6個月復(fù)查肝功能、HBV標(biāo)志物（俗稱二對半）定量和HBV DNA、甲胎蛋白、肝臟B超等。只有當(dāng)病毒在體內(nèi)復(fù)制活躍，激發(fā)了機體的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致肝臟損傷，ALT增高，才會考慮抗病毒治療。乙肝抗病毒治療需根據(jù)患者HBV DNA、ALT水平和肝臟疾病嚴(yán)重程度決定，還需考慮到患者的年齡、家族史、婚育史和伴隨疾病等。抗病毒治療的目標(biāo)是最大限度的長期抑制HBV復(fù)制，減輕肝臟的炎性壞死及肝纖維化，預(yù)防或延緩肝功能衰竭、肝硬化、肝癌等并發(fā)癥的發(fā)生，提高患者的生活質(zhì)量，延長生存期。

目前接受抗病毒治療的患者需滿足以下條件：

1.HBeAg陽性患者，HBV DNA≥20000 IU/ml（105拷貝/ml）；HBeAg陰性患者，HBV DNA≥2000 IU/ml（104拷貝/ml）；

2.ALT一般需要升高≥2×正常值上限（ULN）；如用干擾素治療，ALT應(yīng)≤10×ULN，總膽紅素應(yīng)<2×ULN。

對于HBV DNA持續(xù)陽性，且未達上述抗病毒標(biāo)準(zhǔn)，若存在以下任何一種情況，亦可考慮抗病毒治療：

1.存在2級及以上的肝臟炎癥或肝纖維化；

2 . A L T持續(xù)升高，但<2×ULN，特別是年齡大于30歲患者，或者ALT持續(xù)正常，年齡大于30歲，有肝硬化或肝癌家族史的患者，建議行肝臟穿刺活檢或無創(chuàng)性檢查，明確肝臟纖維化情況后給予抗病毒治療；

3.確診肝硬化后，無論ALT和HBeAg如何，均建議積極抗病毒治療。

二、乙肝患者抗病毒方案的選擇

目前乙肝抗病毒藥物主要有干擾素和核苷（酸）類似物（目前國內(nèi)上市的有拉米夫定片、阿德福韋酯片、替比夫定片、恩替卡韋片和替諾福韋酯片），干擾素包括普通IFN-α和長效干擾素（PegIFN-α）。

1.干擾素

對于抗病毒治療前HBVDNA<2×108IU/ml、高ALT水平、基因A型或B型、HBsAg基線水平低，肝組織炎癥壞死G2以上，或者對于初次抗病毒治療的相對年輕的患者（包括青少年），近期有生育要求的，希望短期內(nèi)能完成療程的患者可選用干擾素治療。普通IFN-α和PegIFN-α都可用于抗乙肝病毒治療，普通IFN-α價格便宜，與PegIFN-α相比HBV-DNA抑制及HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率相對較低，不良反應(yīng)大，需要每天注射，因此，對于能夠承受經(jīng)濟負(fù)擔(dān)的患者可選用PegIFN-α。

對于處于妊娠狀態(tài)或短期內(nèi)有妊娠計劃、失代償期肝硬化、未控制的自身免疫性疾病、未能控制的癲癇、具有精神分裂或嚴(yán)重抑郁癥等精神病史，伴有嚴(yán)重感染、視網(wǎng)膜疾病、心力衰竭和慢性阻塞性肺病的患者禁忌使用干擾素；而既往抑郁癥史，甲狀腺疾病，未控制的糖尿病和高血壓病，治療前中性粒細(xì)胞絕對值≤1.0×109/L和（或）血小板<50×109/L則是干擾素使用的相對禁忌癥。

這是因為在IFN-α抗病毒治療過程中，已有各種較不良反應(yīng)報道，如發(fā)熱、頭痛、乏力、肌痛等流感樣癥狀，一過性外周血細(xì)胞減少，失眠、焦慮，食欲下降、體重下降、脫發(fā)，嚴(yán)重的并發(fā)癥如嚴(yán)重抑郁癥合并自殺企圖，糖尿病，間質(zhì)性肺炎，視網(wǎng)膜病變，嚴(yán)重腎功能障礙，聽力下降，自身免疫疾病的誘發(fā)、如甲狀腺疾病、銀屑病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。

因此，在IFN-α應(yīng)用前及應(yīng)用過程中應(yīng)定期常規(guī)監(jiān)測血常規(guī)、血糖、尿常規(guī)、甲狀腺功能、抗核抗體系列、必要時還可請精神科對患者做精神評估，治療過程中亦應(yīng)密切監(jiān)測，如中性粒細(xì)胞絕對值≤ 0.75×109/L和（或）血小板<50×109/L，應(yīng)降低干擾素劑量，若中性粒細(xì)胞絕對值≤0.5×109/L和（或）血小板<25×109/L，應(yīng)暫停使用；1～2周后復(fù)查血常規(guī)，若恢復(fù)則逐漸增加至原量。

在抗病毒過程中若出現(xiàn)抑郁、妄想和重度焦慮等精神病癥狀，癥狀嚴(yán)重的患者應(yīng)及時停藥，必要時請精神心理方面的專科醫(yī)師會診。若出現(xiàn)心血管并發(fā)癥、聽力下降，腎功能障礙等嚴(yán)重并發(fā)癥，應(yīng)停止用藥。IFN-α抗乙肝病毒治療的療程推薦為48周，必要時可延長至72周。

對于HBeAg陽性的慢乙肝患者，若經(jīng)過24周的IFN-α治療，HBsAg定量>20000 IU/ml，建議停用干擾素，改為核苷（酸）類藥物；對于HBeAg陰性的慢乙肝患者，若經(jīng)過12周治療后HBsAg未下降且HBV DNA較基線下降<2log10IU/ml，則應(yīng)考慮停用干擾素。

2.核苷（酸）類似物

核苷（酸）類似物與干擾素相比，具有副反應(yīng)小，總體安全性和耐受性好，用藥方便等優(yōu)點，最常見的不良反應(yīng)為乏力、頭痛、暈眩、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、皮疹等，缺點是療程長，總療程至少要堅持4～5年以上，只有在達到HBV DNA低于檢測、ALT恢復(fù)正常、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后再鞏固治療至少3年仍保持不變者，才可考慮停藥；部分患者長期無法達到停藥標(biāo)準(zhǔn)。選用核苷（酸）類藥物治療的乙肝患者，首選高耐藥基因屏障的藥物，如恩替卡韋、替諾福韋，若選用低耐藥的藥物，可考慮優(yōu)化治療以提高療效和減少耐藥。在服用核苷（酸）類似物抗病毒治療前，應(yīng)測定肝腎功能、血常規(guī)、HBV標(biāo)志物定量、HBV DNA的基線水平，抗病毒開始后前3月每月復(fù)查評估，病情好轉(zhuǎn)后每3個月監(jiān)測肝腎功能、血常規(guī)、HBV標(biāo)志物定量、HBV DNA、甲胎蛋白、肝臟B超，以早期及時發(fā)現(xiàn)耐藥、肝硬化、肝癌等，必要時可完善乙肝病毒耐藥基因檢測和肝穿刺活檢。

（1）拉米夫定：療效確切，不良反應(yīng)少，但耐藥率高，已不推薦單獨使用。對于已經(jīng)接受拉米夫定抗病毒治療的患者，若出現(xiàn)耐藥，可加用核苷酸類似物阿德福韋酯聯(lián)合治療，或換用替諾福韋治療。

（2）阿德福韋酯：可明顯抑制HBV DNA復(fù)制，耐藥率隨著時間的延長增加，耐藥率低于拉米夫定、替比夫定，高于恩替卡韋、替諾福韋。阿德福韋酯單藥抗病毒治療12個月以上，若HBV DNA陽性，可考慮加用拉米夫定、替比夫定或換用恩替卡韋來提高HBV DNA陰轉(zhuǎn)率，減少耐藥率發(fā)生；若用藥過程中出現(xiàn)耐藥，可換用恩替卡韋或替諾福韋。長期應(yīng)用阿德福韋酯的患者需監(jiān)測腎功能、血磷，需警惕腎功能不全、骨密度下降，尤其因注意范可尼綜合征。

（3）替比夫定：抗病毒活性優(yōu)于拉米夫定，不良事件發(fā)生率與拉米夫定相似，耐藥率低于拉米夫定，但總體耐藥率仍較高，可應(yīng)用于腎功能不全的乙肝患者，亦可與阿德福韋酯聯(lián)用，減輕阿德福韋酯的腎毒性；此外，還可作為孕婦的抗乙肝病毒治療方案。若替比夫定單藥治療6月時，HBV DNA仍陽性，可加用阿德福韋酯聯(lián)合抗乙肝，以減少耐藥率，提高HBV DNA轉(zhuǎn)陰率；若已出現(xiàn)替比夫定耐藥，亦可加用阿德福韋酯，或換用替諾福韋治療。替比夫定在使用過程中可出現(xiàn)肌酸激酶升高，嚴(yán)重時可發(fā)生肌炎、橫紋肌溶解和乳酸酸中毒，因此在使用過程中應(yīng)復(fù)查心肌酶譜。替比夫定與干擾素合用可導(dǎo)致末梢神經(jīng)病，應(yīng)列為禁忌。

（4）恩替卡韋：抗病毒效果強，耐藥率低，國內(nèi)外指南均推薦為一線抗病毒藥物治療藥物。其5年的累及耐藥率為1.2%，但在拉米夫定耐藥的患者中，恩替卡韋的耐藥率亦較高，因此不推薦對拉米夫定耐藥的患者改用恩替卡韋抗病毒；若使用恩替卡韋過程中出現(xiàn)耐藥，可換用替諾福韋或加用阿德福韋酯。服用恩替卡韋有發(fā)生乳酸酸中毒的報告，需要監(jiān)測；此外，恩替卡韋由于劑量小，建議單獨服藥，服藥前后2小時都不要進食。

（5）替諾福韋：抑制HBV DNA的能力在目前的抗病毒藥物中最強，目前還未檢測到替諾福韋相關(guān)耐藥，而且對拉米夫定耐藥、阿德福韋酯耐藥、恩替卡韋耐藥的患者，替諾福韋仍有較高的病毒學(xué)應(yīng)答；但替諾福韋價格昂貴，目前尚未進入醫(yī)保，長期服用對腎功能有一定損害，用藥過程需監(jiān)測腎功能和血磷。乙肝患者抗病毒治療是一個長期的過程，規(guī)范的接受治療是抗乙肝病毒治療成功的關(guān)鍵，自行停藥、間斷服藥或擅自換藥等不僅達不到治療效果，還可能誘發(fā)病毒“反跳”、“變異”而導(dǎo)致病情惡化。因此，在抗病毒治療初，醫(yī)生應(yīng)選用個體化的治療方案，對患者進行宣教，讓患者共同參與其中；抗病毒治療過程中應(yīng)密切監(jiān)測肝腎功能、HBV標(biāo)志物定量、HBV DNA、甲胎蛋白、肝臟B超等以評估治療效果及發(fā)現(xiàn)藥物不良反應(yīng)。