文·劉曉燕（解放軍302醫(yī)院肝衰竭診療與研究中心醫(yī)學(xué)博士）

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妊娠期合并HEV感染

文·劉曉燕（解放軍302醫(yī)院肝衰竭診療與研究中心醫(yī)學(xué)博士）

人物檔案

劉曉燕：解放軍302醫(yī)院肝衰竭診療與研究中心醫(yī)學(xué)博士，從事肝病工作10余年，尤其以肝衰竭臨床與基礎(chǔ)研究為主。對各型肝衰竭及其并發(fā)癥的診治有著豐富的經(jīng)驗(yàn)，尤其在肝衰竭的病因、并發(fā)癥、營養(yǎng)管理、綜合治療等方面有著豐富的經(jīng)驗(yàn)。副主編專著一部，參編專著3部，以第一作者身份發(fā)表論文20余篇，參與國家自然基金、北京市自然基金多項(xiàng)課題研究。

一、關(guān)于戊型肝炎病毒(HEV)

HEV感染性疾病在20世紀(jì)50年代被當(dāng)作是甲型肝炎病毒感染，到1983年才明確HEV的存在， 確定它是戊型肝炎病毒科的唯一成員。HEV目前可分為4個基因型，僅有一個血清型。在HEV高流行的發(fā)展中國家1型是主要基因型，2型主要在中美、非洲地區(qū)流行。歐洲本土所有HEV多為基因3型，輸入型感染多為1型；HEV感染多為散發(fā)病例，為人畜共患型。HEV感染后可引起戊型病毒性肝炎，該疾病有自限性，是亞洲和非洲急性肝炎的常見病因。每年全球有癥狀的HEV感染患者超過了3百萬，最終約7萬人死于該病。戊型肝炎暴發(fā)時期孕婦最易感染，HEV感染已經(jīng)是全球性問題。

二、HEV傳播途徑有哪些？

HEV1、HEV2主要通過糞-口途徑傳播；HEV3、HEV4能夠突破種屬屏障，人畜共患。豬在所有被調(diào)查的動物中感染率最高，是HEV的重要儲庫。感染與食用未加工或未烹飪的豬肉或野味可致HEV感染。HEV在70度即可被滅活，所以對肉類食物應(yīng)加熱進(jìn)食。患者處于潛伏期末期與急性期早期時排出的糞便中帶有大量病毒，此時的傳染性最強(qiáng)。此外，輸血也是HEV感染重要的傳播途徑。HEV感染時短暫的病毒血癥是胃腸感染途徑之外通過血行感染的基礎(chǔ)。

母嬰傳播是新生兒感染的主要途徑之一。妊娠期感染HEV的孕婦分娩所得新生兒HEV感染率高，且均是在母親懷孕期宮內(nèi)感染或圍生期感染。來自阿拉伯國家的一份報告顯示469名HEV感染孕婦的母嬰傳播率達(dá)到了100%，雖然傳播率高，但嬰兒發(fā)病率很低，僅有兩名嬰兒發(fā)病，其中一例死亡，一例完全康復(fù)。有人對HEV感染導(dǎo)致的68例急性肝炎和22例急性肝衰竭孕婦進(jìn)行了血清和胎盤的HEV RNA檢測，結(jié)果僅在胎盤中檢測到RNA呈陽性，而血清中均為陰性；且胎盤中HEV復(fù)制與急性肝衰竭患者疾病嚴(yán)重性及預(yù)后相關(guān)，這也是首次正式存在肝外HEV復(fù)制場所。其他感染途徑還包括人與人之間接觸或人與動物之間接觸感染。

三、如何診斷HEV感染？

檢測HEV-IgM和HEV-IgG抗體是判斷HEV感染的主要依據(jù)。HEV-IgM在急性期出現(xiàn)，是急性HEV感染的特異性診斷指標(biāo)，因在恢復(fù)期效價迅速下降直至消失，并不能100%的檢出；HEV-IgG出現(xiàn)得也比較早，持續(xù)時間長，其由陰性轉(zhuǎn)陽性或滴度明顯升高（>4倍）意味著HEV急性感染。

四、妊娠期的生理、病理特點(diǎn)

整個孕期為減輕對胎兒的排斥孕婦處于生理性免疫抑制狀態(tài)，細(xì)胞免疫和體液免疫發(fā)生相關(guān)改變，T細(xì)胞數(shù)量在孕20周內(nèi)下降；內(nèi)分泌改變，孕酮、雌激素和促人絨毛膜激素水平上調(diào)。免疫能力的下降和激素水平的升高可能與HEV感染后病情的嚴(yán)重性密切相關(guān)。

五、世界各地孕婦感染HEV情況如何？

不同國家和地區(qū)HEV感染率及基因型均有所不同，發(fā)展中國家感染率高，以基因1型和2型多見。在中非，HEV感染率在15%～30%，南亞約30%，但在埃及的尼羅河三角洲可高達(dá)84.3%，中國抗HEV IgG和抗HEV IgM陽性率在孕婦中分別為16.2%和2.6%。伊朗也是HEV流行區(qū)，但既往很少有戊型肝炎爆發(fā)。且伊朗的城市中孕婦的HEV感染率較低，與發(fā)達(dá)國家相近，說明良好的醫(yī)療公共設(shè)施及飲用水的安全保障可以明顯降低HEV感染率。

慢性HCV感染是孕婦感染HEV的影響因素，且容易導(dǎo)致肝功的惡化。此外，農(nóng)村與城市的anti-HEV IgG陽性率明顯不同，農(nóng)村高于城市，基因1型為(62.5% vs. 37.5%)，基因2型為(78.58% vs. 21.42%)。

非輸入性HEV感染率較前有所上升，但感染途徑不明，法國相關(guān)報道較多，感染主要為基因3型。有人對法國的315例孕婦抗HEV IgG進(jìn)行檢測，其陽性率為7.74%，南部較北部偏高(29.3% vs. 3.6%)，而抗HEV IgM均陰性；抗HEV IgG陽性孕婦在孕期均未有肝臟疾病表現(xiàn)。關(guān)于孕婦感染基因3型HEV的兩篇個案報道中均顯示新生兒未被感染。對西班牙1040孕婦行HEV相關(guān)檢測，抗HEV IgG陽性率為約5%，抗HEV IgM陽性率為0.7%。

六、妊娠期合并HEV感染臨床特點(diǎn)有哪些？

HEV感染后常見主要表現(xiàn)為急性起病。起病時可有畏寒、發(fā)熱、頭痛、咽痛、鼻塞等上呼吸道感染癥狀，關(guān)節(jié)痛，倦怠乏力，繼之出現(xiàn)納差、惡心、嘔吐、上腹不適、肝區(qū)痛、腹脹、腹瀉等消化道癥狀。體溫復(fù)常時黃疸迅速加深，尿深如濃茶，大便色淺，皮膚瘙癢(29%)，消化道癥狀重。部分患者無臨床癥狀，呈亞臨床型。無癥狀的HEV感染者比例高于有癥狀HEV感染者，在發(fā)展中國家約1:2～1:13。

孕婦感染HEV后多表現(xiàn)為無癥狀。HEV感染與年齡有一定關(guān)系，感染高峰在26～35歲之間；對于妊娠婦女，感染率孕晚期較孕早期和中期高。孕晚期的HEV感染亞臨床特征表現(xiàn)為低水平的谷丙轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素、快速消失的抗-HEVIgM和IgG。少數(shù)患者可發(fā)展至肝衰竭，表現(xiàn)為肝濁音界縮小，凝血功能下降，出現(xiàn)肝性腦病等并發(fā)癥，預(yù)后差。

我國妊娠合并戊型肝炎患者易轉(zhuǎn)為重癥肝炎，黃疸尚未達(dá)到重癥肝炎水平即可發(fā)生不同程度的肝性腦病。孕婦感染HEV后導(dǎo)致爆發(fā)性肝衰竭的死亡率在孕中晚期（3～9月）最高。疾病嚴(yán)重性與高死亡率特點(diǎn)可能與懷孕時激素及免疫能力改變有關(guān)。出血、子癇、肝衰竭是HEV感染孕婦的常見死亡原因，死胎也是常見現(xiàn)象。即使胎兒幸存，出生后HEV感染的發(fā)生率和病死率均會升高。

七、妊娠期合并HEV感染后如何治療

HEV急性感染多為自限性。一般無需特殊治療，經(jīng)適當(dāng)休息、合理的營養(yǎng)及藥物輔助治療，病程大多可以自限。飲食以易消化的清淡食物為宜。忌油膩，應(yīng)含多種維生素，有足夠的熱量及適量的蛋白質(zhì)。臨床無明顯癥狀者不強(qiáng)調(diào)臥床休息。黃疸型肝炎急性期應(yīng)臥床休息，重型肝炎應(yīng)絕對臥床休息。目前尚無特效藥物，一般不主張過多用藥，以免增加肝臟的負(fù)擔(dān)，尤其是孕婦，用藥選擇上更應(yīng)警惕對胎兒的潛在不良影響。目前尚無針對孕婦感染HEV的特殊治療，如病情嚴(yán)重，應(yīng)及時終止妊娠。

八、預(yù)后與哪些因素有關(guān)？

HEV對孕婦和胎兒來說有著更大的威脅，病情的預(yù)后與多種因素相關(guān)。

1.疾病預(yù)后可能與HCV基因型相關(guān)多項(xiàng)研究顯示孕婦感染HEV后病情嚴(yán)重，病死率可達(dá)20%左右。但歐洲國家HEV感染導(dǎo)致的病死率在孕婦與非孕婦人群無差異。這可能與HEV基因型與預(yù)后密切相關(guān)，一般1型致病性強(qiáng)，孕婦高死亡率（15%～25%）相關(guān)，而3型和4型對人類致病性弱。

2.疾病預(yù)后可能與病毒基因變異相關(guān)印度一項(xiàng)研究表明，6例1型HEV所致暴發(fā)型肝衰竭患者的核苷酸序列與急性HEV肝炎有顯著性差異，并且變異位置完全相同，認(rèn)為6個氨基酸的改變與1型HEV所致暴發(fā)型肝衰竭密切相關(guān)。

3.疾病預(yù)后可能與病毒數(shù)量相關(guān) HEV RNA數(shù)量與病情預(yù)后相關(guān)。妊娠期HEV感染者無論是急性肝衰竭還是急性肝炎，病毒載量均高于未妊娠婦；在妊娠期婦女中急性肝衰竭患者又高于非肝衰竭患者，提示高病毒載量可能是妊娠合并戊型肝炎病情嚴(yán)重程度度的重要相關(guān)因素。

4.疾病預(yù)后可能與免疫狀態(tài)及炎性因子相關(guān)體液免疫反應(yīng)對急性HEV感染臨床預(yù)后有著重要的影響。研究表明，無論是否妊娠期，急性HEV肝衰竭患者抗HEV IgM/IgG滴度明顯高于HEV感染輕癥、容易恢復(fù)的患者，表明抗HEV抗體介導(dǎo)了肝損傷，抗體滴度與病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)；抗HEVIgM在感染后的4周內(nèi)達(dá)到最高峰，在3月后多數(shù)消失。更為重要的是，在急性肝衰竭患者體內(nèi)可檢測到HEV抗原特異IgG抗體相關(guān)的B細(xì)胞，在輕癥HEV感染患者無此現(xiàn)象。存在高水平細(xì)胞因子的HEV感染孕婦較非HEV感染孕婦更易出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局。

九、預(yù)防

孕期應(yīng)定期復(fù)查肝功，發(fā)現(xiàn)不明原因轉(zhuǎn)氨酶升高后在病因篩查中應(yīng)增加HEV相關(guān)檢查項(xiàng)目。對于HEV感染高危人群，孕前最好接受HEV疫苗接種，HEV疫苗中國已能生產(chǎn)，且安全、可靠。