方文龍 張秋萍 郝俊霞 姜國(guó)平

【摘 要】本文根據(jù)多肽類(lèi)凍干制劑的生產(chǎn)工藝流程，對(duì)影響多肽類(lèi)藥物凍干注射制劑的配制流程、多肽類(lèi)凍干制劑的過(guò)濾除菌方法、多肽類(lèi)凍干制劑的生產(chǎn)以及保存溫度、多肽類(lèi)凍干制劑的生產(chǎn)與保存時(shí)間以及多肽類(lèi)凍干制劑的穩(wěn)定性因素進(jìn)行分析；同時(shí)，對(duì)多肽類(lèi)藥物冷凍干燥過(guò)程中的各環(huán)節(jié)對(duì)凍干類(lèi)藥物的影響進(jìn)行闡述，最后總結(jié)出凍干類(lèi)藥物的生產(chǎn)、保存與冷凍干燥的最佳方法。

【關(guān)鍵詞】多肽類(lèi) 穩(wěn)定性 冷凍干燥

【Abstract】 Custom peptide synthesis in this paper， based on the production process of a lyophilized pharmaceutical dosage form， and influence the configuration of the polypeptide drugs freeze-dried injection preparation process， the polypeptide freeze-dried preparation methods of filtering aseptic，polypeptide freeze-dried preparation production and preservation temperature， polypeptide freeze-dried preparation production and save the time and the stability of the polypeptide freeze-dried preparation factors analysis；At the same time， for each link in the process of freeze-drying polypeptide drugs for freeze-dried expounds the influence of drugs， finally sums up the lyophilized drugs production， preservation and the best way to freeze drying.

【Key words 】polypetide stability freeze drying

隨著生物技術(shù)的迅速發(fā)展蛋白類(lèi)等生物技術(shù)藥物在現(xiàn)代疾病的預(yù)防和治療中應(yīng)用日益廣泛。因?yàn)榈鞍踪|(zhì)多肽類(lèi)藥物穩(wěn)定性差，口服或其他非注射給藥途徑生物利用率低，所以目前大部分蛋白藥物采用注射給藥。有數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)表明，這幾年蛋白藥物市場(chǎng)年增長(zhǎng)率達(dá)到19%。多肽類(lèi)藥物凍干制劑再生產(chǎn)和儲(chǔ)存過(guò)程中，經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)藥物失活現(xiàn)象。而且，過(guò)多的水分可使蛋白類(lèi)藥物發(fā)生氧化變質(zhì)的幾率增大而導(dǎo)致變性。本文將進(jìn)一步研究影響凍干制劑的穩(wěn)定性因素及冷凍干燥過(guò)程中的各個(gè)環(huán)節(jié)。

1 各因素對(duì)凍干制劑的影響

1.1 溫度方面的影響

溫度是影響凍干制劑的最重要因素之一，凍干制劑的貯存溫度必須低于其玻璃轉(zhuǎn)變溫度。有時(shí)候可能一時(shí)的疏忽溫度過(guò)高，超過(guò)凍干制劑的玻璃轉(zhuǎn)變溫度，藥品的分子運(yùn)動(dòng)加快，凍干制劑的表面萎縮，結(jié)塊，變色嚴(yán)重。

1.2 剩余含水量的影響

調(diào)研各大凍干制劑生產(chǎn)地，我們發(fā)現(xiàn)一般來(lái)說(shuō)在剩余含水量在4.6%-7.6%范圍內(nèi)凍干制劑的保存時(shí)間較長(zhǎng)，所以?xún)龈芍苿┑氖Ｓ嗪靠刂圃?%—7%，以保持穩(wěn)定，這是凍干制劑的最佳濕度。

1.3 所加的凍干制劑的保護(hù)劑類(lèi)型的影響

在生產(chǎn)過(guò)程中干燥階段以及貯存階段，藥物溫度都必須低于玻璃溫度，為了保證藥物干燥過(guò)程中溫度低于玻璃溫度，縮短干燥時(shí)間避免浪費(fèi)，最好的方法是加入玻璃溫度較高的保護(hù)劑。

2 多肽類(lèi)凍干制劑的冷凍與干燥

由于藥品冷凍過(guò)程會(huì)產(chǎn)生多種應(yīng)力，對(duì)凍干藥品的藥性有很大的影響，所以溫度不可過(guò)低，降溫過(guò)程越快速越好，而對(duì)于減少凍干損傷和提高藥品的質(zhì)量有重大的意義。藥品的干燥過(guò)程可以分為兩個(gè)階段。在一次干燥階段除去自由水，在二次干燥階段除去部分結(jié)合水。

3 產(chǎn)品及原料

生成規(guī)格的A劑型6mg/7ml，B劑型1.5mg/2ml，制成產(chǎn)品為多肽無(wú)菌凍干制劑。

4 項(xiàng)目建設(shè)的目的和意義

多肽是一類(lèi)在氨基酸構(gòu)成及其連接方式上與蛋白質(zhì)相同，但在某些性質(zhì)方面又有別于蛋白質(zhì)的物質(zhì)，相比而言多肽在結(jié)構(gòu)上比蛋白質(zhì)簡(jiǎn)單。

所有生物細(xì)胞都能合成多肽，但同時(shí)也受各種多肽的調(diào)節(jié)。而多肽類(lèi)原料藥凍干注射制劑在各個(gè)方面都有重要作用，尤其在醫(yī)學(xué)上，目前我國(guó)也在這方面已經(jīng)產(chǎn)業(yè)化了，但依舊存在諸多難題，故對(duì)多肽類(lèi)原料藥凍干注射制劑的進(jìn)一步研究顯得尤為重要。

5 多肽類(lèi)藥物的研究開(kāi)發(fā)

傳統(tǒng)的多肽類(lèi)藥物主要是多肽類(lèi)激素，近年，多肽類(lèi)藥物的開(kāi)發(fā)已經(jīng)發(fā)展到疾病防治的各個(gè)領(lǐng)域，下面介紹以下幾種多肽類(lèi)藥物凍干制劑的應(yīng)用。

5.1 多肽疫苗

多肽疫苗是目前疫苗研究領(lǐng)域內(nèi)較受重視的研究方面之一，目前世界上對(duì)病毒多肽疫苗進(jìn)行了大量的研究和開(kāi)發(fā)。1999年國(guó)外學(xué)者從丙肝病毒 （HCV）外膜蛋白 E2 內(nèi)篩選出一種多肽，它可刺激機(jī)體產(chǎn)生保護(hù)性抗體。

5.2 用于心血管疾病的多肽

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)很多植物中有效降血壓、調(diào)血脂、溶血栓等作用的物質(zhì)成分是小分子多肽，因此從植物中發(fā)現(xiàn)并提取新的活性肽和改良一些多肽的開(kāi)發(fā)已成為多肽類(lèi)藥物研究的方向。

5.3 抗腫瘤多肽

經(jīng)過(guò)科學(xué)研究，現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)很多與腫瘤相關(guān)的基因以及對(duì)腫瘤產(chǎn)生作用的調(diào)控因子有關(guān)，所以篩選與這些基因和調(diào)控因子特異性并結(jié)合一些特異性的多肽，從而讓他們抑制腫瘤。

6 結(jié)語(yǔ)

制造穩(wěn)定的多肽類(lèi)原料藥凍干注射制劑，必須要了解凍干制劑的制備過(guò)程中應(yīng)注意的事項(xiàng)以及影響儲(chǔ)存該類(lèi)藥品的穩(wěn)定性因素，了解冷凍干燥的一般流程，從而避免藥物的變性，提高藥品的穩(wěn)定性，避免能源的浪費(fèi)。雖然我國(guó)多肽類(lèi)原料藥凍干注射制劑近年來(lái)雖然有了明顯的進(jìn)展，但與發(fā)達(dá)國(guó)家相比仍有較大差距。所以加大在多肽類(lèi)原料藥凍干注射制劑制造商的力度是我國(guó)必將進(jìn)行的。

參考文獻(xiàn)：

[1]王鳳山，張?zhí)烀?，王福?我國(guó)多肽類(lèi)藥物現(xiàn)狀與發(fā)展方向[J].食品與藥品，2005（6）：1-5.

作者簡(jiǎn)介：方文龍（1993—），男，漢族，湖北咸寧人，北方民族大學(xué)化工學(xué)院，北方民族大學(xué)化學(xué)工程與工藝專(zhuān)業(yè)大三學(xué)生；張秋萍（1994—），女，土家族，湖南湘西土家族苗族自治州人，北方民族大學(xué)化工學(xué)院，北方民族大學(xué)化學(xué)工程與工藝專(zhuān)業(yè)大三學(xué)生；郝俊霞（1994—），女，漢族，湖北襄陽(yáng)人，北方民族大學(xué)化工學(xué)院，北方民族大學(xué)化學(xué)工程與工藝專(zhuān)業(yè)大三學(xué)生；指導(dǎo)教師：姜國(guó)平（1966—）男，漢族，內(nèi)蒙古自治區(qū)烏蘭察布人，高級(jí)工程師，北方民族大學(xué)過(guò)程裝備與控制工程專(zhuān)業(yè)系主任，從事壓力容器設(shè)計(jì)研究工作。