楊紅英,高燕，曹樹軍，韓蘭唐，胡碩強(qiáng)(北京大興區(qū)人民醫(yī)院，北京 0600；濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院)

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長期口服葉酸、B族維生素的慢性心力衰竭患者心功能及血漿同型半胱氨酸水平觀察

楊紅英1,高燕2，曹樹軍1，韓蘭唐1，胡碩強(qiáng)1(1北京大興區(qū)人民醫(yī)院，北京 102600；2濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院)

摘要：目的觀察長期口服葉酸、B族維生素慢性心力衰竭(CHF)患者心功能和血漿同型半胱氨酸(Hcy)水平。方法132例CHF患者，隨機(jī)分為試驗組57例、對照組75例，對照組給予心力衰竭基礎(chǔ)治療，試驗組在此基礎(chǔ)上口服葉酸5 mg、維生素B(12) 0.5 mg、維生素B6 40 mg，每日1次。治療持續(xù)9個月。比較兩組治療前后血漿Hcy、前型尿鈉肽(BNP)水平及左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左室舒張末期容積(LVEDV)、每搏輸出量(SV)。采用明尼蘇達(dá)心力衰竭生活質(zhì)量問卷量表(MLHF)評估患者生活質(zhì)量(QoL)。結(jié)果試驗組出現(xiàn)終點事件5例、對照組18例，兩組比較，P<0.05。與對照組治療后及試驗組治療前相比，試驗組治療后血漿Hcy、BNP水平低，LVEF、SV高(P均<0.05)。結(jié)論CHF患者長期口服葉酸和維生素B6、B(12)能有效改善患者心臟功能，降低血漿Hcy水平。

關(guān)鍵詞：心力衰竭；同型半胱氨酸；葉酸；維生素B(12)；維生素B6

同型半胱氨酸(Hcy)是血管疾病的重要病理因素[1]。隨著慢性心力衰竭(CHF)[2～4]的不斷加重，血漿Hcy水平逐漸增加[5]，且CHF與Hcy異常升高有密切的聯(lián)系[6,7]。成年人葉酸、維生素B12(VitB12)及維生素B6(VitB6)缺乏是引起Hcy升高的最常見的原因[8,9]。改善心肌的代謝過程是CHF的治療熱點，而通過改善血漿Hcy水平治療CHF的臨床研究較少。因此，本研究CHF患者長期口服葉酸、VitB12、VitB6，觀察患者治療前后血漿Hcy水平及心功能情況。

1資料與方法

1.1臨床資料選擇2014～2015年北京大興區(qū)人民醫(yī)院就診的132例CHF患者。CHF定義為超聲心動圖顯示左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)低于45%且患者出現(xiàn)無其他明顯因素導(dǎo)致的疲乏或呼吸困難。主要標(biāo)準(zhǔn)：陣發(fā)性夜間呼吸困難；頸靜脈怒張；肺啰音；心臟擴(kuò)大；急性肺水腫；第三心音奔馬律；靜脈壓增高(>16 cmH2O)。次要標(biāo)準(zhǔn)：踝部水腫；夜間咳嗽；活動后呼吸困難；肝腫大；胸腔積液，肺活量降低至最大肺活量的1/3；心動過速(>120次/min)。符合二項主要標(biāo)準(zhǔn)，或符合一項主要標(biāo)準(zhǔn)及二項次要標(biāo)準(zhǔn)者可確立診斷?；颊咴诩{入該研究前都已經(jīng)完成至少3個月時間的基礎(chǔ)治療，病情穩(wěn)定。CHF嚴(yán)重程度分級依據(jù)NYHA標(biāo)準(zhǔn)[10]。所有患者排除肝臟疾病、腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、風(fēng)濕、外周動脈閉塞性疾病、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、Ⅱ～Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯、支氣管哮喘、收縮壓小于90 mmHg、急性肺水腫等疾病。132例患者中口服葉酸、VitB12、VitB6者(試驗組)57例、未口服者(對照組)75例。試驗組男33例、女24例，年齡(64.1±4.57)歲，心率(73.7±16.7)次，收縮壓平均123 mmHg、舒張壓平均78 mmHg，血肌酐(79.3±7.8)mmol/L，冠心病34例、糖尿病46例、高血壓45例，NYHA Ⅱ級13例、Ⅲ級28例、Ⅳ級16例。對照組男45例、女30例，年齡(63.4±6.56)歲，心率(77.4±14.8)次，收縮壓平均119 mmHg、舒張壓平均74 mmHg，血肌酐(78.6±9.2)mmol/L，冠心病42例、糖尿病50例、高血壓44例，NYHA Ⅱ級18例、Ⅲ級39例、Ⅳ級18例。兩組一般資料具有可比性。

1.2葉酸、VitB12、VitB6用法對照組給予心力衰竭基礎(chǔ)治療，試驗組在此基礎(chǔ)上口服葉酸5 mg、VitB120.5 mg、VitB640 mg，每日1次?；A(chǔ)治療包括ACEI/ARB、β受體阻滯劑、螺內(nèi)酯、利尿劑等常規(guī)治療，必要時可使用洋地黃等強(qiáng)心類藥物。兩組治療療程均為9個月。

1.3 血漿Hcy水平、心臟功能觀察比較兩組治療前后血漿Hcy、前型尿鈉肽(BNP)水平及LVEF、左室舒張末期容積(LVEDV)、每搏輸出量(SV)。采用明尼蘇達(dá)心力衰竭生活質(zhì)量問卷量表(MLHF)評估患者QoL，每個問題患者依據(jù)自身感受打分，共6個等級，總分為105分，分?jǐn)?shù)越高代表生活質(zhì)量越差[11]。患者每3個月進(jìn)行一次隨訪，隨訪終點定為死亡、心力衰竭再入院、LVEF較之前下降≥20%、嚴(yán)重心腦血管事件。隨訪期間若試驗組患者出現(xiàn)終點事件，立即終止葉酸和B族維生素的口服治療，心力衰竭基礎(chǔ)治療不變。

2結(jié)果

試驗組出現(xiàn)終點事件5例、對照組18例。兩組患者均未出現(xiàn)死亡，試驗組出現(xiàn)LVEF值下降、心力衰竭再入院、嚴(yán)重心腦血管事件的患者分別為3、2、0例，對照組分別為4、9、5例，兩組比較，P=0.019(圖1)。 治療前后兩組血漿Hcy、BNP水平及LVEF、LVEDV、SV、基礎(chǔ)QoL評分比較見表1。試驗組患者血漿Hcy水平與lnBNP呈正相關(guān)(r=0.609，P<0.001)，與LVEF呈負(fù)相關(guān)(r=-0.554，P<0.05)，與SV無相關(guān)性(r=0.025，P>0.05)。

圖1　兩組患者生存分析

組別LVEF(%)LVEDV(mL)SV(mL)Hcy(μmol/L)BNP(ng/L)基礎(chǔ)QoL評分(分)試驗組 治療前37.2±5.7221±7952.7±14.819.2±5.8246.8±44.444.3±12.7 治療后40.2±3.2△*197±52 62.8±7.6#*8.7±2.0△*175.0±54.0△*43.2±5.6對照組 治療前34.5±7.1213±8649.8±11.418.8±7.3256.9±31.741.7±9.8 治療后33.3±4.1218±4153.4±9.2#16.3±7.2238.0±32.0△42.7±2.7

注：與同組治療前比較，#P<0.05，△P<0.01；與對照組治療后比較，*P<0.05。

3討論

目前通過改善患者的代謝網(wǎng)絡(luò)(合成代謝衰竭、胰島素抵抗、促蛋白合成類固醇的代謝缺陷等)來糾正心力衰竭的研究越來越多，成為新的熱點，Hcy可能是早期改善甚至逆轉(zhuǎn)心力衰竭的一個潛在的重要治療靶點。Hcy是甲硫氨酸的中間代謝產(chǎn)物，80%由體內(nèi)蛋白質(zhì)合成,20%為氧化型；新陳代謝異常能導(dǎo)致Hcy自動氧化，轉(zhuǎn)變成有毒的游離氨基酸。心力衰竭患者的代謝異?？梢灾苯訉?dǎo)致Hcy的升高。國人因部分基因缺陷和飲食結(jié)構(gòu)的影響導(dǎo)致葉酸缺乏顯著，使得本研究有重要的臨床意義。Herrmann等[5]研究發(fā)現(xiàn)，長期服用微量元素，包括葉酸、VitB6和VitB12能夠降低患者體內(nèi)Hcy濃度，改善患者心功能。

目前Hcy積累造成心力衰竭的機(jī)制尚不明確，可能與心肌細(xì)胞的損傷、肥大、凋亡或者纖維化有關(guān)。Hcy通過誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞基因表達(dá)改變從而促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[11]。由于心臟血管內(nèi)皮減少，心臟收縮舒張功能減弱從而導(dǎo)致心力衰竭惡化。Hcy在患者體內(nèi)通過釋放炎癥介質(zhì)增加氧自由基的產(chǎn)生，同時減少一氧化氮的生成，從而導(dǎo)致心肌細(xì)胞的凋亡[12]。Hcy能夠使體內(nèi)基質(zhì)金屬蛋白酶比例失調(diào)，從而抑制膠原降解，最終由于膠質(zhì)的積累導(dǎo)致心肌的重構(gòu)[13～15]。還有研究[16]發(fā)現(xiàn)，心肌梗死患者Hcy濃度可獨立預(yù)測患者心力衰竭的發(fā)生和嚴(yán)重程度。有研究[17，18]證明，通過降低心力衰竭患者體內(nèi)Hcy濃度能夠改善冠脈疾病患者的預(yù)后。

本研究顯示，經(jīng)過9個月的治療窗，葉酸和B族維生素補(bǔ)充治療能夠安全有效地改善CHF患者Hcy水平，明顯減少患者的臨床事件，改善左心功能。這與國內(nèi)外研究[10]結(jié)果相同。生活質(zhì)量未得到改善可能與患者填寫生活質(zhì)量表時準(zhǔn)確度低等有關(guān)。長期CHF的患者存在不同程度的惡病質(zhì)和貧血，我們推測CHF患者服用葉酸帶來的獲益不僅是因為改善了Hcy水平。本研究中，患者臨床事件減少的意義更為重要。但是，改善Hcy的治療只是針對心力衰竭代謝紊亂中的一個環(huán)節(jié)。本研究樣本量小，兩組在復(fù)合終點出現(xiàn)的明顯差異不能完全歸因于Hcy的下降或者是藥物治療，存在患者治療依從性、生活方式管理、生存環(huán)境等各種因素的干擾。

參考文獻(xiàn)：

[1] McCully KS. Vascular pathology of homocysteinemia: implications for the pathogenesis of arteriosclerosis[J]. Am J Pathol, 1969,56(1):111-128.

[2] Braunwald E. Shattuck lecture--cardiovascular medicine at the turn of the millennium: triumphs, concerns, and opportunities[J]. N Engl J Med, 1997,337(19):1360-1369.

[3] Cleland JG, Swedberg K, Poole-Wilson PA. Successes and failures of current treatment of heart failure[J]. Lancet, 1998,352(Suppl 1):SI19-28.

[4] Cowie MR, Mosterd A, Wood DA, et al. The epidemiology of heart failure[J]. Eur Heart J, 1997,18(2):208-225.

[5] Herrmann M, Müller S, Kindermann I, et al. Plasma B vitamins and their relation to the severity of chronic heart failure[J]. Am J Clin Nutr, 2007,85(1):117-123.

[6] Herrador Z, Sordo L, Gadisa E, et al. Micronutrient deficiencies and related factors in school-aged children in Ethiopia: a cross-sectional study in Libo Kemkem and Fogera districts, Amhara Regional State[J]. PLoS One, 2014,9(12):e112858.

[7] Lim HS, Heo YR. Plasma total homocysteine, folate, and vitamin B12status in Korean adults[J]. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo), 2002,48(4):290-297.

[8] Leal AA, Palmeira AC, Castro GM, et al. Homocysteine: cardiovascular risk factor in children and adolescents[J]. Rev Assoc Med Bras, 2013,59(6):622-628.

[9] Papandreou D, Mavromichalis I, Makedou A, et al. Total serum homocysteine, folate and vitamin B12in a Greek school age population[J]. Clin Nutr, 2006,25(5):797-802.

[10] Witte KK, Nikitin NP, Parker AC, et al. The effect of micronutrient supplementation on quality-of-life and left ventricular function in elderly patients with chronic heart failure[J]. Eur Heart J, 2005,26(21):2238-2244.

[11] Suhara T, Fukuo K, Yasuda O, et al. Homocysteine enhances endothelial apoptosis via upregulation of Fas-mediated pathways[J]. Hypertension, 2004,43(6):1208-1213.

[12] Ji C, Kaplowitz N. Hyperhomocysteinemia, endoplasmic reticulum stress, and alcoholic liver injury[J]. World J Gastroenterol, 2004,10(12):1699-1708.

[13] Mishra PK, Tyagi N, Kundu S, et al. MicroRNAs are involved in homocysteine-induced cardiac remodeling[J]. Cell Biochem Biophys, 2009,55(3):153-162.

[14] Moshal KS, Metreveli N, Frank I, et al. Mitochondrial MMP activation, dysfunction and arrhythmogenesis in hyperhomocysteinemia[J]. Curr Vasc Pharmacol, 2008,6(2):84-92.

[15] Tyagi SC, Hayden MR. Role of nitric oxide in matrix remodeling in diabetes and heart failure[J]. Heart Fail Rev, 2003,8(1):23-28.

[16] Agoston-Coldea L, Mocan T, Gatfosse M, et al. Plasma homocysteine and the severity of heart failure in patients with previous myocardial infarction[J]. Cardiol J， 2011，18(1):55-62.

[17] Bostom AG, Jacques PF, Liaugaudas G， et al. Total homocysteine lowering treatment among coronary artery disease patients in the era of folic acid-fortified cereal grain flour[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2002,22(3):488-491.

[18] Yi X, Zhou Y, Jiang D, et al. Efficacy of folic acid supplementation on endothelial function and plasma homocysteine concentration in coronary artery disease: A meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Exp Ther Med, 2014,7(5):1100-1110.

(收稿日期：2015-12-22)

中圖分類號：R541

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B

文章編號：1002-266X(2016)11-0055-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2016.11.021