安子英，盛秋菊，張 翀，白 菡，王靜艷，竇曉光，丁 洋

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直接抗病毒藥物治療丙型肝炎肝硬化早期抗病毒療效及安全性臨床實踐研究

安子英，盛秋菊，張 翀，白 菡，王靜艷，竇曉光，丁 洋

[摘要]目的 評價直接抗病毒藥物（direct-acting antiviral agents, DAAs）治療丙型肝炎肝硬化的早期抗病毒療效及安全性。方法 給予基因1b型丙型肝炎肝硬化患者DAAs抗病毒治療。方案1：sofosbuvir+ribavirin（RBV）；方案2：sofosbuvir+ledipasvir+RBV；方案3：sofosbuvir+daclatasvir+RBV，療程均為24周。觀察不同治療時間點的病毒學和生物化學指標變化以及患者的不良反應。本研究先期分析24例患者12周的數(shù)據(jù)。結(jié)果 完成12周治療的24例患者中，方案1組12例，方案2組和方案3組均為6例。24例應用DAAs治療1、2、4和12周HCV轉(zhuǎn)陰率分別是25.00％（6/24）、45.83％ （11/24）、66.67％（16/24）和70.83％（17/24），隨著治療時間的延長，HCV轉(zhuǎn)陰率逐漸上升。方案1組中，初治和經(jīng)治患者治療12周時HCV轉(zhuǎn)陰例數(shù)分別為4例和1例；方案2和3組中，初治和經(jīng)治患者治療12周時HCV轉(zhuǎn)陰例數(shù)均為3例。截至2016年1月，有3例隨訪至停藥12周，1例在方案1組，該患者停藥12周后復發(fā)，HCV RNA為1.8×106IU/ml；2例在方案2組，達到治療12周持續(xù)病毒學應答，HCV RNA未檢測到。DAAs治療2周后ALT降到正常值范圍，12周時仍在正常值范圍。治療1周時CK和CK-MB稍有上升，但差異無統(tǒng)計學意義，2周后降到正常值范圍，12周時仍在正常值范圍。在DAAs治療過程中，BUN和CRE無顯著性升高，無須調(diào)整DAA劑量。DAAs常見的不良反應是惡心（58.83％）。結(jié)論基因1b型丙型肝炎肝硬化患者應用DAAs抗病毒治療早期療效好，安全性高。對于經(jīng)治患者應用sofosbuvir聯(lián)合ledipasvir 或daclatasvir。

[關鍵詞]丙型肝炎病毒；抗病毒藥；酶抑制劑

[作者單位] 110022 沈陽，中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院感染科（安子英、盛秋菊、張翀、白菡、王靜艷、竇曉光、丁洋）

在我國，聚乙二醇干擾素（pegylated interferon, Peg-IFN）聯(lián)合利巴韋林（ribavirin, RBV）（PR）是慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C, CHC）的標準治療方案，50％～70％患者可獲得持續(xù)病毒學應答（sustained virological response, SVR）[1-2]。由于患者對PR治療的耐受性差，丙型肝炎肝硬化患者不能完成足劑量、足療程的PR治療，導致實際臨床應用PR治療丙型肝炎肝硬化的SVR率較低[3]。直接抗病毒藥物（direct-acting antiviral agents, DAAs）具有方便、高效、安全的特點，在歐美國家，DAAs已取代PR治療CHC尤其是丙型肝炎肝硬化。目前DAAs尚未在我國上市，海外購藥價格過于昂貴，購藥途徑困難，DAAs臨床應用不規(guī)范，并且缺少DAAs治療中國人群丙型肝炎肝硬化的療效及安全性的數(shù)據(jù)。本研究以基因1b型丙型肝炎肝硬化患者為研究對象，采用以sofosbuvir為基礎的不同DAAs抗病毒治療方案，觀察其治療過程中療效及不良反應，評價DAAs的早期抗病毒療效及安全性。

1　對象與方法

1.1對象 研究對象為2015年4—12月于中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院感染科收治的丙型肝炎肝硬化患者，診斷標準參照《丙型肝炎防治指南》[4]。納入標準：①血清抗-HCV陽性、HCV RNA陽性；②HCV基因型均為1b型；③肝功能分級為Child-Pugh A或B級。排除標準：①Child-Pugh C級；②惡性腫瘤；③合并HBV或 HIV及其他嗜肝病毒感染；④腎小球濾過率（glomerular filtration rate, GFR）＜60 ml/（min·1.73m2）。所有觀察對象均在知情同意下進行DAAs抗病毒治療。本研究獲得本院倫理委員會批準。

1.2治療方案 本研究為非盲法設計。由于購買藥物的可及性及患者強烈的治療愿望，在2015年8月前入組的患者均使用方案1，8月之后入組的患者以1∶1分配使用方案2和方案3。方案1：sofosbuvir+RBV；方案2：sofosbuvir+ledipasvir+RBV；方案3 ：sofosbuvir+daclatasvir+RBV。療程均為24周。本研究入組的患者情況為肝硬化、年齡大、HCV基因1b型、病毒載量高（HCV RNA＞6×106IU/ml）或既往曾使用PR治療無效或復發(fā)，存在預測療效不佳的因素，因此采用方案2和3的患者的療程為24周。

Sofosbuvir產(chǎn)自印度，ledipasvir及daclatasvir產(chǎn)自孟加拉國，患者通過不同的途徑購買或代購（部分患者親自到印度或孟加拉國購藥，部分患者通過網(wǎng)絡購買）。Sofosbuvir 400 mg，1次/d，口服；ledipasvir 90 mg，1次/d，口服；daclatasvir 60 mg，1次/d，口服。RBV產(chǎn)自沈陽綠洲制藥有限公司，均為口服給藥：體質(zhì)量＜75 kg者，1000 mg/d；體質(zhì)量≥75 kg者，1200 mg/d。

1.3觀察指標 檢測基線和治療第1、2、4、12、24周HCV RNA定量、ALT、BUN、CRE、CK 和CK-MB。HCV RNA采用COBAS AmpliPrep／COBAS TaqMan 48分析儀（羅氏公司，美國），HCV RNA＜15 IU/ml定義為HCV陰轉(zhuǎn)。觀察治療過程中是否出現(xiàn)乏力、頭暈、胸悶、皮疹等不良反應。本研究分析先期12周的各項數(shù)據(jù)，評價DAAs的早期抗病毒療效及安全性。

1.4統(tǒng)計學處理 用CHISS 2004軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料呈正態(tài)分布，用±s表示。3組間定量資料差異性比較用單因素方差分析（組間方差齊），兩兩比較用最小顯著差數(shù)法。指標在2個時間點變化幅度的比較用自身配對t檢驗。3組間率的比較用R×C χ2檢驗，兩兩比較用Scheffe法。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2　結(jié)果

2.1一般資料 目前應用DAAs治療基因1b型丙型肝炎肝硬化患者57例，已完成12周治療的患者24例，這24例納入早期療效及安全性分析，其基線情況詳見表1。24例在性別、年齡、HCV RNA定量、肝功能、腎功能等方面均衡，具有可比性。14例有合并癥：3例合并有高血壓及冠心病，1例合并有輕度慢性腎功能不全[GFR為67.03 ml/ （min·1.73m2）]，6例合并糖尿病，4例合并自身免疫性肝病?；颊咭缽男院?，無失訪病例。

表1　24例基線情況Table 1 Baseline characteristics of 24 patients receiving different treatment protocols

2.2不同治療方案的早期抗病毒療效 24例應用DAAs治療1、2、4和12周HCV轉(zhuǎn)陰率分別為25.00％（6/24）、45.83％（11/24）、66.67％（16/24）、70.83％（17/24）。各時間點HCV轉(zhuǎn)陰率差異有統(tǒng)計學意義（χ2=12.886，P=0.005），隨著治療時間的延長，HCV轉(zhuǎn)陰率呈上升趨勢，第4周時達66.7％，但與第12周差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

各方案組在不同治療時間點的病毒轉(zhuǎn)陰例數(shù)詳見表2。因各組樣本量少于20，未計算HCV轉(zhuǎn)陰率及進行統(tǒng)計分析。方案1組中，初治患者7例，經(jīng)治患者5例，治療12周時HCV轉(zhuǎn)陰例數(shù)分別為4例和1例；方案2和3組中，初治和經(jīng)治患者均3例，治療12周時HCV轉(zhuǎn)陰例數(shù)均為3例。

表2　3組在不同治療時間點的HCV轉(zhuǎn)陰例數(shù)[例（初治例數(shù)/經(jīng)治例數(shù)）]Table 2 Negative conversion of HCV RNA at different time points in the 3 groups receiving different treatment protocols [cases (na?ve cases/treatment-experienced cases)]

截至2016年1月，有3例隨訪至停藥12周。1例在方案1組，該患者停藥12周后復發(fā)，HCV RNA 1.8×106IU/ml；2例在方案2組，12周獲得SVR，HCV RNA未檢測到。

2.3不同治療時間點生物化學指標檢測結(jié)果 24例在治療基線、1周、2周、4周和12周時，ALT、CK、CK-MB、BUN和CRE檢測結(jié)果見表3。治療1周時ALT較基線有所下降，但是差異無統(tǒng)計學意義（t=0.829，P=0.318），2周后降到正常值范圍，12周時仍在正常值范圍。

治療1周時CK稍有上升，但在正常值范圍，2周時有所下降。治療1周時CK-MB較基線稍有上升，但差異無統(tǒng)計學意義（t=1.225，P=0.063），2周后降到正常值范圍，12周時仍在正常值范圍。其間未應用任何營養(yǎng)心肌的藥物。

BUN和CRE無顯著性升高，1例輕度慢性腎功能不全[（GFR為67.03 ml/（min·1.73m2）]患者采用方案2治療，在治療過程中密切監(jiān)測腎功能，GFR無明顯改變，均＞60 ml/（min·1.73m2），未調(diào)整DAAs劑量。

2.4其他不良反應 出現(xiàn)有惡心14例（58.83％），乏力7例（29.17％），頭痛2例（8.33％），心悸2例（8.33％），皮疹1例（4.17％）。不良反應均發(fā)生于用藥2周內(nèi)，用藥4周上述不良反應可自行消失。有心悸表現(xiàn)的2例均有心臟病史，無明顯心律失常。

表3　24例不同治療時間點ALT、CK、CK-MB、BUN和CRE檢測結(jié)果（±s）Table 3 ALT, CK, CK-MB, BUN and CRE levels detected at different time points in 24 patients (±s)

表3　24例不同治療時間點ALT、CK、CK-MB、BUN和CRE檢測結(jié)果（±s）Table 3 ALT, CK, CK-MB, BUN and CRE levels detected at different time points in 24 patients (±s)

治療時間基線　1周　2周　4周　12周ALT（U/L）　60.88±41.47　54.54±38.73　32.08±19.47　29.55±26.66　24.40±10.09 CK（U/L）　73.64±41.96　110.34±70.82　81.88±63.45　70.46±41.30　62.32±24.58 CK-MB（U/L）　20.64±11.19　29.87±18.89　19.10±10.10　19.50±13.08　15.46±5.98 BUN （mmol/L）　6.52±5.77　5.86±3.10　4.85± 1.49　4.98±1.19　4.03± 1.04 CRE （μmol/L）　148.09±312.44 　120.95±247.01　57.89±10.85　55.48±9.21　53.60±7.91指標

3　討論

HCV感染在臨床上多表現(xiàn)為慢性隱匿性、進展性疾病，據(jù)WHO統(tǒng)計全球HCV感染率約為2.8％，約1.85億人感染HCV，每年因HCV感染導致的死亡病例約35萬例[5]。對于針對HCV的抗病毒治療，目前的觀點認為，只要有治療意愿的HCV RNA陽性患者，若無治療禁忌證，均應接受抗病毒治療[2]。研究表明，基因1b型初治CHC患者采用 PR治療48周，若在12周時HCV RNA＜15 IU/ml，則SVR率高達90.8％[6]。但PR治療丙型肝炎肝硬化SVR率很低，僅為約40％[7]，且PR治療的不良反應大，安全性低，同時肝硬化患者的年齡大且合并癥多，絕大多數(shù)肝硬化患者不能耐受PR治療[8]。

2011年DAAs的問世，宣告針對HCV的抗病毒治療新時代的到來。Telaprevir和boceprevir作為最先應用于臨床的2種蛋白酶抑制劑，主要作用于HCV NS3/NS4A絲氨酸蛋白酶，須與Peg-IFN聯(lián)合，現(xiàn)已在歐美國家停止使用[9]。隨著研究不斷深入，NS5A磷酸化抑制劑及核苷類NS5B RNA依賴的RNA聚合酶抑制劑使無IFN的抗HCV治療成為可能。Sofosbuvir是HCV NS5B聚合酶核苷（酸）類似物抑制劑，對于基因1～6型HCV感染者均有較好療效，并有較高的耐藥屏障，作為聯(lián)合抗病毒治療方案中的主要組成成分廣泛用于抗HCV治療。Ledipasvir與daclatasvir均為HCV NS5A磷酸化抑制劑，能夠阻止HCV復制復合物的產(chǎn)生，從而抑制HCV的復制及病毒體的裝配，其耐藥屏障相對較低，臨床常與sofosbuvir聯(lián)用，其不良反應小，且無須與IFN聯(lián)用，SVR率高，已成為丙型肝炎肝硬化患者治療的首選方案。目前DAAs在中國仍未上市，因其價格昂貴及購藥途徑的限制，上述藥物的使用仍不廣泛。相較歐美國家而言，目前中國人群應用該藥物的有效性及安全性數(shù)據(jù)相對較少，饒慧瑛[10]針對國內(nèi)外的DAAs臨床試驗的療效進行分析及評價，認為為提高SVR率，對于代償期肝硬化經(jīng)治患者以及存在的不利于應答因素，sofosbuvir和ledipasvir或daclatasvir應聯(lián)合RBV且療程延長至24周。張霞霞和徐小元[11]提出了規(guī)范合理的使用DAAs，DAAs的類型選擇基于HCV基因分型、既往治療應答情況以及是否存在DAAs相關耐藥位點等問題綜合考慮，以便優(yōu)化治療，提高抗病毒療效，減少耐藥發(fā)生，降低治療成本。近半年尤其是近3個月，DAAs在印度和孟加拉國等上市，因其低價格，中國接受DAAs治療的患者越來越多。

本研究均為基因1b型丙型肝炎肝硬化患者，特點為年齡偏大、合并癥比例高、病毒載量高、PR經(jīng)治比例大。本研究結(jié)果提示，DAAs可迅速清除病毒，治療1、2、4和12周的病毒轉(zhuǎn)陰率分別為25％、45.83％、66.67％和70.83％。在治療1周時，方案2組有3例HCV轉(zhuǎn)陰，在治療4周時方案2和方案3組各6例均HCV轉(zhuǎn)陰。無論是初治和經(jīng)治患者都可達到較好的抗病毒效果，我們將會進一步擴大樣本量來觀察其療效。1例停藥12周復發(fā)者也是方案1組經(jīng)治的患者。因此我們認為，經(jīng)治的丙型肝炎肝硬化患者不宜應用sofosbuvir+RBV治療，應聯(lián)合ledipasvir或daclatasvir。

在DAAs治療1周時，患者肝功能并無明顯改善。治療2周后，ALT水平明顯下降，肝功能好轉(zhuǎn)并持續(xù)正常，這說明DAAs通過清除病毒使肝功能改善。這種ALT水平變化的規(guī)律與病毒清除的時間規(guī)律相符，考慮可能由于DAAs治療方案在用藥2周后使得大多數(shù)患者的病毒轉(zhuǎn)陰或處于極低水平，抑制了肝內(nèi)炎癥反應，從而持續(xù)地改善肝功能。我們將收集其肝組織病理學改變情況進行進一步論證。

DAAs常見的不良反應是乏力、頭痛、惡心等[12]。本研究顯示，DAAs治療的不良反應中惡心最為常見，其發(fā)生率超過50％，而頭痛、心悸和皮疹的發(fā)生率不足10％，多發(fā)生于用藥2周內(nèi)，用藥4周均可自行緩解?？紤]上述不良反應的發(fā)生與患者本身基礎疾病無明顯相關性，不能除外與應用DAAs有關。有心悸表現(xiàn)的2例患者均合并心臟病史，入組前3個月內(nèi)無心悸發(fā)作。Sofosbuvir治療早期出現(xiàn)CK和CK-MB的異常升高，最高可上升至正常值的2倍。患者均未應用相關營養(yǎng)心肌的藥物，治療2周后CK和CK-MB逐漸恢復正常，動態(tài)進行肌鈣蛋白監(jiān)測、心臟彩色B超等檢查，發(fā)現(xiàn) sofosbuvir治療早期可能會一過性地影響心臟的功能，但可自行緩解，無須藥物干預。對于存在循環(huán)系統(tǒng)基礎疾病的患者而言，應用DAAs可能存在潛在的心臟毒性。2015年3月，美國食品藥品監(jiān)督管理局警告使用sofosbuvir聯(lián)合其他抗病毒藥物治療HCV過程中伴隨應用胺碘酮可能會發(fā)生嚴重心動過緩，病理生理機制尚不清楚，但對含sofosbuvir治療方案的潛在心臟毒性應提高警惕[13]。丙型肝炎肝硬化患者往往年齡較大，盡管在治療基線時篩查心功能正常，但考慮其心臟耐受能力隨年齡增加出現(xiàn)下降，可能存在有隱匿的心臟電生理功能缺陷或竇房結(jié)功能障礙。在未來的研究中，我們須進一步監(jiān)測治療過程中心臟節(jié)律變化，以更確切研究DAAs對心臟電生理活動的影響。我們密切監(jiān)測腎功能，發(fā)現(xiàn)部分患者腎功能存在不同程度異常，但治療過程并未加重腎損傷。國外相關研究表明，盡管sofosbuvir經(jīng)腎臟排泄，但對于GFR＞30 ml/（min·1.73m2）的患者，該藥物可能是安全的[14-15]。

本文為本研究的12周前期結(jié)果，因為樣本量少，無法進一步做統(tǒng)計分析，加之觀察時間短，長期療效尚需時日。我們正在繼續(xù)擴大樣本量和觀察時間，以得到可信度高的結(jié)果。國內(nèi)外丙型肝炎的防治指南對于基因1b型患者，不推薦應用sofosbuvir+RBV治療[2]，但是sofosbuvir是我們能夠最早獲得的DAAs，ledipasvir及daclatasvir尚未上市，由于患者迫切的抗病毒治療愿望，我們對12例丙型肝炎肝硬化患者應用sofosbuvir+RBV治療，發(fā)現(xiàn)單獨應用 sofosbuvir+RBV治療抗病毒療效差，且停藥后出現(xiàn)復發(fā)。但是隨著ledipasvir或daclatasvir的聯(lián)合應用，療效得到極大提高。DAAs在我國仍未上市，我們獲取DAAs的產(chǎn)地是印度和孟加拉國，由于購買途徑繁瑣和藥物價格高昂使本研究納入病例數(shù)較少。在后續(xù)研究中我們須進一步擴大樣本量，對不同基因型的丙型肝炎肝硬化患者給予DAAs治療，同時將肝臟形態(tài)、硬度、病理變化及心臟電生理活動變化納入觀察范圍，更深入探討DAAs對肝硬化改善程度及心臟毒性作用的機制，獲得更多的臨床數(shù)據(jù)，以便更好地指導我們應用DAAs治療中國丙型肝炎肝硬化患者。

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（2015-12-30 收稿 2016-01-15 修回）

（責任編委 張玲霞 本文編輯 張云輝）

Early efficacy and safety of direct-acting antiviral agents for the treatment of cirrhotic patients with hepatitis C

AN Zi-ying, SHENG Qiu-ju, ZHANG Chong, BAI Han, WANG Jing-yan, DOU Xiao-guang, DING Yang*
Department of Infectious Diseases, Shengjing Hospital of China Medical University, Shenyang, Liaoning 110022, China
*Corresponding author, E-mail: yding0903@sina.com

[Abstract]Objective To evaluate early efficacy and safety of direct-acting antiviral agents (DAAs) for the treatment of cirrhotic patients with hepatitis C. Methods HCV genotype 1b patients with cirrhosis were treated with DAAs [treatment protocol 1: sofosbuvir+ribavirin (RBV), treatment protocol 2: sofosbuvir+ledipasvir+RBV, treatment protocol 3: sofosbuvir+daclatasvir+RBV] for 24 weeks. Virological and biochemical markers were monitored at different time points, and adverse reactions were observed. This study focused on the analysis of the data obtained from 24 patients receiving 12 weeks of treatment. Results Of 24 patients, who had completed 12 weeks of treatment, 12 received treatment protocol 1, 6 treatment protocol 2, and the other 6 treatment protocol 3. Negative conversion rates of HCV RNA at week 1, 2, 4 and 12 were 25.00％ (6/24), 45.83％ (11/24), 66.67％ (16/24) and 70.83％ (17/24), respectively. Prolonged DAAs treatment resulted in an increased negative conversion rate of HCV RNA. Of patients receiving treatment protocol 1, HCV RNA negative conversion was obtained in 4 na?ve patients and 1 experienced patient at week 12 of treatment. Of patients receiving treatment protocol 2 and 3, HCV RNA negative conversion was obtained in 3 na?ve patients and 3 experienced patients at week 12 of treatment, respectively. As of January 2016, 3 patients were followed up for 12 weeks after medication cessation, of whom the 1 patient receiving treatment protocol 1 relapsed after medication cessation for 12 weeks with HCV RNA of 1.8×106IU/ml, and the other 2 patients receiving treatment protocol 2 achieved sustained virological response with HCV RNA undetectable. ALT decreased to normal after 2 weeks of treatment and kept normal at week 12. Both CK and CK-MB elevated slightly after 1 week of treatment, but there were no significant differences at baseline and week 1. The two markers decreased to normal after 2 weeks of treatment and kept normal at week 12. BUN and CRE didn’t increase during DAAs treatment, so there was no need to adjust the dose of DAAs. The common adverse reaction was nausea (58.83％). Conclusions DAAs treatment achieves good early efficacy and safety in HCV genotype 1b patients with cirrhosis. Treatment-experienced patients should be given a combination of sofosbuvir plus ledipasvir or daclatasvir.

[Key words]hepacivirus; antiviral agents; enzyme inhibitors

[通訊作者]丁洋，E-mail: yding0903@sina.com

[基金項目]國家“十二五”科技重大專項（2012ZX10002003）；遼寧省傳染性疾病轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究中心建設（2014225020）

DOI:10.3969/j.issn.1007-8134.2016.02.005

[文獻標志碼][中國圖書資料分類號] R512.62 A

[文章編號]1007-8134(2016)02-0081-05