王雋 郭茹 王敬 王慶楓

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·論著·

芪甲利肺膠囊治療復(fù)治肺結(jié)核患者的療效觀察

王雋 郭茹 王敬 王慶楓

目的 評(píng)價(jià)芪甲利肺膠囊治療復(fù)治肺結(jié)核的臨床療效。方法 將2012年1月至2014年10月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院住院的復(fù)治肺結(jié)核患者109例，隨機(jī)分為研究組(化療加芪甲利肺膠囊組,53例)和對(duì)照組(單純化療組,56例)。觀察治療前及治療后2個(gè)月、5個(gè)月和8個(gè)月的臨床療效、癥狀改善及免疫功能變化。結(jié)果 研究組治療2個(gè)月和5個(gè)月后痰涂片的轉(zhuǎn)陰率分別為50.0%(28/56)，53.6%(30/56)， 明顯高于對(duì)照組的30.2%(16/53)，34.0%(18/53),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.40，P=0.036；χ2=4.21，P=0.040)；治療8個(gè)月后痰涂片的轉(zhuǎn)陰率研究組為76.8%(43/56)，與對(duì)照組的71.7%(38/53)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.37，P=0.545)；治療3個(gè)月和8個(gè)月后研究組病灶顯著吸收率分別為44.6%(25/56)、62.5%(35/56)，明顯高于對(duì)照組的26.4%(14/53)、43.4%(23、53)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.94，P=0.047；χ2=3.99，P=0.046)；治療8個(gè)月后研究組空洞閉合率58.5%(24/41)，與對(duì)照組的34.2%(13/38)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.69，P=0.031)；研究組CD4+T淋巴細(xì)胞、CD4+/CD8+比值治療后分別達(dá)(820.9±255.2)個(gè)/mm3、2.02±0.1，與對(duì)照組[分別為(707.8±254.6)個(gè)/mm3、1.69±0.4]比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.72，P=0.036；χ2=2.76，P=0.041)。結(jié)論 芪甲利肺膠囊具有加速痰菌轉(zhuǎn)陰及促進(jìn)病灶吸收的作用，芪甲利肺膠囊可能有調(diào)節(jié)免疫功能，從而起到輔助抗結(jié)核作用。

結(jié)核，肺； 再治療； 醫(yī)學(xué)，中國(guó)傳統(tǒng)； 療效比較研究

標(biāo)準(zhǔn)的初治肺結(jié)核化療方案加上嚴(yán)格的化學(xué)治療管理(DOTS策略)可使約90%的初治肺結(jié)核患者獲得痊愈，但復(fù)治肺結(jié)核的情況復(fù)雜，治療效果往往不盡如人意，這類患者已經(jīng)成為我國(guó)耐藥結(jié)核病、尤其是多耐藥結(jié)核病(PDR-TB)、耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)和廣泛耐藥結(jié)核病(XDR-TB)等多重耐藥性結(jié)核病產(chǎn)出的主要群體。因此，重視復(fù)治肺結(jié)核治療，將有助于控制耐藥結(jié)核病的流行。芪甲利肺膠囊原方是老中醫(yī)馬理奇秉承祖父輩治療肺癆的驗(yàn)方,臨床應(yīng)用了60余年，療效頗佳，后經(jīng)大量實(shí)驗(yàn)改進(jìn)而成。本試驗(yàn)旨在比較在標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核化療基礎(chǔ)上聯(lián)合芪甲利肺膠囊在復(fù)治肺結(jié)核治療中的有效性。

對(duì)象和方法

一、研究對(duì)象

全部研究對(duì)象系2012年1月至2014年10月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院住院的診斷為復(fù)治肺結(jié)核的患者，并符合以下入選及排除標(biāo)準(zhǔn)者。

1.入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)參加篩選的患者均為痰抗酸染色陽(yáng)性；(2)X線檢查證實(shí)有活動(dòng)性病變的符合復(fù)治肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，包括初治復(fù)發(fā)、初治失敗、不規(guī)則用藥>1個(gè)月，但不包括再次或多次復(fù)發(fā)者；(3)年齡在18～65歲；(4)無(wú)糖尿病、肝腎、神經(jīng)系統(tǒng)及血液系統(tǒng)疾病；(5)HIV陰性。

2.排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)并發(fā)嚴(yán)重疾病和懷疑有粟粒性結(jié)核病或結(jié)核性腦膜炎者；(2)痰培養(yǎng)為非結(jié)核分枝桿菌患者；(3)孕婦及哺乳期女性；(4)羅氏培養(yǎng)藥物敏感性試驗(yàn)(簡(jiǎn)稱“藥敏試驗(yàn)”)結(jié)果提示異煙肼和(或)利福平耐藥者。

最終共109例入選并完成臨床試驗(yàn)，其中男62例，女47例；年齡34～58歲。

二、分組及治療方案

1.分組：本研究入選患者均按隨機(jī)數(shù)字表法分為2組：?jiǎn)渭兓熃M(對(duì)照組)、化療加芪甲利肺膠囊組(研究組)。對(duì)照組53例，男35例，女18例，平均年齡(45.9±55.5)歲；研究組56例，男32例，女24例，平均年齡(46.8±57.8)歲。兩組在年齡、性別及結(jié)核病治療史等基本特征差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，有可比性(表1)。

2.治療方案：對(duì)照組采用2S-H-R-Z-E/6H-R-E或2S-H-R-Z-E/H-R-E-Z/5H-R-E化療方案；其中 H 0.3 g/d，P 1.5 g/d，E 0.75 g/d，S 0.75 g/d，R在患者體質(zhì)量<49 kg時(shí)0.45 g/d、≥50 kg時(shí)0.6 g/d。共治療8個(gè)月。

研究組在以上化療方案的基礎(chǔ)上加用芪甲利肺膠囊，每日3次，每次3粒。療程8個(gè)月。

三、觀察指標(biāo)

1. 細(xì)菌學(xué)檢查：分別在治療后2個(gè)月、5個(gè)月、8個(gè)月予痰抗酸桿菌復(fù)查，每個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行痰涂片3次和痰羅氏培養(yǎng)1次。

2. 影像學(xué)檢查：全部患者均在入院時(shí)行胸部X線攝影，并且在接受治療后3個(gè)月、8個(gè)月進(jìn)行復(fù)查。

3. 免疫學(xué)檢測(cè)：治療前、治療后分別進(jìn)行CD4+、CD8+、CD4+/CD8+免疫功能檢查。

4. 安全性評(píng)估：每個(gè)月進(jìn)行體格檢查、癥狀評(píng)估，治療開始前及治療開始后每個(gè)月進(jìn)行肝功能、腎功能、血常規(guī)、心電圖檢查，觀察并記錄不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

表1 研究組和對(duì)照組患者基本情況比較

注 “+”表明痰菌負(fù)荷量，“+”越多表明菌量越大

四、療效分析

痰菌以連續(xù)2個(gè)月陰性且不再?gòu)?fù)陽(yáng)為陰性。胸片所示病變范圍以所有病灶相加后占有的肺野數(shù)計(jì)算。病灶顯著吸收：吸收≥原病灶1/2；病灶吸收：吸收<原病灶1/2；病灶不變：無(wú)明顯改變；惡化：病灶擴(kuò)大或播散?？斩撮]合縮?。嚎s小≥原空洞直徑1/2；不變：空洞縮小或增大<原空洞直徑1/2；增大：空洞增大>原空洞直徑1/2。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、痰菌轉(zhuǎn)陰情況

研究組患者在2、5、8個(gè)月痰涂片轉(zhuǎn)陰率(50.0%、53.6%、76.8%)和痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率(51.8%、53.6%、71.4%)均高于對(duì)照組(30.2%、34.0%、71.7%；28.3%、30.2%、56.6%)。其中在治療2、5個(gè)月時(shí)兩組痰涂片的轉(zhuǎn)陰率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.40，P=0.036；χ2=4.21，P=0.040), 同時(shí)痰培養(yǎng)的轉(zhuǎn)陰率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.18，P=0.013；χ2=6.05，P=0.014)；治療8個(gè)月痰涂片和痰培養(yǎng)的轉(zhuǎn)陰率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.37，P=0.545；χ2=2.58，P=0.108)(表2)。

二、兩組患者病灶吸收情況

復(fù)治患者在治療3、8個(gè)月時(shí)研究組病灶吸收的顯著吸收率(44.6%、62.5%)均高于對(duì)照組(26.4%、43.4%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.94，P=0.047；χ2=3.99，P=0.046)；治療3個(gè)月研究組治療總有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組(χ2=4.02，P=0.032)；治療8個(gè)月研究組治療總有效率(80.4%)高于對(duì)照組(66.0%)，但兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.86，P=0.081)(表3，4)。

三、空洞閉合情況

肺部X線攝影顯示有空洞病變的患者，對(duì)照組38例，研究組41例。治療8個(gè)月，研究組空洞閉合率為58.5%，高于對(duì)照組的34.2%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.69，P=0.031)(表5)。

表2 研究組與對(duì)照組痰菌轉(zhuǎn)陰情況比較

表3 治療3個(gè)月時(shí)研究組與對(duì)照組肺部病灶吸收情況比較

表4 治療8個(gè)月時(shí)研究組與對(duì)照組病灶吸收情況比較

表5 治療8個(gè)月時(shí)研究組與對(duì)照組空洞閉合情況比較

四、癥狀改善情況

不同治療階段發(fā)熱、失眠、盜汗、咳嗽、乏力、午后潮熱、食欲減退等分別于治療15、20、30 d 消失比率研究組為36.7%、65.5%、73.2%，高于對(duì)照組的11.1%、21.0%、 21.0%, 兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.71，P=0.002；χ2=22.05，P=0.001；χ2=29.83，P=0.001)。

五、免疫學(xué)指標(biāo)

治療前兩組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后兩組CD4+T淋巴細(xì)胞均有升高，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.72，P=0.036)；CD8+T淋巴細(xì)胞在治療后均有下降，CD8+T淋巴細(xì)胞的變化在兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后CD4+/CD8+比值較治療前有升高，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.76，P=0.041)，見表6。

六、不良反應(yīng)發(fā)生情況

治療過(guò)程中研究組患者服芪甲利肺膠囊后2例(3.6%)出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，主要表現(xiàn)是惡心，對(duì)癥治療后癥狀緩解。對(duì)照組抗結(jié)核藥物治療過(guò)程中，8例尿酸升高、3例肝功能異常；研究組出現(xiàn)10例尿酸增高，2例肝功能異常，1例關(guān)節(jié)酸痛(疼痛程度輕微，給予降尿酸及保肝藥物治療后好轉(zhuǎn)，未中斷治療)。加用芪甲利肺膠囊治療并未增加藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。

討 論

我國(guó)是肺結(jié)核高發(fā)地區(qū)之一，復(fù)治結(jié)核病不僅給患者造成身心傷害、給家庭帶來(lái)經(jīng)濟(jì)損失，而且再次成為結(jié)核病傳染源，給結(jié)核病的控制帶來(lái)一定的困難?？刂茝?fù)治結(jié)核病、最終消滅結(jié)核病是結(jié)核病控制的目標(biāo)。目前，雖然有不少關(guān)于中藥針對(duì)抗結(jié)核藥物治療的研究與報(bào)道[1]，但還不能與化學(xué)藥物相提并論，中藥治療結(jié)核病仍應(yīng)該是在化學(xué)藥物治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行的[2]。

肺結(jié)核的發(fā)病原因包括內(nèi)因與外因[3]，前者指正氣虛弱，陰精損耗，氣血不足，通常是由于后天嗜欲無(wú)度或先天稟賦不足導(dǎo)致，它是發(fā)病的關(guān)鍵；而后者指癆病傳染，肺臟受到侵襲，肺失滋潤(rùn)、肺陰耗傷、肺體受損、肺葉被腐蝕，因而出現(xiàn)肺癆咳嗽。其臨床癥狀主要表現(xiàn)為身體消瘦、潮熱、盜汗、咯血和咳嗽等。芪甲利肺膠囊的功能是益氣養(yǎng)陰，退熱抗癆。其主要成分有黃芪、鱉甲、地骨皮、蛤蚧、冬蟲夏草、白芨、珍珠、連翹、夏枯草、烏梢蛇、百部、川貝母、黃芩、魚腥草等14味。其中君藥黃芪托毒生肌，抗癆殺蟲。黃芪、百部可補(bǔ)虛培元；珍珠、烏梢蛇作佐劑。臣藥中，蛤蚧補(bǔ)肺氣，川貝母潤(rùn)肺，都有止咳作用。白芨收斂止血，黃芩清熱止血，冬蟲夏草補(bǔ)肺腎之氣，益肺腎之陰；地骨皮清虛熱，鱉甲滋陰，都有除陰虛的作用。陰虛者多五心煩熱，珍珠可安神。連翹清熱解毒，夏枯草、烏梢蛇行肝氣，通經(jīng)絡(luò),“散瘰疬周身結(jié)核”。魚腥草為引經(jīng)藥，引諸藥歸肺經(jīng)，且清熱解毒，用于肺熱咳嗽[3-4]。

本研究結(jié)果顯示，芪甲利肺膠囊在輔助治療復(fù)治肺結(jié)核中有以下作用：(1)肺結(jié)核療效評(píng)估的主要指標(biāo)為痰菌轉(zhuǎn)陰率及病灶吸收率。本研究結(jié)果顯示，治療2和5個(gè)月后, 研究組痰菌轉(zhuǎn)陰率較對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療3、8個(gè)月后研究組病灶顯著吸收率、治療8個(gè)月后研究組空洞閉合率及癥狀改善率方面均明顯優(yōu)于對(duì)照組；提示芪甲利肺膠囊具有加速痰菌轉(zhuǎn)陰及促進(jìn)病灶吸收的作用。芪甲利肺膠囊中的成分冬蟲夏草、鱉甲、川貝母等多味名貴中藥具有祛痰止咳、散瘀生新、抗癆殺蟲的功效[1], 劉菊秀等[5]也曾報(bào)道連翹、黃芪有較好的體外抗結(jié)核分枝桿菌活性。(2)肺結(jié)核是一種與免疫反應(yīng)密切相關(guān)的感染性疾病，感染過(guò)程以免疫反應(yīng)占主導(dǎo)地位，多種細(xì)胞因子參與了結(jié)核病的免疫應(yīng)答及免疫發(fā)病過(guò)程，可以說(shuō)結(jié)核病是一種免疫系統(tǒng)紊亂性疾病。一般認(rèn)為結(jié)核病是T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫[6]，T淋巴細(xì)胞亞群的特征性表現(xiàn)是CD3+、CD4+淋巴細(xì)胞下降，CD8+淋巴細(xì)胞升高，CD4+/CD8+的比值下降。肺結(jié)核患者細(xì)胞免疫水平低下，巨噬細(xì)胞的吞噬功能降低，將不利于組織修復(fù)。本研究顯示，觀察組CD4+T淋巴細(xì)胞較治療前明顯升高，CD4+/CD8+比值較前有升高，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表示芪甲利肺膠囊可能有調(diào)節(jié)免疫功能，從而起到輔助抗結(jié)核作用。這可能與黃芩歸脾、肺經(jīng),可補(bǔ)氣固表、益氣生血，能增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬功能，促進(jìn)淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化，具有免疫促進(jìn)和增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬功能的作用有關(guān)[7]，與蔡青山等[8]報(bào)道的黃芪在輔助治療MDR-TB中免疫功能的變化結(jié)果相一致。(3)本研究中芪甲利肺膠囊顯示了良好的安全性，這與既往研究結(jié)果一致[9]。

表6 治療8個(gè)月時(shí)研究組與對(duì)照組免疫學(xué)指標(biāo)比較

本研究結(jié)果顯示, 應(yīng)用芪甲利肺膠囊治療復(fù)治肺結(jié)核可獲確切的療效、較好的安全性，值得廣泛推廣應(yīng)用。

本研究的不足是篩選入組患者為首次復(fù)治肺結(jié)核，沒有耐藥結(jié)核病患者，今后對(duì)耐藥肺結(jié)核患者也應(yīng)該進(jìn)行這方面的研究。

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(本文編輯：薛愛華)

Observation on the clinical efficacy of the QIJIALIFEIJIAONANG for the retreatment pulmonary tuberculosis

WANGJun，GUORu，WANGJing,WANGQing-feng.

DepartmentofTuberculosis,BeijingChestHospital,CapitalMedicalUniversity，BeijingTuberculosisandThoracicTumorResearchInstitute，Beijing101149,China

WANGQing-feng，Email：wangjunzt@126.com

Objective To evaluate the clinical efficacy of QIJIALIFEIJIAONANG (a kind of traditional Chinese medicine, QJLFJN) in patients with the retreatment pulmonary tuberculosis (PTB). Methods One hundred and nine cases with the retreatment PTB hospitalized in Beijing Chest Hospital, Capital Medical University from January 2012 to October 2014 were randomly divided into two groups. Fifty-six cases who received the standard treatment regiment of 2S-H-R-Z-E/6H-R-E or 2S-H-R-Z-E/H-R-E-Z/5H-R-E plus QJLFJN as adjuvant therapy were enrolled as the research group, and 53 cases who received only standard treatment regiment were enrolled as the control. The clinical efficacy, symptoms and immune function were observed before and after treatment in the 2nd, 5th and 8th month. Results In the 2nd and 5th month after treatment, the rate of sputum smear negative conversion for the research group (50.0%, 28/56; 53.6%, 30/56) were significantly higher than those in the control (30.2% (16/53)，34.0% (18/53)), the difference was significant statistically, respectively (χ2=4.40，P=0.036；χ2=4.21，P=0.040). However, in the 8th month after treatment, the rate of sputum smear conversion between the group of the research group (76.8%, 43/56) and the control (71.7%, 38/53) were no significant statistically differences (χ2=0.37,P=0.545). The rate of focus improvement in research group (44.6%, 25/56; 62.5%, 35/56) was significantly higher than those in the control (26.4%, 14/53; 43.4%, 23/53) in the 3rd and 8th month, respectively (χ2=3.94，P=0.047;χ2=3.99，P=0.046). Meanwhile, the rate of cavity closure in the research group (58.5%, 24/41) was significantly higher than that in the control (34.2%, 13/38) in the 8th month. (χ2=4.69，P=0.031). The CD4+T lymphocyte count and the CD4+/CD8+ratio in the research group ((820.9±255.2) cells/mm3, 2.02±0.1) were significantly higher than those in the control ((707.8±254.6) cells/mm3, 1.69±0.4) after treatment, respectively (χ2=0.72，P=0.036；χ2=2.76，P=0.041). Conclusion QJLFJN can accelerate the sputum smear conversion and promote the absorption of the lesions. QJLFJN may regulate immune function, so as to play an auxiliary role of treatment in patients with the first retreatment PTB.

Tuberculosis, pulmonary； Retreatment； Medicine, Chinese traditional； Comparative effectiveness research

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.02.013

101149 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院結(jié)核科 北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所

王慶楓，Email：wangjunzt@126.com

2016-01-12)