施孝金

摘 要 等效性評(píng)價(jià)是我國(guó)仿制藥評(píng)審的重要環(huán)節(jié)，目前等效性評(píng)價(jià)均以2005年頒布的《化學(xué)藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》為依據(jù)。2016年3月，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，本文從分析方法、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、受試者和試驗(yàn)例數(shù)、參比制劑等幾個(gè)方面解讀兩者的差別。

關(guān)鍵詞 生物等效性 仿制藥 指導(dǎo)原則

中圖分類號(hào)：R951 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2016）07-0016-02

Interpretation of the technical guidelines for the bioequivalence study of generic chemical drugs with pharmacokinetics parameters as the final evaluation index

SHI Xiaojin*

（Department of Pharmacy， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Equivalence assessment is an important part of Chinese generic drug evaluation. At present， it is based on“the technical guidelines for the study of the human bioavailability and bioequivalence of chemical pharmaceutical preparations”promulgated in 2005. The technical guideline for the bioequivalence study of generic chemical drugs with pharmacokinetics parameters as the final evaluation index was issued by China Food and Drug Administration in Mar.， 2016. In this paper， the differences between the two guidelines are analyzed from several aspects， such as the analysis method， the experimental design， the number of subjects and test cases， and the reference preparation and so on.

KEY WORDS bioequivalence； generic drug； guideline

按照我國(guó)仿制藥審評(píng)辦法規(guī)定，等效性評(píng)價(jià)是最重要的環(huán)節(jié)。生物等效性評(píng)價(jià)可分為藥效學(xué)等效性和藥動(dòng)學(xué)等效性兩類。藥效學(xué)等效性評(píng)價(jià)指以臨床治療某種疾病的療效為評(píng)價(jià)指標(biāo)的等效性評(píng)價(jià)方法，由于臨床療效評(píng)價(jià)指標(biāo)大多以主觀判斷為標(biāo)準(zhǔn)（降壓、減慢心率等指標(biāo)除外），影響因素多（病例選擇、疾病狀態(tài)、分組條件一致性等）、周期長(zhǎng)、病例數(shù)量大，一般不推薦應(yīng)用。因此，藥動(dòng)學(xué)等效性評(píng)價(jià)就成為生物等效性評(píng)價(jià)的最重要方法。

目前為止等效性評(píng)價(jià)均以2005年頒布的《化學(xué)藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》[1]（以下簡(jiǎn)稱“2005版《指導(dǎo)原則》”）為依據(jù)。2016年3月，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》[2]（以下簡(jiǎn)稱“2016版《指導(dǎo)原則》”）。本文將從幾個(gè)方面簡(jiǎn)述新指導(dǎo)原則與2005版《指導(dǎo)原則》的差別。

1 明確分析方法

2005版《指導(dǎo)原則》關(guān)于分析測(cè)定方法的建立和驗(yàn)證占較大篇幅，而2016版《指導(dǎo)原則》關(guān)于分析方法被全部刪除，分析方法參見(jiàn)《中國(guó)藥典》2015年版的《生物樣品定量分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則》。因?yàn)榉治龇椒ㄊ撬巹?dòng)學(xué)等效性評(píng)價(jià)的重要基礎(chǔ)，必須予以明確規(guī)定，否則容易發(fā)生監(jiān)管部門和研究機(jī)構(gòu)意見(jiàn)不一致而致無(wú)標(biāo)準(zhǔn)可依的情況。例如，大多數(shù)藥監(jiān)核查人員為藥檢所專業(yè)人員，這些專業(yè)人員對(duì)藥品的檢測(cè)方法及標(biāo)準(zhǔn)非常熟悉，但對(duì)于體內(nèi)藥物濃度測(cè)定的特殊性了解不足。國(guó)內(nèi)一個(gè)著名的經(jīng)國(guó)際認(rèn)證的第三方實(shí)驗(yàn)室建立了一個(gè)藥物的體內(nèi)濃度測(cè)定方法并經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，在之后的5年內(nèi)又接受了2次該藥的體內(nèi)藥物濃度的檢測(cè)，后2次的分析報(bào)告均只進(jìn)行了分析方法的部分驗(yàn)證，報(bào)告的大部分內(nèi)容采用第一次建立方法時(shí)的數(shù)據(jù)，藥監(jiān)核查人員認(rèn)為是不允許的，而第三方實(shí)驗(yàn)室認(rèn)為，自己實(shí)驗(yàn)室建立該藥物體內(nèi)分析方法時(shí)已經(jīng)確認(rèn)是有效、可行的，后來(lái)的2次測(cè)定只需要對(duì)該方法的變異部分（儀器、操作人員）進(jìn)行再驗(yàn)證，符合規(guī)定即可，無(wú)需對(duì)所有項(xiàng)目重復(fù)驗(yàn)證，這是國(guó)際慣例，后經(jīng)多方溝通和解釋才被藥監(jiān)核查人員勉強(qiáng)認(rèn)可。而在《中國(guó)藥典》2015年版《生物樣品定量分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則》中對(duì)上述爭(zhēng)議內(nèi)容并無(wú)規(guī)定。

2 明確試驗(yàn)設(shè)計(jì)

2016版《指導(dǎo)原則》明確了3種試驗(yàn)設(shè)計(jì)可選用：① 兩制劑、兩順序、兩周期、單次、交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)；②單次、平行試驗(yàn)設(shè)計(jì)；③ 重復(fù)設(shè)計(jì)。2005版《指導(dǎo)原則》則不明確。去年曾有一家外資廠家提交給我們的等效性試驗(yàn)方案，活性成分的半衰期為19 d，仍采用兩制劑、兩順序、兩周期、單次、交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)，我們建議改為單次平行試驗(yàn)設(shè)計(jì)，廠方擔(dān)心2005版《指導(dǎo)原則》無(wú)規(guī)定不被認(rèn)可，如果2016版《指導(dǎo)原則》正式頒布則無(wú)須擔(dān)憂。

3 規(guī)定受試者和試驗(yàn)例數(shù)

2016版《指導(dǎo)原則》對(duì)于受試者及例數(shù)的規(guī)定與2005年版《指導(dǎo)原則》不同，2016版《指導(dǎo)原則》明確了需有男女受試者，且應(yīng)有適當(dāng)比例，2005年版《指導(dǎo)原則》及之前均明確受試者為男性；關(guān)于試驗(yàn)例數(shù)，2005年版《指導(dǎo)原則》雖然規(guī)定需要根據(jù)藥物的變異系數(shù)計(jì)算試驗(yàn)例數(shù)，但也規(guī)定了不少于18～24例的要求，因此大多數(shù)試驗(yàn)均只做18～24例，并無(wú)真正按照統(tǒng)計(jì)學(xué)要求計(jì)算試驗(yàn)例數(shù)。2016版《指導(dǎo)原則》沒(méi)有例數(shù)要求，但明確指出入選受試者的例數(shù)應(yīng)滿足生物等效性評(píng)價(jià)具有足夠的統(tǒng)計(jì)學(xué)效力的要求，即根據(jù)已有的參比制劑的q、CV%和把握度等參數(shù)來(lái)求n。

4 選擇原研產(chǎn)品為參比制劑

2016版《指導(dǎo)原則》規(guī)定仿制藥生物等效性試驗(yàn)應(yīng)盡可能選擇原研產(chǎn)品為參比制劑，以保證仿制藥質(zhì)量與原研產(chǎn)品一致，而且如果原研產(chǎn)品未在國(guó)內(nèi)上市則允許申辦方從國(guó)外購(gòu)買使用，而2005版《指導(dǎo)原則》雖然規(guī)定盡可能采用原研產(chǎn)品為參比制劑，但有許多例外的規(guī)定，導(dǎo)致非原研產(chǎn)品作為參比制劑的研究比比皆是。

除以上4條外，2016版《指導(dǎo)原則》明確規(guī)定部分制劑需要進(jìn)行空腹和餐后生物等效性試驗(yàn)，而2005版《指導(dǎo)原則》僅明確空腹生物等效性。此外，2016版《指導(dǎo)原則》還規(guī)定試驗(yàn)藥品（包括參比試劑）需要留樣至少保存到藥品上市后2年，明確了內(nèi)源性化合物制劑（如生長(zhǎng)激素）的研究方法。

筆者對(duì)2016版《指導(dǎo)原則》的絕大部分內(nèi)容表示認(rèn)可，但對(duì)于增加女性和特殊人群受試者的規(guī)定有疑問(wèn)，因?yàn)樵黾优院吞厥馊巳菏茉囌叩囊?guī)定增加了受試者間的差異，必定增加不等效風(fēng)險(xiǎn)，即使按照新的受試者組成，結(jié)果等效但它并不增加兩種制劑等效性概率，而且女性受試者增加等效性研究的試驗(yàn)難度（女性生理?xiàng)l件）。2016版《指導(dǎo)原則》中關(guān)于餐后生物等效性的描述，讓許多申辦方誤認(rèn)為所有的制劑均需要實(shí)施餐后生物等效性，事實(shí)上原研藥物進(jìn)行上市申請(qǐng)時(shí)，飲食對(duì)于藥物生物利用度的影響是必須申報(bào)的材料，如果飲食會(huì)顯著降低生物利用度，其藥品說(shuō)明書大多會(huì)寫明空腹服用，如果飲食會(huì)顯著提高生物利用度或者影響不顯著，也會(huì)在說(shuō)明書中予以說(shuō)明。2016版《指導(dǎo)原則》明確寫明“對(duì)于僅能與食物同服的口服常釋制劑，除了空腹服用可能有嚴(yán)重安全性方面風(fēng)險(xiǎn)的情況外，均建議進(jìn)行空腹和餐后兩種條件下的生物等效性試驗(yàn)。如有資料充分說(shuō)明空腹服藥可能有嚴(yán)重安全性風(fēng)險(xiǎn)，則僅需進(jìn)行餐后生物等效性試驗(yàn)”。也就是說(shuō)，并不是所有的藥物均需要做空腹和餐后等效性試驗(yàn)。

總體來(lái)說(shuō)，2016版《指導(dǎo)原則》對(duì)等效性試驗(yàn)要求更高，原來(lái)模糊的規(guī)定更加明確了，是一大進(jìn)步。

參考文獻(xiàn)

[1] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心. 化學(xué)藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則[EB/ OL]. （2007-08-23）[2016-03-17]. http：//www.cde.org.cn/zdyz. do？method=largePage&id=2066.

[2] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局. 以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原[EB/OL]. （2016-03-18）[2016-03-21]. http：//www.sda.gov. cn/WS01/CL0087/147583.html？from=timeline&isappinstall ed=0.