車雁芳,蔡春生，曾明旋，邱金華

516003廣東省惠州市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

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·論著·

帕金森病患者異動(dòng)癥及癥狀波動(dòng)發(fā)生情況及其影響因素研究

車雁芳,蔡春生，曾明旋，邱金華

516003廣東省惠州市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

【摘要】目的分析帕金森病(PD)患者異動(dòng)癥、癥狀波動(dòng)發(fā)生情況，并探討其影響因素。方法選取2014年10月—2015年9月惠州市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的PD患者130例，回顧性分析其臨床資料，包括發(fā)病年齡、性別、首發(fā)癥狀、病程、左旋多巴類制劑治療時(shí)間、左旋多巴等效劑量、H-Y分級(jí)、統(tǒng)一帕金森病評(píng)分量表(UPDRS)評(píng)分等。統(tǒng)計(jì)PD患者異動(dòng)癥、癥狀波動(dòng)發(fā)生情況，其影響因素的分析采用多因素logistic回歸分析。結(jié)果130例PD患者中20例(15.38%)患者發(fā)生異動(dòng)癥，43例(33.08%)患者發(fā)生癥狀波動(dòng)。發(fā)生異動(dòng)癥與無(wú)異動(dòng)癥的患者性別、首發(fā)癥狀比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；發(fā)生異動(dòng)癥的患者發(fā)病年齡小于無(wú)異動(dòng)癥的患者，病程、左旋多巴類制劑治療時(shí)間長(zhǎng)于無(wú)異動(dòng)癥的患者，左旋多巴等效劑量大于無(wú)異動(dòng)癥的患者，H-Y分級(jí)、UPDRS評(píng)分高于無(wú)異動(dòng)癥的患者(P<0.05)。發(fā)生癥狀波動(dòng)與無(wú)癥狀波動(dòng)的患者性別、首發(fā)癥狀比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；發(fā)生癥狀波動(dòng)的患者發(fā)病年齡小于無(wú)癥狀波動(dòng)的患者，病程、左旋多巴類制劑治療時(shí)間長(zhǎng)于無(wú)癥狀波動(dòng)的患者，左旋多巴等效劑量大于無(wú)癥狀波動(dòng)的患者，H-Y分級(jí)、UPDRS評(píng)分高于無(wú)癥狀波動(dòng)的患者(P<0.05)。多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，左旋多巴類制劑治療時(shí)間〔OR=1.154，95%CI(1.027，1.964)〕、左旋多巴等效劑量〔OR=1.024，95%CI(1.003，1.502)〕、H-Y分級(jí)〔OR=1.362，95%CI(1.175，2.671)〕是PD患者發(fā)生異動(dòng)癥的危險(xiǎn)因素(P<0.05)；左旋多巴類制劑治療時(shí)間〔OR=1.146，95%CI(1.057，1.705)〕、左旋多巴等效劑量〔OR=1.204，95%CI(1.085，2.035)〕、H-Y分級(jí)〔OR=2.265，95%CI(1.552，4.428)〕、UPDRS評(píng)分〔OR=1.219，95%CI(1.086，1.927)〕是PD患者發(fā)生癥狀波動(dòng)的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。結(jié)論P(yáng)D患者異動(dòng)癥及癥狀波動(dòng)發(fā)生率較高；左旋多巴類制劑治療時(shí)間、左旋多巴等效劑量、H-Y分級(jí)是PD患者發(fā)生異動(dòng)癥、癥狀波動(dòng)的危險(xiǎn)因素，UPDRS評(píng)分也是PD患者發(fā)生癥狀波動(dòng)的危險(xiǎn)因素。

【關(guān)鍵詞】帕金森病；異動(dòng)癥；癥狀波動(dòng)；影響因素分析

車雁芳,蔡春生，曾明旋，等.帕金森病患者異動(dòng)癥及癥狀波動(dòng)發(fā)生情況及其影響因素研究[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2016，24(3)：23-26.[www.syxnf.net]

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帕金森病(Parkinson′s disease，PD)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變導(dǎo)致的靜止震顫、急性肌張力障礙以及錐體系病變，其病因目前尚未明確，多數(shù)研究認(rèn)為PD的發(fā)生發(fā)展與自身腦組織特別是大腦皮質(zhì)神經(jīng)元退行性病變有關(guān)，顱腦MRI可見(jiàn)溝回加深、皮質(zhì)變淺等退行性病變[1]。左旋多巴能替代局部腦組織神經(jīng)元功能減退導(dǎo)致的多巴胺分泌減少，對(duì)于老年P(guān)D患者的外周錐體系病變以及肌張力障礙等效果較為理想，但長(zhǎng)期使用多巴胺替代治療具有潛在藥物依賴性，同時(shí)其對(duì)于靜止震顫的治療效果不佳[2-3]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，在PD藥物治療過(guò)程中約25%的患者發(fā)生較明顯的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，其不同于PD本身的靜止震顫以及運(yùn)動(dòng)遲緩，運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥主要包括異動(dòng)癥以及肌張力障礙[4]。本研究旨在探究PD患者異動(dòng)癥、癥狀波動(dòng)發(fā)生情況及其影響因素，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料選取惠州市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2014年10月—2015年9月收治的PD患者130例，其中男79例，女51例；年齡45～79歲，平均年齡(65.2±8.9)歲；平均病程(6.3±5.2)年；H-Y分級(jí)1～5級(jí)，平均H-Y分級(jí)(2.2±0.6)級(jí)；平均統(tǒng)一帕金森病評(píng)分量表(UPDRS)評(píng)分(25.6±7.4)分。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合英國(guó)帕金森病協(xié)會(huì)腦庫(kù)標(biāo)準(zhǔn)中的PD診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)左旋多巴類制劑治療時(shí)間≥2個(gè)月，且治療有效；(3)研究方案經(jīng)惠州市第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬均知情同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴(yán)重心、肺、肝、腎等臟器疾病患者；(2)嚴(yán)重精神疾病、電解質(zhì)紊亂、感染患者；(3)經(jīng)顱腦CT、MRI檢查存在顱內(nèi)占位性病變或有腦部手術(shù)史患者；(4)長(zhǎng)期服用抗精神病藥物、成癮性藥物患者；(5)各項(xiàng)臨床資料不完整患者。

1.3方法回顧性分析所有患者的臨床資料，包括發(fā)病年齡、性別、首發(fā)癥狀、病程、左旋多巴類制劑治療時(shí)間、左旋多巴等效劑量、H-Y分級(jí)、UPDRS評(píng)分等。左旋多巴等效劑量換算公式為：100 mg左旋多巴=1 mg培高利特=50 mg吡貝地爾=10 mg溴隱亭=1 mg普拉克索=10 mg司來(lái)吉蘭。異動(dòng)癥判定標(biāo)準(zhǔn)：舞蹈樣、手足徐動(dòng)樣或簡(jiǎn)單重復(fù)的不自主動(dòng)作，常見(jiàn)于面部肌肉，部分肩頸、背和肢體。癥狀波動(dòng)包括療效減退和開(kāi)關(guān)現(xiàn)象，其中療效減退是指每次用藥的有效作用時(shí)間縮短；開(kāi)關(guān)現(xiàn)象表現(xiàn)為突然不能活動(dòng)和突然行動(dòng)自如，兩者在幾分鐘至幾十分鐘內(nèi)交替出現(xiàn)。

2結(jié)果

2.1PD患者異動(dòng)癥和癥狀波動(dòng)的發(fā)生率130例PD患者中20例(15.38%)患者發(fā)生異動(dòng)癥，其中以劑峰異動(dòng)癥為主，占50.00%；43例(33.08%)患者發(fā)生癥狀波動(dòng)，其中以劑末現(xiàn)象為主，占79.07%。

2.2PD患者發(fā)生異動(dòng)癥影響因素的單因素分析發(fā)生異動(dòng)癥與無(wú)異動(dòng)癥的患者性別、首發(fā)癥狀比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；發(fā)生異動(dòng)癥的患者發(fā)病年齡小于無(wú)異動(dòng)癥的患者，病程、左旋多巴類制劑治療時(shí)間長(zhǎng)于無(wú)異動(dòng)癥的患者，左旋多巴等效劑量大于無(wú)異動(dòng)癥的患者，H-Y分級(jí)、UPDRS評(píng)分高于無(wú)異動(dòng)癥的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表1)。

2.3PD患者發(fā)生癥狀波動(dòng)影響因素的單因素分析發(fā)生癥狀波動(dòng)與無(wú)癥狀波動(dòng)的患者性別、首發(fā)癥狀比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；發(fā)生癥狀波動(dòng)的患者發(fā)病年齡小于無(wú)癥狀波動(dòng)的患者，病程、左旋多巴類制劑治療時(shí)間長(zhǎng)于無(wú)癥狀波動(dòng)的患者，左旋多巴等效劑量大于無(wú)癥狀波動(dòng)的患者，H-Y分級(jí)、UPDRS評(píng)分高于無(wú)癥狀波動(dòng)的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表2)。

2.4PD患者發(fā)生異動(dòng)癥、癥狀波動(dòng)的多因素logistic回歸分析以發(fā)病年齡(實(shí)測(cè)值)、病程(實(shí)測(cè)值)、左旋多巴類制劑治療時(shí)間(實(shí)測(cè)值)、左旋多巴等效劑量(實(shí)測(cè)值)、H-Y分級(jí)(實(shí)測(cè)值)、UPDRS評(píng)分(實(shí)測(cè)值)為自變量，分別以異動(dòng)癥(無(wú)=0，有=1)和癥狀波動(dòng)(無(wú)=0,有=1)為因變量進(jìn)行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示，左旋多巴類制劑治療時(shí)間、左旋多巴等效劑量、H-Y分級(jí)是PD患者發(fā)生異動(dòng)癥的危險(xiǎn)因素(P<0.05)；左旋多巴類制劑治療時(shí)間、左旋多巴等效劑量、H-Y分級(jí)、UPDRS評(píng)分是PD患者發(fā)生癥狀波動(dòng)的危險(xiǎn)因素(P<0.05，見(jiàn)表3)。

3討論

PD主要由于黑質(zhì)-紋狀體病變導(dǎo)致機(jī)體多巴胺生成不足，乙酰膽堿相對(duì)過(guò)剩，從而使患者出現(xiàn)靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、急性肌張力障礙以及精細(xì)動(dòng)作限制等癥狀。自身免疫性疾病、長(zhǎng)期的慢性炎癥導(dǎo)致局部神經(jīng)元表面抗原表位釋放均參與了PD的發(fā)病[5]。臨床上主要采用多巴胺受體激動(dòng)劑、促多巴胺釋放劑及多巴胺替代治療等方法進(jìn)行對(duì)癥治療，治療原則主要為改善患者震顫以及運(yùn)動(dòng)遲緩等癥狀，但仍無(wú)法阻止疾病的進(jìn)展[6]。

部分臨床醫(yī)生總結(jié)長(zhǎng)期治療經(jīng)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，少數(shù)PD患者治療過(guò)程中出現(xiàn)了不同于PD疾病本身的癥狀，主要表現(xiàn)為隨著用藥劑量的改變發(fā)生癥狀波動(dòng)以及異動(dòng)癥。老年患者長(zhǎng)期使用多巴胺替代治療會(huì)導(dǎo)致局部神經(jīng)元過(guò)于依賴外源性多巴胺前體物質(zhì)，患者易隨藥物劑量的改變或服藥節(jié)律的改變而發(fā)生癥狀波動(dòng)。部分學(xué)者認(rèn)為，黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)的反饋調(diào)節(jié)異常進(jìn)一步促進(jìn)了癥狀波動(dòng)以及異動(dòng)癥的發(fā)生[7-8]，而UPDRS評(píng)分以及H-Y分級(jí)可以反映PD患者癥狀波動(dòng)及異動(dòng)癥的嚴(yán)重程度。本研究主要觀察了PD患者異動(dòng)癥和癥狀波動(dòng)的發(fā)生情況，并探究其影響因素。

表1PD患者發(fā)生異動(dòng)癥影響因素的單因素分析

Table 1Univariate analysis on influencing factors of dyskinesia in PD patients

臨床特征發(fā)生異動(dòng)癥(n=20)無(wú)異動(dòng)癥(n=110)t(χ2)值P值發(fā)病年齡(x±s,歲)60.4±7.766.8±7.53.4960.016性別(男/女)14/665/450.845a0.358首發(fā)癥狀(例)0.024a0.988 震顫型842 強(qiáng)直-少動(dòng)型951 混合型317病程(x±s,年)9.3±4.15.2±3.84.385<0.001左旋多巴類制劑治療時(shí)間(x±s,年)8.6±2.42.8±1.912.037<0.001左旋多巴等效劑量(x±s,mg/d)650±58316±3137.851<0.001H-Y分級(jí)(x±s,級(jí))2.6±0.62.1±0.53.986<0.001UPDRS評(píng)分(x±s,分)28.2±7.024.1±8.02.1460.040

注：UPDRS=統(tǒng)一帕金森病評(píng)分量表；a為χ2值

表2PD患者發(fā)生癥狀波動(dòng)影響因素的單因素分析

Table 2Univariate analysis on influencing factors of motor fluctuations in PD patients

臨床特征發(fā)生癥狀波動(dòng)(n=43)無(wú)癥狀波動(dòng)(n=87)t(χ2)值P值發(fā)病年齡(x±s,歲)62.5±8.066.2±7.72.5450.034性別(男/女)29/1450/371.200a0.273首發(fā)癥狀(例)0.402a0.818 震顫型1636 強(qiáng)直-少動(dòng)型2040 混合型711病程(x±s,年)8.5±3.86.1±3.43.6410.004左旋多巴類制劑治療時(shí)間(x±s,年)7.2±2.93.7±2.08.045<0.001左旋多巴等效劑量(x±s,mg/d)600±78358±4223.016<0.001H-Y分級(jí)(x±s,級(jí))2.5±0.52.2±0.62.8280.029UPDRS評(píng)分(x±s,分)29.3±6.923.8±7.83.925<0.001

注：a為χ2值

表3　PD患者發(fā)生異動(dòng)癥、癥狀波動(dòng)影響因素的多因素logistic回歸分析

本研究結(jié)果顯示，15.38%的PD患者發(fā)生異動(dòng)癥，其中以劑峰異動(dòng)癥為主；33.08%的PD患者發(fā)生癥狀波動(dòng)，其中以劑末現(xiàn)象為主。有臨床研究顯示，PD患者在突然停止多巴胺類藥物的外源性攝入后，其異動(dòng)癥發(fā)生率可增加25%，而大劑量使用多巴胺類藥物后易出現(xiàn)劑峰現(xiàn)象、肌張力障礙以及運(yùn)動(dòng)遲緩[9]。本研究結(jié)果顯示，發(fā)生異動(dòng)癥與無(wú)異動(dòng)癥的患者性別、首發(fā)癥狀間無(wú)差異；發(fā)生異動(dòng)癥的患者發(fā)病年齡小于無(wú)異動(dòng)癥的患者，病程、左旋多巴類制劑治療時(shí)間長(zhǎng)于無(wú)異動(dòng)癥的患者，左旋多巴等效劑量大于無(wú)異動(dòng)癥的患者，H-Y分級(jí)、UPDRS評(píng)分高于無(wú)異動(dòng)癥的患者；發(fā)生癥狀波動(dòng)與無(wú)癥狀波動(dòng)的患者性別、首發(fā)癥狀間無(wú)差異；發(fā)生癥狀波動(dòng)的患者發(fā)病年齡小于無(wú)癥狀波動(dòng)的患者，病程、左旋多巴類制劑治療時(shí)間長(zhǎng)于無(wú)癥狀波動(dòng)的患者，左旋多巴等效劑量大于無(wú)癥狀波動(dòng)的患者，H-Y分級(jí)、UPDRS評(píng)分高于無(wú)癥狀波動(dòng)的患者；表明PD患者發(fā)病年齡、病程、左旋多巴類制劑治療時(shí)間、左旋多巴等效劑量、H-Y分級(jí)、UPDRS評(píng)分均可能對(duì)異動(dòng)癥及癥狀波動(dòng)產(chǎn)生影響。有研究顯示，男性、發(fā)病年齡>65歲以及PD病情評(píng)分可以通過(guò)影響黑質(zhì)病變部位損傷神經(jīng)元的修復(fù)程度而導(dǎo)致藥物治療時(shí)患者出現(xiàn)癥狀波動(dòng)[9]，尤其是H-Y分級(jí)、UPDRS評(píng)分較高的患者，其局部神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的損傷修復(fù)能力較低，神經(jīng)元細(xì)胞膜表面脫髓鞘病變程度較嚴(yán)重，軸突減少、神經(jīng)末梢鈣離子依賴的神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少，導(dǎo)致PD患者病情容易發(fā)生波動(dòng)，同時(shí)異動(dòng)癥發(fā)生率也較高[10-11]。

本研究進(jìn)一步進(jìn)行多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，左旋多巴類制劑治療時(shí)間、左旋多巴等效劑量、H-Y分級(jí)是PD患者發(fā)生異動(dòng)癥的危險(xiǎn)因素；左旋多巴類制劑治療時(shí)間、左旋多巴等效劑量、H-Y分級(jí)、UPDRS評(píng)分是PD患者發(fā)生癥狀波動(dòng)的危險(xiǎn)因素。有研究結(jié)果指出，左旋多巴等效劑量是PD患者發(fā)生異動(dòng)癥及癥狀波動(dòng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示左旋多巴可能對(duì)黑質(zhì)多巴胺系統(tǒng)有損傷作用[12]。因此，臨床治療PD時(shí)建議采用小劑量左旋多巴，同時(shí)酌情添加多巴胺受體激動(dòng)劑、金剛烷胺、司來(lái)吉蘭，緩慢加量，平穩(wěn)減量，從而控制疾病發(fā)展并減少并發(fā)癥的發(fā)生。UPDRS評(píng)分是PD患者發(fā)生癥狀波動(dòng)的影響因素，而非異動(dòng)癥的影響因素，但其機(jī)制尚不清楚，考慮與本研究所選患者的遺傳因素、藥物代謝以及生活方式差異有關(guān)。H-Y評(píng)分較高的患者周圍神經(jīng)系統(tǒng)癥狀以及靜止性震顫等臨床表現(xiàn)較為明顯，多巴胺受體激動(dòng)劑、金剛烷胺等治療效果也較為局限，且其遠(yuǎn)期療效下降以及癥狀交替性改變的發(fā)生率較高[13-14]。

綜上所述，PD患者異動(dòng)癥及癥狀波動(dòng)發(fā)生率較高；左旋多巴類制劑治療時(shí)間、左旋多巴等效劑量、H-Y分級(jí)是PD患者發(fā)生異動(dòng)癥、癥狀波動(dòng)的危險(xiǎn)因素，UPDRS評(píng)分是PD患者發(fā)生癥狀波動(dòng)的危險(xiǎn)因素，需引起臨床重視。

作者貢獻(xiàn)：車雁芳、蔡春生進(jìn)行實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對(duì)文章負(fù)責(zé)；曾明旋進(jìn)行資料收集；邱金華進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

本文無(wú)利益沖突。

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(本文編輯：毛亞敏)

Incidence of Dyskinesia and Motor Fluctuations in Patients With Parkinson′s Disease and the Influencing Factors

CHEYan-fang，CAIChun-sheng，ZENGMing-xuan，etal.DepartmentofNeurology，theFirstPeople′sHospitalofHuizhou，Huizhou561003，China

【Abstract】ObjectiveTo analyze the incidence of dyskinesia and motor fluctuations in patients with Parkinson′s disease，to explore the influencing factors.MethodsFrom October 2014 to September 2015，a total of 130 patients with Parkinson′s disease were selected in the Department of Neurology，the First People′s Hospital of Huizhou，the clinical data was retrospectively analyzed，including onset age，gender，initial symptom，disease course，levodopa agents treatment time，levodopa equivalents，H-Y grade and UPDRS score.Incidence of dyskinesia and motor fluctuations in patients with Parkinson′s disease were recorded，and the influencing factors was analyzed by multivariate logistic regression analysis.ResultsOf the 130 patients with Parkinson′s disease，20 cases(accounting for 15.38%) occurred dyskinesia，43 cases(accounting for 33.08%) occurred motor fluctuations.No statistically significant differences of gender or initial symptom was found in Parkinson′s disease patients complicated with dyskinesia and did not complicated with dyskinesia(P>0.05)；compared with Parkinson′s disease patients did not complicated with dyskinesia，the onset age of Parkinson′s disease patients complicated with dyskinesia was statistically significantly lower，disease course and levodopa agents treatment time were statistically significantly longer，levodopa equivalents was statistically significantly more，H-Y grade and UPDRS score were statistically significantly higher(P<0.05).No statistically significant differences of gender or initial symptom was found in Parkinson′s disease patients complicated with motor fluctuations and did not complicated with motor fluctuations(P>0.05)；compared with Parkinson′s disease patients did not complicated with motor fluctuations，the onset age of Parkinson′s disease patients complicated with motor fluctuations was statistically significantly lower，disease course and levodopa agents treatment time of were statistically significantly longer，levodopa equivalents was statistically significantly more，H-Y grade and UPDRS score were statistically significantly higher(P<0.05).Multivariate logistic regression analysis showed that，levodopa agents treatment time〔OR=1.154，95%CI(1.027，1.964)〕，levodopa equivalents〔OR=1.024，95%CI(1.003，1.502)〕and H-Y grade〔OR=1.362，95%CI(1.175，2.671)〕were risk factors of dyskinesia in patients with Parkinson′s disease(P<0.05)；levodopa agents treatment time〔OR=1.146，95%CI(1.057，1.705)〕，levodopa equivalents〔OR=1.204，95%CI(1.085，2.035)〕，H-Y grade〔OR=2.265，95%CI(1.552，4.428)〕and UPDRS score〔OR=1.219，95%CI(1.086，1.927)〕were risk factors of motor fluctuations in patients with Parkinson′s disease(P<0.05).ConclusionThe incidence of dyskinesia and motor fluctuations is relatively high in patients with Parkinson′s disease，levodopa agents treatment time，levodopa equivalents and H-Y grade are risk factors of dyskinesia and motor fluctuations，and UPDRS score is one of the risk factors of motor fluctuations，too.

【Key words】Parkinson′s disease；Dyskinesia；Motor fluctuation；Root cause analysis

(收稿日期：2015-11-03；修回日期：2016-02-06)

【中圖分類號(hào)】R 742.5

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

doi:10.3969/j.issn.1008-5971.2016.03.007

基金項(xiàng)目：惠州市科技計(jì)劃項(xiàng)目(20150809)