于紅霞，周玨，唐珍鳳（青島正大海爾制藥有限公司，山東青島266103）

酒石酸美托洛爾緩釋片的制備

于紅霞，周玨，唐珍鳳
（青島正大海爾制藥有限公司，山東青島266103）

以酒石酸美托洛爾為模型藥物，羥丙基纖維素（HPC）和羥丙基甲基纖維素（HPMC）為緩釋材料制得緩釋片，結(jié)果表明，兩種緩釋材料的配比是影響緩釋效果的主要因素。其中羥丙基纖維素為關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素。

美托洛爾；緩釋片；體外釋放

酒石酸美托洛爾（metoprolol tartrate）是選擇性β－腎上腺素能受體阻滯劑。自上市以來(lái)，臨床應(yīng)用廣泛。酒石酸美托洛爾緩釋制劑可提高藥物作用的選擇性，穩(wěn)定體內(nèi)血藥濃度，提高血藥濃度的谷峰比值（T/P），降低血壓波動(dòng)性（BPV），減少靶器官損傷，并減少給藥次數(shù)，方便患者服用。本文主要開(kāi)展了酒石酸美托洛爾緩釋片的制備及體外釋放度研究的工作。

1儀器與試藥

ZRS-4智能溶出儀（天津大學(xué)無(wú)線電廠）；uv-2501pc紫外分光光度儀（日本島津公司）。

對(duì)照品（中國(guó)藥品生物制品檢定所）；原藥（上海大眾藥業(yè)有限公司）；.參比制劑（商品名：恒得江西南昌濟(jì)生制藥廠規(guī)格100mg）；羥丙基纖維素（HPC）（湖州展望化學(xué)藥業(yè)有限公司）；羥丙基甲基纖維素（HPMC）（上?？?lè)康公司）。

2方法與結(jié)果

2.1預(yù)試驗(yàn)

將酒石酸美托洛爾、HPC、HPMC均過(guò)80目篩，取100g酒石酸美托洛爾細(xì)粉與60gHPC和30gHPMC混合，以80%乙醇制粒，60℃干燥2h，過(guò)18目篩整粒，加入硬脂酸鎂適量，用直徑9mm的沖模壓片，制得片重約190mg的藥片。

2.2體外釋放度

2.2.1檢測(cè)波長(zhǎng)的選擇

精密稱(chēng)取原料、輔料適量，分別用水溶解，過(guò)濾。取續(xù)濾液適量，按中國(guó)藥典二部附錄ⅣA法于200～400nm掃描。結(jié)果表明，原料溶液在274nm的波長(zhǎng)處有最大吸收，而輔料在此波長(zhǎng)幾乎無(wú)吸收，故選擇波長(zhǎng)為274nm。

2.2.2標(biāo)準(zhǔn)曲線的制定

精密稱(chēng)取酒石酸美托洛爾對(duì)照品適量，分別用水制成濃度為0.02、0.06、0.09、0.12、0.15、0.18、0.20mg/mL的對(duì)照品溶液，于274nm處測(cè)定吸收度（A），將濃度c與對(duì)應(yīng)的A進(jìn)行線性回歸，得標(biāo)準(zhǔn)曲線：A＝0.2502c－0.001470（r＝0.9999）。說(shuō)明酒石酸美托洛爾濃度在0.02～0.20mg/mL范圍內(nèi)，線性關(guān)系良好。

2.2.3釋放度測(cè)定

采用溶出度測(cè)定法第二法裝置，以水900mL為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50轉(zhuǎn)/min，分別在1h，4h，8h分別取溶液10mL，樣品經(jīng)0.8μm微孔濾膜過(guò)濾，取續(xù)濾液適當(dāng)稀釋后，以水為空白于274nm處測(cè)定吸收度。

2.3處方篩選

2.3.1調(diào)查HPC、HPMC對(duì)主要比例的正交試驗(yàn)（表1）

表1

K1 K2R HPC 1 265 230 70 HPMC 2 245 250 10試驗(yàn)結(jié)果溶出度/% 1h————4h————8h————總評(píng)（分?jǐn)?shù)）————

評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表2

表2

由以上結(jié)果表明，1＃處方為最佳處方，HPC為關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素。

2.3.2處方優(yōu)化

根據(jù)以上結(jié)果，從低到高調(diào)節(jié)HPC的不同比例，擬定了4個(gè)處方如表3。

表3

由以上結(jié)果表明，B處方為最佳處方.

2.4穩(wěn)定性考察

分別取自制片和參比試劑，按上市包裝，置40℃，相對(duì)濕度75%條件下，放置6個(gè)月，以溶出度和含量考察穩(wěn)定性，結(jié)果如表4。

表4 樣品穩(wěn)定性考察

試驗(yàn)結(jié)果表明，40℃，相對(duì)濕度75%條件下，加速考察6個(gè)月，兩種樣品在1h，4h，8h的釋放度基本接近且均略有下降，含量不變，試制樣品質(zhì)量穩(wěn)定[1]。

3 討論

3.1通過(guò)酒石酸美托洛爾緩釋片制備和體外釋放度試驗(yàn)研究，制得的酒石酸美托洛爾緩釋片質(zhì)量穩(wěn)定，符合標(biāo)準(zhǔn)要求，具有明顯的緩釋作用。

3.2由試驗(yàn)結(jié)果可見(jiàn)，在本試驗(yàn)范圍內(nèi)，影響酒石酸美托洛爾緩釋片各時(shí)間段緩釋效果的主要因素是兩種緩釋材料HPC和HPMC的配比，其中HPC為關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素[2]。

［1］曾得惠.口服緩釋固體制劑的研制[J].中國(guó)藥學(xué)雜志，1995，30（6）：326-330.

［2］吳娟.新型酒石酸美托洛爾緩釋片的體外釋放影響因素[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2001，21（02）.

10.3969/j.issn.1008-1267.2016.02.012

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2015-09-20