摘要：卵巢癌是病死率最高的婦科惡性腫瘤，而卵巢漿液性癌（ovaElan selous carcinoma，OSC）是卵巢癌最常見的組織學(xué)類型，目前認(rèn)為卵巢漿液性癌腫瘤細(xì)胞起源于輸卵管上皮細(xì)胞，而不同的基因突變決定了不同級別的漿液性癌發(fā)生。隨著卵巢癌發(fā)生機(jī)制的二元論的提出，卵巢漿液性癌的組織學(xué)分級也出現(xiàn)了新的分級方法，即兩級分級系統(tǒng)?，F(xiàn)就卵巢漿液性癌發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展做一綜述。

關(guān)鍵詞：卵巢癌；漿液性；發(fā)病機(jī)制

卵巢腫瘤是女性生殖器最常見的三大惡性腫瘤之一。由于缺乏早期診斷手段，卵巢癌的死亡率居?jì)D科惡性腫瘤之首。盡管婦科醫(yī)師為了提高卵巢癌患者的生存率，在早期發(fā)現(xiàn)、藥物研發(fā)、改進(jìn)手術(shù)技巧及化療方案等方面不斷做出努力，卵巢癌患者的5年生存率也僅從37%提高至46%，近30年來沒有明顯提高。Singer等提出了卵巢漿液性癌發(fā)生發(fā)展的二元論機(jī)制，在此基礎(chǔ)上Malpica等首先提出了卵巢漿液性癌的組織學(xué)分級為兩級分級系統(tǒng)，即卵巢漿液性癌分為高級別卵巢漿液性癌和低級別卵巢漿液性癌，兩級分級系統(tǒng)與卵巢漿液性癌的二元論發(fā)生機(jī)制相符合，應(yīng)用前景廣泛。

1.卵巢漿液性癌發(fā)病機(jī)制的傳統(tǒng)觀點(diǎn)

卵巢漿液性癌的傳統(tǒng)發(fā)病模式認(rèn)為：卵巢癌起源于卵巢表面上皮，上皮內(nèi)陷形成皮質(zhì)包涵囊腫，當(dāng)其周圍環(huán)境發(fā)生變化時(shí)誘導(dǎo)表面上皮發(fā)生化生陛改變，向苗勒型上皮分化，而后這些具有苗勒型上皮的囊腫再發(fā)生轉(zhuǎn)化，形成漿液性癌。盡管在卵巢皮質(zhì)中可以見到內(nèi)襯苗勒型上皮的包涵囊腫，但支持囊腫向癌轉(zhuǎn)化的形態(tài)學(xué)與遺傳學(xué)基礎(chǔ)并未見有報(bào)道。另有一種說法認(rèn)為卵巢癌直接起源于位于輸卵管及卵巢旁的苗勒型上皮，即第二苗勒系統(tǒng)。這些具有第二苗勒系型上皮的囊腫逐漸增大，細(xì)胞之間逐漸推擠，最后代替了卵巢周圍的組織，形成卵巢腫瘤。

2.卵巢漿液性癌發(fā)病機(jī)制的新觀點(diǎn)

2.1卵巢漿液性癌的組織學(xué)發(fā)生機(jī)制 近年來，隨著臨床病理學(xué)及分子遺傳學(xué)的研究不斷進(jìn)展，許多學(xué)者提出輸卵管傘端存在盆腔漿液性癌的早期病變，認(rèn)為大多數(shù)卵巢癌可能為繼發(fā)病變，輸卵管傘端將是卵巢癌的重要起源地。國外對具有卵巢癌遺傳傾向的婦女進(jìn)行預(yù)防性切除輸卵管卵巢，許多學(xué)者提出輸卵管傘端存在盆腔漿液性癌的早期病變，認(rèn)為大多數(shù)卵巢癌可能為繼發(fā)病變，輸卵管傘端將一部分輸卵管卵巢中可以發(fā)現(xiàn)高比率的輸卵管癌，如果對輸卵管進(jìn)行仔細(xì)檢查，在伴有BRCA突變病例發(fā)生的惡性腫瘤患者中，均可發(fā)現(xiàn)輸卵管原發(fā)的病變。Kindelberger等認(rèn)為盆腔漿液性癌均源自輸卵管，輸卵管上皮惡變后腫瘤細(xì)胞通過傘端向盆腔播種，形成卵巢、腹膜漿液性癌，而輸卵管的早期惡性病變被命名為輸卵管上皮內(nèi)癌。由于形態(tài)學(xué)和免疫表型難以區(qū)分病變來源，于是誤認(rèn)為卵巢為原發(fā)地。由于特殊的解剖位置，輸卵管傘端與卵巢表面毗鄰，正常的輸卵管上皮自輸卵管傘端脫落后，經(jīng)排卵后受損的卵巢表面上皮直接種植于卵巢表面，形成包涵囊腫，并成為漿液性癌的細(xì)胞起源，而后因?yàn)椴煌幕蛲蛔?，形成了卵巢高低級別級別的漿液性癌。

2.2卵巢漿液性癌的分子生物學(xué)發(fā)生機(jī)制

2.2.1低級別卵巢漿液性癌的分子生物學(xué)機(jī)制 有研究發(fā)現(xiàn)，KRAS、BRAF、ERBB2、p16基因在低級別卵巢漿液性癌組織中的陽性表達(dá)率高達(dá)68%，而在高級別卵巢漿液性癌組織中幾乎不表達(dá)，其中KRAS或BRAF基因突變在與交界性漿液性腫瘤鄰近的良性漿液性囊腺瘤中也有發(fā)生，說明這些基因突變是卵巢低級別漿液性癌發(fā)生的早期事件。它們可以激活下游的絲裂原活化蛋白酶（MAPK）信號(hào)，促進(jìn)生長信號(hào)向核內(nèi)傳遞，導(dǎo)致細(xì)胞增殖失控，并促進(jìn)其向惡性腫瘤轉(zhuǎn)化。CyclinDl是激活MAPK的下游區(qū)靶點(diǎn)，它在細(xì)胞周期從G1-s期的轉(zhuǎn)化起重要作用。已有研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)低級別卵巢腫瘤中有CyclinDl的過表達(dá)。也有學(xué)者研究Pax2在低級別漿液性癌中表達(dá)顯著高于高級別漿液性癌，Pax2蛋白為核轉(zhuǎn)錄因子，正常情況下在胚胎器官發(fā)育早期表達(dá)，在晚期和成熟組織中關(guān)閉，但其在低級別漿液性癌中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路尚不清楚。另外染色體突變也是形成腫瘤的原因之一，卵巢低級別漿液性癌與交界性漿液性腫瘤相比，更易發(fā)生1p、5q，8p、18q、22q和Xp染色體的等位基因失衡，特別是chlp36半合子缺失經(jīng)常發(fā)生在卵巢低級別漿液性癌中，而在交界性腫瘤中非常少見，抑癌基因miR-34位于該區(qū)域，其缺失可以導(dǎo)致交界性腫瘤細(xì)胞生長失控，最終導(dǎo)致低級別漿液性癌發(fā)生。

2.2.2高級別卵巢漿液性癌的分子生物學(xué)機(jī)制 卵巢高級別漿液性癌發(fā)生是多基因、多步驟改變的過程。研究發(fā)現(xiàn)，p53、MIBI、bcl2、c-KIT、HER-2～eu蛋白在高級別卵巢漿液性癌中的陽性表達(dá)明顯高于低級別卵巢漿液性癌，其中p53基因突變是目前比較公認(rèn)的卵巢高級別漿液性癌中最常見的事件，p53蛋白在卵巢高級別漿液性癌中的陽性率達(dá)80%，即使在p53印記細(xì)胞中也有57%的突變率。（輸卵管粘膜上皮p53蛋白呈強(qiáng)陽性表達(dá)者被命名為p53印記。）因此，p53基因突變是癌變發(fā)生的一個(gè)早期事件，并參與到腫瘤發(fā)展的全過程。細(xì)胞惡變過程仍需要其他分子生物學(xué)改變的參與，有學(xué)者對具有遺傳性BRCAl基因突變患者的p53印記及輸卵管上皮內(nèi)癌進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)輸卵管上皮內(nèi)癌中存在野生型BRCAl等位基因的雜合性缺失而不存在于p53印記中，說明p53基因突變后BRCAl、2基因功能喪失，可能是推動(dòng)細(xì)胞癌變的關(guān)鍵事件。P53基因和BRCAl、2基因共同喪失功能，使整個(gè)基因組穩(wěn)定性降低，使多個(gè)染色體斷裂、缺失、非整倍體及多倍體形成等異常改變，DNA擴(kuò)增或缺失，常見cyclinEl、AKT2、Notch3、PIK3CA及c-Myc等基因擴(kuò)增，常見CD-KN2A、B及Rbl、CSMDl及DOCK4等基因純合子缺失。甚至早在輸卵管上皮內(nèi)癌中也存在DNA拷貝數(shù)的改變。所有這些改變會(huì)導(dǎo)致一系列致癌基因激活或抑癌基因失活，使腫瘤細(xì)胞得以大量增殖，從早期輸卵管上皮內(nèi)癌變快6速發(fā)展為卵巢高級別漿液性癌。

3.卵巢漿液性癌新機(jī)制的臨床意義

由于卵巢高低級別漿液性癌在形態(tài)學(xué)、發(fā)生機(jī)制等方面有很多不同，二者的臨床特征生物學(xué)行為也明顯不同，即使是高級別卵巢漿液性癌，不同的分子發(fā)生機(jī)制生物學(xué)行為也有不同。低級別漿液性癌在發(fā)病率及發(fā)病年齡方面均低于高級別癌，而5年生存率高于高級別癌，低級別癌病程進(jìn)展緩慢，有些病程可長達(dá)20年，大多數(shù)病例對鉑類化療藥物不敏感，超過半數(shù)的患者最終死于廣泛的腹腔內(nèi)播散。而高級別漿液性癌進(jìn)展迅速，早期即出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，具有高度侵襲性，初始時(shí)對鉑類化療藥有效。

綜上所述，卵巢漿液性癌發(fā)生機(jī)制的新學(xué)說，能夠幫助我們找到相關(guān)的前期病變，為卵巢漿液性癌的早期診斷及臨床治療提供更好地依據(jù)。輸卵管病變與卵巢漿液性癌之間聯(lián)系的建立，為廣大學(xué)者全面認(rèn)識(shí)卵巢漿液性癌提供了新思路，卵巢漿液性癌起源于輸卵管的理論使卵巢漿液性癌的預(yù)防有了目的性，對有卵巢癌高危因素的患者在生育后預(yù)防性切除卵巢及輸卵管，有助于降低卵巢漿液陛癌的發(fā)生。如果以輸卵管切除術(shù)代替輸卵管結(jié)扎術(shù)，避孕的同時(shí)也降低了卵巢漿液性癌的發(fā)生率。