帕金森?。≒arkinson's disease，PD）是一種嚴(yán)重的神經(jīng)退行性疾病，PD的主要臨床癥狀是靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動遲緩和姿勢反射障礙[1]，已經(jīng)成為繼阿爾茲海默癥之后，又一個給人類帶來沉重災(zāi)難的神經(jīng)系統(tǒng)病變[2]。最近一項流行病學(xué)調(diào)查表明，全球目前已經(jīng)有超過500萬的PD患者，而中國患者占了47%[3]。目前，PD患者的治療主要依賴于藥物，PD的治療藥物主要有傳統(tǒng)藥物及神經(jīng)保護(hù)藥兩大類[4]。也有報道，外科治療對PD的治療有相當(dāng)可觀的療效，例如精準(zhǔn)核團(tuán)毀損術(shù)（Surgical ablative therapy）及腦深部電刺激（Deep brain stimulation，DBS）[5]等。

上述治療方式均有研究證實其療效，但卻缺乏統(tǒng)一的療效評價系統(tǒng)?，F(xiàn)階段，研究者們主要通過統(tǒng)一帕金森病評分量表（Unified Parkinson's Disease Rating Scale，UPDRS）對其療效進(jìn)行綜合評價[6]。然而UPDRS卻主要關(guān)注患者行為學(xué)的表現(xiàn)，未能真正的發(fā)現(xiàn)PD發(fā)病的病理生理學(xué)本質(zhì)：黒質(zhì)-紋狀體通路的器質(zhì)性病變。因此，臨床上尚缺少一種能夠直觀地、敏感地發(fā)現(xiàn)PD患者腦內(nèi)深部核團(tuán)精細(xì)改變的影像學(xué)方法，并對PD治療療效進(jìn)行影像學(xué)評價。MRI新技術(shù)具有軟組織分辨率高、成像序列多等特點(diǎn)，既可以分析腦部結(jié)構(gòu)又可以分析腦區(qū)功能，越來越受到研究者們的重視，近年來應(yīng)用MRI新技術(shù)進(jìn)行PD療效評價的報道也越來越多。因此，本文介紹近年來MRI新技術(shù)在評價PD患者治療療效中的研究進(jìn)展。

1 磁共振技術(shù)

MRI各種技術(shù)中，報道較多主要有血氧水平依賴磁共振成像、灌注加權(quán)磁共振成像、磁共振波譜成像、磁敏感加權(quán)成像以及擴(kuò)散張量成像等技術(shù)，本文將就上述磁共振新技術(shù)對于PD治療效果評價分別闡述。

1.1血氧水平依賴磁共振成像（Blood oxygen level-dependent，BOLD-fMRI） BOLD技術(shù)于1990年首次由美國貝爾實驗室學(xué)者塞基·奧格瓦提出[7]。其原理主要利用脫氧血紅蛋白（Deoxyhemoglobin，dHb）與氧合血紅蛋白（Oxyhemoglobin，HbO2）順磁性差異實現(xiàn)成像，而dHb較HbO2更具有順磁性，因此dHb可看成一種天然對比劑，藥物治療或是手術(shù)治療最終目的是改善PD患者的運(yùn)動異常狀態(tài)。一旦大腦某部分腦區(qū)功能狀態(tài)的改變就可以導(dǎo)致血液中氧合血紅蛋白含量上升，相對的BOLD信號也會隨之加強(qiáng)。作為可以監(jiān)測腦內(nèi)神經(jīng)元功能的磁共振檢查技術(shù)，BOLD-fMRI技術(shù)可以敏感發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)各個腦區(qū)神經(jīng)元活動變化情況，監(jiān)測PD患者治療后腦內(nèi)各腦區(qū)神經(jīng)元微弱變化，也會被此技術(shù)敏感的捕獲。

目前有許多研究者利用左旋多巴，阿普嗎啡等藥物治療PD患者，并利用BOLD-fMRI對治療組以及對照組的腦部進(jìn)行掃描，發(fā)現(xiàn)大腦內(nèi)許多腦區(qū)存在明顯差異。德國烏爾姆大學(xué)Kraft教授等對左旋多巴治療的12個PD患者及12個健康對照進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)未接受左旋多巴治療前丘腦及殼核的BOLD信號減低，而左旋多巴治療后BOLD信號慢慢接近正常對照組，但大腦皮層未發(fā)現(xiàn)明顯差異[8]；外國學(xué)者Buhmann等也有同樣的發(fā)現(xiàn)，Buhmann等對8例未接受過藥物治療的PD患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)左旋多巴攝入后，PD患者初級運(yùn)動皮層（primary motor area，M1），輔助運(yùn)動區(qū)（supplementary motor areas，SMA）BOLD信號較未攝入時明顯增加[9]；Ng等在2010年對10例PD患者以及10名健康對照進(jìn)行研究，也得到了同樣結(jié)果[10]。2014年最新文獻(xiàn)報道，Martinu等對左旋多巴治療后PD患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)輔助運(yùn)動腦區(qū)BOLD信號明顯高于未接受治療組[11]。上述結(jié)果均證實了左旋多巴治療后，PD患者運(yùn)動相關(guān)腦區(qū)神經(jīng)元活動恢復(fù)正常，BOLD信號增加。

阿普嗎啡治療PD患者的實驗研究中，卻得到了相反的結(jié)果，阿普嗎啡治療后的PD組患者雙側(cè)額葉中央前回BOLD信號會明顯降低，Peters等學(xué)者對7例PD患者進(jìn)行研究證實阿普嗎啡確實可以降低雙側(cè)中央前回的BOLD信號[12]。

最近，有文獻(xiàn)報道稱外科治療后，PD患者腦內(nèi)某些腦區(qū)BOLD信號會發(fā)生有規(guī)律的改變。近期，Holiga等研究發(fā)現(xiàn)，DBS可以提升腦內(nèi)運(yùn)動皮層的網(wǎng)絡(luò)連接，增加該部分腦區(qū)的BOLD信號，本實驗研究還應(yīng)用微小損傷（microlesion effec，MLE）治療PD患者，發(fā)現(xiàn)不僅運(yùn)動皮層BOLD信號明顯增加，還會使受損的腦干恢復(fù)功能，增加腦干BOLD信號[13]；美國梅雅醫(yī)院的學(xué)者Emily等對10例接受DBS手術(shù)的PD患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動運(yùn)動皮層以及邊緣系統(tǒng)BOLD信號明顯增加[14]。外科手術(shù)使PD患者癥狀改善，使某些腦區(qū)神經(jīng)功能恢復(fù)，研究者們發(fā)現(xiàn)治療后的PD患者運(yùn)動相關(guān)腦區(qū)BOLD信號均能明顯升高。

上述研究均發(fā)現(xiàn)治療后PD患者腦內(nèi)區(qū)域BOLD信號有規(guī)律的改變，利用BOLD信號強(qiáng)度改變情況將PD患者治療療效進(jìn)行量化，可以為臨床治療PD患者進(jìn)行指導(dǎo)。因此，其可能成為評價PD患者治療療效的一種新手段。然而，目前fMRI也存在一些難以解決的問題，例如，圖像的幾何失真以及Nyquist偽影等問題的存在也限制了此技術(shù)的應(yīng)用[15]。

1.2灌注加權(quán)磁共振成像（Perfusion weighted imaging，PWI-MRI） PWI技術(shù)是一種利用血管內(nèi)對比劑，對所選定層面進(jìn)行多次掃描，獲取感興趣區(qū)一系列對比劑流動參數(shù)，包括：血容量（Blood volume，BV）、血流量（Blood flow volume，BF）、平均通過時間（Mean transmit time，MTT）等[16]。此技術(shù)將功能及形態(tài)有機(jī)結(jié)合，在顯示良好的解剖細(xì)節(jié)的同時，可以獲得上述灌注參數(shù)，進(jìn)而較為特異地對組織器官的血流灌注狀態(tài)進(jìn)行量化評價，形象地探測病變組織的微循環(huán)血流信息。其中動脈自旋標(biāo)記技術(shù)（Arterial spin labeling，ASL）是一種不需引入外源性對比劑的新興技術(shù)，標(biāo)記血液中自由擴(kuò)散的水分子作為對比劑[17]。有研究證明治療后的PD患者某些腦區(qū)血流會發(fā)生變化，這就給應(yīng)用PWI技術(shù)監(jiān)測PD治療療效提供理論基礎(chǔ)。

Brusa等對比PWI與PET顯示：PWI可以敏感探測到腦內(nèi)基底神經(jīng)節(jié)區(qū)灌注指數(shù)BF，能夠達(dá)到與PET同樣的效果。并且，利用阿普嗎啡對PD患者進(jìn)行治療后，發(fā)現(xiàn)在PWI上呈現(xiàn)出BF恢復(fù)到正常人水平[18]，初步證實PWI可以對PD治療療效進(jìn)行量化。Kevin等對21例PD患者接受藥物治療，并應(yīng)用ASL技術(shù)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，治療后的PD患者全腦的BF會輕度降低，某些感興趣區(qū)的腦BF也會下降，包括丘腦、中腦等位置[19]；而華盛頓大學(xué)教授Stephanie等應(yīng)用ASL技術(shù)與BOLD技術(shù)對比監(jiān)測tozadenant（SYN115）治療PD患者，也證實了同樣的結(jié)果，顯示治療后PD患者雙側(cè)丘腦較未接受治療的患者局部腦BF降低，并且，實驗結(jié)果表明ASL技術(shù)較BOLD要更為敏感[20]。上述研究均利用BF對PD患者基底節(jié)區(qū)或丘腦等腦區(qū)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)同樣的結(jié)果。研究顯示治療后PD患者某些特定腦區(qū)BF均降低，也就是說，BF可能成為一種能夠?qū)D患者治療療效進(jìn)行評價的另一個量化指標(biāo)。

目前還沒有人對DBS術(shù)后腦PWI成像進(jìn)行研究。雖然PWI有很多參數(shù)可供選擇，BF是其中研究較為多見的參數(shù)。但是，PWI技術(shù)也同樣存在一些問題難以解決，例如，成像時間較長，患者難以接受，掃描層面較少，獲得信息少等。還有，由于PD病理改變主要在于神經(jīng)元的變性，而并非血管源性病變，PD患者腦內(nèi)血流情況只有在某些腦區(qū)神經(jīng)元興奮活動十分明顯后才會發(fā)生改變。因此，上述針對神經(jīng)元進(jìn)行治療的辦法都很難在血流上產(chǎn)生巨大的改變。以上原因可能都限制了PWI應(yīng)用于監(jiān)測PD患者治療效果的實用價值。

1.3磁共振波譜成像（Magnetic resonance spectroscopy，MRS） MRS是測定在體組織內(nèi)某一特定區(qū)域內(nèi)化學(xué)成分唯一的無創(chuàng)性技術(shù)，此技術(shù)將磁共振成像與磁共振波譜技術(shù)結(jié)合起來，使在活體上選擇性、無創(chuàng)定量測量組織內(nèi)分子結(jié)構(gòu)、分子化學(xué)環(huán)境變化、分子存在狀態(tài)成為可能，這是以往任何一種成像方法都難以企及的。MRS可檢測的原子核主要有1H、31P、13C、19F等，此技術(shù)可檢測出所有含有上述原子核的代謝物。某些疾病發(fā)生發(fā)展過程中，往往會有明顯代謝產(chǎn)物的異常。因此，MRS技術(shù)在疾病早期診斷、鑒別診斷及監(jiān)測療效等方便都具有相當(dāng)大的臨床價值。

早在上世紀(jì)90年代，英國科學(xué)家Ellis就利用MRS技術(shù)對左旋多巴治療的PD患者進(jìn)行研究，對比對照組發(fā)現(xiàn)，治療組殼核N-acetylaspartate（NAA）/choline（Cho）較未治療組比值下降，認(rèn)為MRS可以成為一種新的評價左旋多巴藥物療效的手段[21]；Bagga等應(yīng)用1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridin （MPTP）誘導(dǎo)制作PD大鼠模型，模型制作后同時應(yīng)用左旋多巴進(jìn)行治療，利用MRS監(jiān)測技術(shù)進(jìn)行頭部掃描，發(fā)現(xiàn)未經(jīng)治療的PD大鼠較正常對照組紋狀體及嗅球部r-氨基丁酸（GABA）及肌醇含量明顯增加，大鼠前爪肌力下降，而左旋多巴治療后氨基酸及乙酸鹽水平較未經(jīng)治療組明顯恢復(fù)，肌力明顯改善[22]；因此，此實驗不僅證實了急性左旋多巴治療可以恢復(fù)大腦功能和運(yùn)動機(jī)能，還可以證實，MRS可以對PD藥物治療效果進(jìn)行評價。最近，Rosella等學(xué)者對20例PD患者及15名健康對照進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，PD患者運(yùn)動皮層的NAA/ Cho， NAA/creatine （Cr）比值明顯低于正常對照組，羅匹尼羅（ropinirole）治療后的患者UPDRS評分明顯改善，大腦運(yùn)動皮層NAA/ Cho，NAA/ Cr比率明顯增加，與UPDRS增加存在明顯相關(guān)性[23]。這項研究更進(jìn)一步證實藥物治療可以改善腦內(nèi)物質(zhì)代謝情況，并且更能說明MRS可以敏感的發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)物質(zhì)代謝的微弱變化。

最近，Melon等證實丘腦底核DBS術(shù)后，6-羥基多巴胺（6-hydroxydopamine，6-OHDA）模型大鼠紋狀體區(qū)谷氨酸、谷氨酰胺和GABA水平較未接受治療組明顯降低，但是在黒質(zhì)區(qū)卻未發(fā)現(xiàn)同樣的結(jié)果[24]；2008年Llumiguano等學(xué)者對13例PD患者進(jìn)行丘腦底核DBS手術(shù)前后MRS對比，發(fā)現(xiàn)DBS術(shù)后大腦皮層NAA/ Cho， NAA/ Cr明顯增加，并且，發(fā)現(xiàn)增加的比率與UPDRS評分存在明顯的相關(guān)性[25]；Baik等對15例PD患者接受丘腦切開手術(shù)前后進(jìn)行MRS掃描，發(fā)現(xiàn)術(shù)后80%的患者黒質(zhì)NAA/Cho較術(shù)前減低，67%的患者丘腦區(qū)也有上述比值的下降[26]。上述研究對NAA/Cho關(guān)注度很高，研究者們也得到同樣的結(jié)果。所以說，NAA/Cho是一種評價臨床癥狀改善十分有價值的指標(biāo)，也就是說MRS技術(shù)可以在評價PD治療療效方面起到十分重要的作用。

MRS技術(shù)能夠靈敏地發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)某區(qū)域NAA、 Cho及 Cr等物質(zhì)微弱的變化，然而，由于我們研究一般都有諸如NAA/Cho，NAA/Cr等比值形式表示。因此，這種分析技術(shù)可能引起的誤差要較絕對定量變化大，出現(xiàn)病變中代謝物輕微的改變而比值顯示過大，而同向性巨大變化而比值顯示微弱等問題。所以，MRS比值法監(jiān)測PD患者腦內(nèi)代謝物質(zhì)變化時要對比值及物質(zhì)變化情況考慮周全，才可以得到想要的數(shù)據(jù)。

1.4磁敏感加權(quán)成像（Susceptibility weighted imaging，SWI） SWI技術(shù)是美國學(xué)者Sehgal等首先發(fā)明并使用的，此技術(shù)是利用不同組織間磁敏感特性的不同而進(jìn)行成像的，發(fā)明之初，主要利用血液中dHb及HbO2磁敏感特性的差異進(jìn)行成像，因此，又被稱為高分辨BOLD血管成像。由于病變時腦內(nèi)某些組織會有鐵離子的沉積，而使得組織間磁敏感特性發(fā)生變化，所以，目前有許多學(xué)者利用SWI技術(shù)對腦內(nèi)鐵含量的多少進(jìn)行分析。有研究表明，PD患者黒質(zhì)區(qū)鐵離子異常沉積，這為SWI技術(shù)應(yīng)用于PD監(jiān)測提供可能。現(xiàn)階段，應(yīng)用SWI技術(shù)對PD患者動態(tài)監(jiān)測主要通過兩種途徑：①采用相位圖相位值進(jìn)行監(jiān)測；②采用T2*圖（橫向弛豫時間）上T2*值進(jìn)行監(jiān)測。

目前研究者們采用T2*對PD治療療效進(jìn)行評價的研究較多。國內(nèi)學(xué)者應(yīng)用中醫(yī)療法對PD患者治療，并應(yīng)用MRI技術(shù)對治療效果進(jìn)行評價，研究發(fā)現(xiàn)黒質(zhì)區(qū)及蒼白球區(qū)T2*值較未治療時明顯升高。有文獻(xiàn)報道：R2*比T2*對PD治療療效評價更敏感，而R2*=1/T2*，被稱為橫向弛豫率，Ulla等研究者應(yīng)用R2*值對14例PD患者進(jìn)行長達(dá)3年的隨訪發(fā)現(xiàn)，PD患者黒質(zhì)及紋狀體R2*值明顯升高，對照組變化則不明顯，他們還發(fā)現(xiàn)R2*值減低與運(yùn)動癥狀加重存在明顯相關(guān)性，因此，Ulla認(rèn)為R2*值可以成為監(jiān)測PD患者病情進(jìn)展的指標(biāo)，同樣可以成為監(jiān)測PD患者治療療效的量化指標(biāo)[27]。Devos等應(yīng)用R2*對治療后的PD患者腦黒質(zhì)區(qū)及殼核進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)早期治療的患者R2*值較晚期治療患者R2*值明顯升高[28]。應(yīng)用SWI技術(shù)可以對治療后患者腦內(nèi)某些核團(tuán)鐵離子沉積改變情況進(jìn)行評價，可以得到相對較理想的結(jié)果，尤其采用T2*或R2*值等標(biāo)，可以對治療效果進(jìn)行量化，給臨床治療PD患者提供可靠的指導(dǎo)。

1.5擴(kuò)散張量成像（Diffusion tensor imaging，DTI） DTI技術(shù)是近年來發(fā)展的一項新技術(shù)，利用水分子各項異性擴(kuò)散運(yùn)動的原理，利用相應(yīng)的算法評價組織內(nèi)微觀結(jié)構(gòu)的方向性及完整性的成像技術(shù)，由于其對于腦組織的微觀結(jié)構(gòu)變化非常敏感，有許多研究者利用DTI技術(shù)對PD患者腦內(nèi)神經(jīng)元病變程度進(jìn)行評價。DTI技術(shù)也可以將腦白質(zhì)內(nèi)各向異性擴(kuò)散的水分子進(jìn)行量化，DTI的量化指標(biāo)主要有各項異性值（Fractional anisotropy，F(xiàn)A）平均擴(kuò)散率（Mean diffusivity，MD）值等，用FA、MD值大小反映腦白質(zhì)纖維的組織結(jié)構(gòu)空間方向性和完整性。目前治療PD患者的治療目的主要在于營養(yǎng)神經(jīng)元或抑制神經(jīng)元損傷，防止腦內(nèi)神經(jīng)元丟失。因此，DTI技術(shù)對于探測治療后PD患者腦內(nèi)核團(tuán)變化十分具有可行性。

現(xiàn)階段，研究者更加關(guān)注利用DTI技術(shù)對PD早期診斷，Vaillancourt等研究表明，利用FA值對PD患者早期診斷，其靈敏度及特異度均可達(dá)到100%[29]；國內(nèi)學(xué)者應(yīng)用FA值對PD患者黒質(zhì)區(qū)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)PD患者黒質(zhì)區(qū)FA值較正常對照組減低[30]。Péran等的研究發(fā)現(xiàn)不僅黒質(zhì)區(qū)的FA值明顯減低，丘腦的MD值明顯升高[31]。然而，目前利用FA值對PD患者治療后腦內(nèi)變化情況的報道較少。最近，有文獻(xiàn)報道，接受多巴胺藥物替代治療的患者，胼胝體、內(nèi)囊后肢、扣帶回、右丘腦等位置FA值較非治療組明顯增高，而兩組間MD值無統(tǒng)計學(xué)差異[32]，F(xiàn)A值較MD值更加具有優(yōu)勢。雖然，目前研究者對于DTI技術(shù)關(guān)注較少，但是，F(xiàn)A值對于監(jiān)測腦內(nèi)微結(jié)構(gòu)改變的靈敏度越來越收到人們的重視，可以說FA值會是一個更加敏感的監(jiān)測指標(biāo)。由于DTI技術(shù)還具有掃描時間短，獲得參數(shù)多等優(yōu)點(diǎn)，所以說，未來研究者們將會更加關(guān)注DTI技術(shù)，應(yīng)用其對PD患者治療療效進(jìn)行評價的研究也將陸續(xù)增多。

2 結(jié)論及展望

隨著研究手段及技術(shù)的發(fā)展，將會有越來越多新的成像方法涌現(xiàn)。MRI技術(shù)不僅能夠?qū)D患者腦組織進(jìn)行成像，還能為提供PD患者腦內(nèi)生物學(xué)變化的信息，為人類監(jiān)測PD患者治療療效提供準(zhǔn)確的指導(dǎo)。但是，現(xiàn)階段PD患者治療手段并未完全統(tǒng)一，研究者們對于諸多的治療結(jié)果結(jié)論也并非完全一致，而MRI成像技術(shù)還有很多難題需要突破。雖然應(yīng)用MRI技術(shù)對PD患者治療療效進(jìn)行評價面臨挑戰(zhàn)，但也為研究者們未來的研究指明了方向，我們相信對PD患者治療療效進(jìn)行全面、準(zhǔn)確的量化評價最終也一定會夠?qū)崿F(xiàn)。

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編輯/金昊天