脂聯(lián)素分子構(gòu)成在代謝正常肥胖人群中的變化

孫 燕，王佑民，周換麗

目的初步探討代謝正常肥胖（MHO）人群中脂聯(lián)素（APN）分子構(gòu)成的變化及臨床意義，分析 MHO人群代謝正常的原因，并探討其與 MHO的相關(guān)性。方法根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)選取成年人 161例，分為 MHO組（n=52）、肥胖伴代謝綜合征（MS）組（n=52）、正常對(duì)照組（n=57）。采用酶聯(lián)免疫吸附法 （ELISA）測 定 患 者 血 清 總 APN、高 分 子 量 脂 聯(lián) 素（HMW-adp）濃度，并分析其分子構(gòu)成在 MHO人群中的變化及相關(guān)臨床意義。結(jié)果① 與正常對(duì)照組相比，肥胖伴 MS組及 MHO組 血 清 總 APN、HMW-adp均 明 顯 降 低 （P＜0.01）；② MHO組總 APN、HMW-adp較肥胖伴 MS組明顯升高（P＜0.01）；③ MHO組 HMW-adp／總 APN（H／A）較肥胖伴 MS組及正常對(duì)照組均升高（P＜0.05）；④ 多元逐步回歸分析顯示體質(zhì)指數(shù)（BMI）、腰圍、餐后 2 h血糖（2 hPBG）是總 APN的重要危險(xiǎn)因素，腰圍、2 hPBG是 HMW-adp的負(fù)性預(yù)測因子，而高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）是其唯一的陽性預(yù)測因子，而 H／A的主要影響因素卻是 BMI、腰圍、HDL-C。結(jié)論APN分子構(gòu)成在 MHO人群中呈高水平狀態(tài)，該人群代謝之所以正常可能與這兩種因子的保護(hù)作用有關(guān)，尤其HMW-adp。由此可以認(rèn)為血清總 APN、HMW-adp的檢測可作為定量檢測MHO人群及其轉(zhuǎn)歸以及判斷預(yù)后的指標(biāo)。

代謝正常肥胖；肥胖伴代謝綜合征；脂聯(lián)素分子構(gòu)成；總脂聯(lián)素；高分子量脂聯(lián)素

隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)肥胖個(gè)體存在不同亞群，有些肥胖個(gè)體代謝指標(biāo)并無異常，通常稱之為代 謝 正 常 肥 胖 （metabolically healthy but obese，MHO）［1］，其以胰島素敏感性高為主要特征。有研究［2］表明，MHO是一種低度炎癥狀態(tài)，但尚未達(dá)到肥胖伴代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）者的水平。而 MS卻是以中心性肥胖、糖代謝異常、高血壓和脂代謝紊亂等為特征。近年來，血清脂聯(lián)素（adiponectin，APN）在抗炎、抗糖尿病等方面的作用研究廣泛，現(xiàn)有的研究［3］多是以測定總 APN為目標(biāo)，但其主要活性形式是高分子量脂聯(lián)素（high-molecular-weight adiponectin，HMW-adp），在肥胖人群中研究相對(duì)較少，尤其是 MHO人群。該研究旨在初步探討 MHO人群中 APN分子構(gòu)成的變化及臨床意義，分析 MHO人群代謝正常的原因，并探討其與MHO的相關(guān)性。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象于合肥市 2011年 6～9月流行病學(xué)調(diào)查資料中根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)選取成年人 161例，其中選擇體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）＞25.0 kg／m2但代謝正常（無糖尿病、高血壓病、高脂血癥等）者 52例（男 25例，女 27例）為 MHO組；BMI＞25.0 kg／m2伴 MS者 52例（男 22例，女 30例）為肥胖伴MS組；體重正常（18.5 kg／m2≤BMI＜23.0 kg／m2）且未合并代謝指標(biāo)異常者57例（男29例，女28例）為正常對(duì)照組。診斷標(biāo)準(zhǔn)：肥胖診斷標(biāo)準(zhǔn)采用 2003年中國成人超重和肥胖癥預(yù)防控制指南（試用），MS采用 2013年糖尿病防治指南中已修訂關(guān)于代謝綜合征的定義［4］。MHO即肥胖但代謝正常者，需同時(shí)符合下列 4項(xiàng)［5-6］：① BMI≥25.0 kg／m2。② 既往無糖尿病病史，未使用降糖藥物，且空腹血糖≤6.1 mmoL／L。③ 既往無高血壓病史，未使用降壓藥物，且血壓 ＜18.62／11.97 kPa。④ 既往無高脂血癥病史，未使用調(diào)脂藥物，且空腹血三酰甘油（triglyceride，TG）＜1.7 mmol／L及空腹高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）＞0.9 mmol／L（男）或≥1.0 mmol／L（女）。肥胖伴 MS診斷標(biāo)準(zhǔn)：肥胖合并 MS者符合以下①，同時(shí)達(dá)到②、③、④、⑤、⑥中 3項(xiàng)或更多項(xiàng)即可診斷。① BMI≥25.0 kg／m2；② 腹型肥胖，男性腰圍≥90 cm，女性腰圍≥85 cm；③ 高血糖：空腹血糖≥6.1 mmol／L或糖負(fù)荷后餐后 2 h血糖≥7.8 mmol／L和（或）已確診為糖尿病并治療者；④ 高血壓：血壓≥18.62／11.31 kPa和（或）已確認(rèn)為高血壓并治療者；⑤ 空腹 TG≥1.7 mmol／L；⑥ 空腹 HDL-C＜1.04 mmol／L。

1.2 方法

1.2.1一般資料收集 包括性別、年齡、身高、體重、腰圍、血壓（均采用電子血壓計(jì)測量）、高血壓史、糖尿病史、血脂異常史等。BMI=體重／身高2（kg／m2）。

1.2.2各項(xiàng)生化指標(biāo)測定 統(tǒng)一采用自動(dòng)生化分析儀檢測：流調(diào)資料人群至少空腹 8 h抽取肘靜脈血，測定空腹血糖（fasting blood-glucose，F(xiàn)BG）、糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）、總膽固醇（total cholesterol，TCH）、TG、低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 （low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、HDL-C等指標(biāo)，進(jìn)食 2 h后再次抽取肘靜脈血，測定餐后 2 h血糖（2 hour postprandial blood glucose，2 h PBG）。

1.2.3血清總 APN、HMW-adp濃度測定 清晨空腹抽取肘靜脈血，注入已預(yù)先加入 EDTA及抑肽酶的試管中，立即放置冰上，于高速冷凍離心機(jī)中3 000 r／min離心 15 min，分離出血清，置于 -80℃冰箱集中保存待檢，避免反復(fù)凍溶。應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法 （ELISA）測定 血清總 APN、HMW-adp的 水平。試劑盒來自上海源葉生物科技有限公司，具體操作步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行，檢測儀器為德國生產(chǎn)的酶標(biāo)儀 MODE-550。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用 SPSS 16.0軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以 ˉx±s表達(dá)，多組間均數(shù)比較采用方差分析，分類資料采用 χ2檢驗(yàn)，分析各因素間關(guān)系采用多元逐步回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 各組一般資料與生化資料的比較各組在性別、年齡、LDL-C比較無明顯差異；與肥胖伴 MS組相比，MHO 組 收 縮 壓、舒 張 壓、FBG、2 hPBG、HbA1c、TG明顯降低 （P＜0.01），TCH降低（P＜0.05），BMI、腰圍無明顯差異；與正常對(duì)照組相比，MHO組收縮壓、舒張壓未見明顯差異，BMI明顯增高（P＜0.01），F(xiàn)BG、2 hPBG、HbA1c、TCH、TG、HDLC無明顯差異；肥胖伴 MS組收縮壓、舒張壓、BMI、腰圍、FBG、2 hPBG、HbA1c、TG較正常對(duì)照組均明顯增高（P＜0.01），TCH增高（P＜0.05）。見表1。

2.2 各組血清總APN、HMW-adp、A／H水平的比較與肥胖伴 MS組相比，MHO組血清總 APN、HMW-adp、H／A增高（P＜0.01）；與正常對(duì)照組相比，MHO組及肥胖伴 MS組血清總 APN、HMW-adp均明顯降低 （P＜0.01），MHO組 H／A增高（P＜0.05），而肥胖伴 MS組 H／A降低（P＜0.05）。見表2。

2.3 相關(guān)性及多元線性回歸分析以可能對(duì)血清總 APN、HMW-adp、H／A有影響的因素 BMI、腰圍、TG、HDL-C、LDL、TCH、FBG、2 hPBG、HbA1c與總APN、HMW-adp、H／A采用逐步法進(jìn)行多元線性回歸，其中 BMI、腰圍、2 hPBG是總 APN的重要影響因素，腰圍、2 hPBG、HDL-C是 HMW-adp的主要影響因素，而 H／A的主要影響因素卻是 BMI、腰圍、HDL-C。見表 3～5。

表1 一般資料及生化資料的比較

表2 各組血清總 APN、HMW-adp的比較

表3 總 APN的多元線性回歸分析

3 討論

MHO是一類以胰島素敏感性增高為主要特征的肥胖亞型，Sims et al［7］對(duì)其進(jìn)行了特征化的概括，并一直沿用至今。相關(guān)流行病學(xué)及機(jī)制研究［8］表明，MHO人群可能通過脂肪因子影響脂肪細(xì)胞代謝、神經(jīng)內(nèi)分泌因子的釋放等最終達(dá)到維持胰島素敏感性以使目前無胰島素抵抗和代謝異常。總APN是脂肪細(xì)胞分泌的類激素蛋白，通過膠原結(jié)構(gòu)域形成同源三聚體低分子量 APN、六聚體的中分子量 APN、多 聚體的 HMW-adp，HMW-adp具有 激 活A(yù)MP活化的蛋白激酶（AMPK）、抑制心血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡效應(yīng)。因此，HMW-adp被認(rèn)為是 APN的主要活性類型［3］。近年來，總 APN的研究相對(duì)比較廣泛，在抗腫瘤、抗動(dòng)脈粥樣硬化、脂質(zhì)代謝等方面研究相對(duì)比較成熟，在肥胖患者中的表達(dá)以及發(fā)展中的作用也得到了越來越多的關(guān)注，但對(duì) MHO人群研究相對(duì)較少。通過對(duì) MHO組、肥胖伴 MS組、正常對(duì)照組患者的基本資料及血清總 APN、HMW-adp濃度的測定，以初步探討 APN分子構(gòu)成在 MHO人群中的變化，并分析其代謝正常原因，并探討其與MHO的相關(guān)性。

表4 HMW-adp的多元線性回歸分析

表5 H／A的多元線性回歸分析

研究［9］表明，肥胖患者血清 APN水平偏低，尤其腹型肥胖更為明顯。另有臨床試驗(yàn)和基礎(chǔ)研究［6］表明，肥胖患者血清 APN水平降低的機(jī)制可能與脂肪細(xì)胞 APN mRNA表達(dá)下調(diào)及高胰島素血癥抑制 APN分泌有關(guān)。本研究 MHO組血清 APN、HMW-adp高于肥胖伴 MS組，低于正常對(duì)照組，女性高于男性，與研究［10-11］結(jié)果一致，表明 MHO人群血清總 APN、HMW-adp水平處于中間狀態(tài)，二者可能是機(jī)體重要的保護(hù)性因子。為了進(jìn)一步了解此兩種因子是否與 MHO的代謝有關(guān)，予以討論其分子構(gòu)成，在本研究中，MHO組 H／A顯著高于肥胖伴MS組，同時(shí)也高于正常對(duì)照組，提示由于 HMW-adp在總 APN中所占的比例，與血清總 APN相比，更有可能與代謝紊亂有關(guān)并且能夠預(yù)測MS的發(fā)生。這與報(bào)道［12］一致，提示 MHO之所以代謝正常可能與此兩種因子的保護(hù)作用有關(guān)，尤其是 HMW-adp。

研究［13］表 明，MHO多 占肥胖群體 的 20% ～30%，但不同種族之間存在一定差異。有研究［2］顯示MHO脂肪細(xì)胞因子與肥胖狀態(tài)下的慢性低度炎癥及肥胖相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生存在密切關(guān)系。本研究BMI、腰圍、2 hPBG是總 APN的重要影響因素，與研究［14］一致，提示總 APN與肥胖尤其是腹型肥胖呈負(fù)相關(guān)。腰圍、2 hPBG是 HMW-adp的負(fù)性預(yù)測因子，而 HDL-C是其唯一的陽性預(yù)測因子，可以推測出 HMW-adp在糖脂代謝的各個(gè)環(huán)節(jié)上可能使胰島素的作用增強(qiáng)，從而降低血糖血脂，降低發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。而 H／A的主要影響因素是 BMI、腰圍、HDL-C，結(jié)果表明 MHO人群中 H／A最高，并且與其它兩組有顯著差異，可以猜測 MHO人群的代謝正常與 HMW-adp的保護(hù)作用密切相關(guān)。因此，APN分子構(gòu)成水平與 MHO的關(guān)系有待進(jìn)一步的探討。由于本研究樣本量相對(duì)較小，以及研究種群、隨訪時(shí)間的差異，可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生一定影響。而加強(qiáng)對(duì)不同種群及地區(qū) MHO人群的大規(guī)模研究，進(jìn)一步明確APN分子構(gòu)成在 MHO人群的疾病轉(zhuǎn)歸中的作用十分必要。

綜上所述，MHO是胰島素敏感性高的低度炎性狀態(tài)，并與脂肪因子密切相關(guān)。在 MHO人群中血清 APN、HMW-adp的表達(dá)均介于正常人群與肥胖伴MS人群之間，H／A水平均高于另外兩個(gè)人群，其可能是肥胖者由正常向肥胖伴 MS轉(zhuǎn)變的中間狀態(tài)，可進(jìn)一步推斷代謝正?？赡芘c血清 APN、HMW-adp的保護(hù)作用有關(guān)，尤其是 HMW-adp，但其機(jī)制仍待進(jìn)一步研究。相信隨著血清 APN、HMW-adp機(jī)制的進(jìn)一步闡明及相關(guān)藥物的研發(fā)，將會(huì)為 MHO人群向代謝異常性疾病及正常的轉(zhuǎn)歸提供針對(duì)性的思路及更有力的理論依據(jù)，可以作為 MHO人群不再進(jìn)展為存在代謝異常的預(yù)防新靶點(diǎn)。

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The variation of adiponectin molecules in metabolically healthy obese individuals

Sun Yan，Wang Youmin，Zhou Huanli
（Dept of Endocrinology，Institute of Endocrinology and Metabolism，The First Affiliated Hospital of AnhuiMedical University，Hefei 230022）

Objective To explore the variation and clinical value of serum adiponectin（APN）molecules in metabolically healthy obese（MHO）individuals，and analyze the reason of the normalmetabolism，then，to investigate the correlation between adipocytokines and MHO.Methods According to the inclusion criteria，161 adults subjects were chosen，from which 52 subjects who weremetabolically healthy but obese were selected as MHO group，52 subjects who had obesity with metabolic syndrome（MS）as obesity with MS group，57 subjects of healthy people who received physical health examination were selected as the control group.In order to analyze the variation and clinical value of serum APNmolecules in MHO individuals，the enzyme-linked immunosorbent assay（ELISA）was used tomeasure the concentrations of serum total APN and high-molecular-weight adiponectin（HMW-adp）respectively.Resu lts ① Both obesity with MS and MHO group serum total APN and HMW-adp concentrationswere significantly decreased compared with the control group（P＜0.01）；② A comparison of total APN and HMW-adp between MHO group and obesity with MS group showed a significant increase（P＜0.01）in MHO group.③ MHO group serum APN molecules was significantly higher than obesity with MS and the control group（P＜0.05）；④Multiple stepwise regression analysis showed that BMI，waist circumference，2 h PBG levelswere important risk factors for serum total APN；WC，2 h PBG levels were negative predicting factors for HMW-adp，while HDL-C was independent positive，however H／A was BMI，waist circumference，HDL-C.Conclusion The variation of serum APN molecules in MHO individuals is at the high level.It is possible that themetabolically healthy is correlated with the protective total APN and HMW-adp，especially HMW-adp.Serum APN and HMW-adp concentrations have great potential to become clinical indicators，which could be used to quantitatively predict and further determine the outcome and prognosis of MHO individuals.

metabolically healthy obese；metabolic syndrome；adiponectinmolecules；serum totaladiponectin；highmolecular-weight adiponectin

R 589.25；R 392.114

A

1000-1492（2016）02-0250-05

時(shí)間：2016-1-20 10：32：27

http：／／www.cnki.net／kcms／detail／34.1065.R.20160120.1032.046.htm l

2015-11-06接收

安徽省科技攻關(guān)項(xiàng)目（編號(hào)：1206c0805034）

安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，安徽省內(nèi)分泌代謝

病省級(jí)實(shí)驗(yàn)室，合肥 230001

孫 燕，女，碩士研究生；

王佑民，男，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，責(zé)任作者，E-mail：youminwang＠21cn.com