李 梅，馬 蘭，范 鷹，宋志強(qiáng)，李 靜

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2型糖尿病患者輕度認(rèn)知功能改變特點(diǎn)及其相關(guān)因素的研究

李 梅，馬 蘭*，范 鷹，宋志強(qiáng)，李 靜

（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院老年病科干部二病房，哈爾濱 150086）

探討2型糖尿病(T2DM)患者輕度認(rèn)知功能障礙（MCI）的特點(diǎn)及其相關(guān)影響因素。選用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）作為認(rèn)知功能檢測(cè)工具，篩選出T2DM合并MCI患者90例（MCI組）和T2DM無MCI的患者93例（對(duì)照組）。對(duì)兩組患者進(jìn)行體格檢查，并收集患者的一般資料，檢測(cè)血壓、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、同型半胱氨酸（HCY）以及總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C），并對(duì)兩組患者的認(rèn)知評(píng)分和相關(guān)因素進(jìn)行對(duì)比分析。在MoCA中，MCI組患者的記憶力、注意力、抽象能力、視空間與執(zhí)行功能及總分顯著低于對(duì)照組（＜0.05）；MCI組患者M(jìn)oCA評(píng)分與受教育程度、糖尿病病程、HbA1c、HCY、TC及LDL-C存在相關(guān)性；多因素逐步回歸分析顯示，受教育程度、糖尿病病程、HbA1c、HCY是MoCA量表評(píng)分的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（＜0.05）。T2DM容易并發(fā)MCI，且存在多領(lǐng)域的認(rèn)知損害。有效地控制血糖、降低HCY、提高受教育程度可能有助于預(yù)防或延緩T2DM患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。

糖尿病，2型；輕度認(rèn)知功能障礙；蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表；相關(guān)因素

隨著當(dāng)今世界老齡化趨勢(shì)的加重，老年癡呆的患病率日趨上升。輕度認(rèn)知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）是一種介于正常老化和早期癡呆之間但不影響日常生活能力的臨床狀態(tài)[1]。由于癡呆是臨床上不能逆轉(zhuǎn)的病程，MCI作為其發(fā)生之前的過渡和移行階段，已成為干預(yù)治療癡呆的“新靶點(diǎn)”。MCI的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，多項(xiàng)研究顯示，2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者普遍存在認(rèn)知功能障礙，并且糖尿病是認(rèn)知功能障礙和癡呆的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2,3]。因此本文將進(jìn)一步探討T2DM患者M(jìn)CI特點(diǎn)，及影響認(rèn)知功能損害的相關(guān)因素，以期為減少T2DM患者M(jìn)CI的發(fā)病率，提供一定的臨床依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

對(duì)哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院住院的T2DM患者進(jìn)行認(rèn)知功能篩查，篩選出T2DM合并MCI患者90例（MCI組）和T2DM無MCI患者93例（對(duì)照組）。其中MCI組男43例，女47例，年齡55～70（58.34±4.19）歲，受教育年限（8.06±3.72）年；對(duì)照組男48例，女45例，年齡56～73（59.02±2.35）歲，受教育年限（10.28±4.06）年。

T2DM符合1999年WHO制定的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。MCI組入選標(biāo)準(zhǔn)以Peterson制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)，具體為：（1）存在由患者自己、家屬或知情人提供的記憶力損害的主訴；（2）記憶測(cè)試成績(jī)低于年齡和文化程度匹配的健康對(duì)照1.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差；（3）總體認(rèn)知功能正常；（4）日常生活能力基本保持正常；（5）不符合癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（6）總體衰退量表評(píng)定為2～3級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：腦血管性疾病、低血糖昏迷、甲狀腺功能紊亂、肝腎功能異常、感染、電解質(zhì)紊亂、人類免疫缺陷疾病、毒物或藥物接觸史以及嗜酒引出的認(rèn)知功能下降等。

1.2 一般資料采集

對(duì)兩組患者均詳細(xì)詢問病史，進(jìn)行體格檢查，詢問年齡、性別、文化程度、糖尿病病程，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）[BMI＝體質(zhì)量/身高2（kg/m2）]。

1.3 檢測(cè)指標(biāo)測(cè)量

對(duì)兩組患者均檢測(cè)收縮壓（systolic blood pressure，SBP）、舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）以及總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglycerides，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）。

1.4 認(rèn)知功能測(cè)評(píng)

蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）是目前公認(rèn)篩查MCI敏感度較高的測(cè)評(píng)工具，總分為30分，如果受試者受教育年限≤12年，在MoCA評(píng)分上加1分，以校正受教育程度的偏倚。評(píng)分越高表示認(rèn)知功能越好。MCI組患者入選分?jǐn)?shù)為20～26分，對(duì)照組≥26分。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SAS9.1統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)于連續(xù)型數(shù)據(jù)，采用獨(dú)立樣本檢驗(yàn)的方法比較兩組間的基本資料和血漿各項(xiàng)指標(biāo)；對(duì)于兩組的認(rèn)知功能評(píng)分之間的對(duì)比，采用秩轉(zhuǎn)換的非參數(shù)檢驗(yàn)。以＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。MoCA評(píng)分與各因素的關(guān)系采用Pearson相關(guān)分析和多元逐步回歸分析。以＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者一般資料比較

T2DM合并MCI的患者受教育程度及糖尿病病程與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），而兩組患者的年齡、性別、BMI、SBP、DBP比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05；表1）。

2.2 兩組患者化驗(yàn)指標(biāo)的比較

T2DM合并MCI組TC、LDL-C、HbA1c、HCY與對(duì)照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）；兩組患者的TG、HDL-C比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05；表2）。

2.3 兩組患者M(jìn)oCA評(píng)分的比較

T2DM合并MCI組的視空間與執(zhí)行功能、注意力、抽象能力、記憶力及總分均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05；表3）。

2.4 MoCA評(píng)分與有關(guān)因素進(jìn)行相關(guān)分析

將T2DM合并MCI組患者的MoCA評(píng)分與受教育年限、糖尿病病程、TC、LDL-C、HbA1c、HCY行Pearson相關(guān)分析，發(fā)現(xiàn)T2DM合并MCI的患者M(jìn)oCA評(píng)分與糖尿病病程、TC、LDL-C、HbA1c、HCY呈負(fù)相關(guān)（＜0.05），與受教育年限呈正相關(guān)（＜0.05；表4）。

2.5 MoCA評(píng)分與相關(guān)因素多元逐步回歸分析

以MoCA評(píng)分為因變量，以受教育年限、糖尿病病程、TC、LDL-C、HbA1c、HCY為自變量，進(jìn)行多元逐步回歸分析，發(fā)現(xiàn)糖尿病病程、HbA1c、HCY是T2DM患者M(jìn)CI的危險(xiǎn)因素，而教育程度是其保護(hù)因素（表5）。

表1 兩組患者的一般資料比較

MCI: mild cognitive impairment; BMI: body mass index; DM: diabetes mellitus; SBP: systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure. 1mmHg＝0.133kPa

表2 兩組患者的化驗(yàn)指標(biāo)比較

MCI: mild cognitive impairment; TC: total cholesterol; TG: triglycerides; HDL-C: high density lipoprotein cholesterol; LDL-C: low density lipoprotein cholesterol; HbA1c: glycosylated hemoglobin; HCY: homocysteine

表3 兩組患者的MoCA評(píng)分比較

MCI: mild cognitive impairment; MoCA: Montreal Cognitive Assessment

表4 MCI組患者的臨床指標(biāo)與MoCA評(píng)分的相關(guān)性

MCI: mild cognitive impairment; MoCA: Montreal Cognitive Assessment; DM: diabetes mellitus; TC: total cholesterol; LDL-C: low density lipoprotein cholesterol; HCY: homocysteine; HbA1c: glycosylated hemoglobin

3 討 論

2011年美國(guó)國(guó)立老年研究所和阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）協(xié)會(huì)推薦了新的AD診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，將AD視為連續(xù)的疾病過程，包括輕度認(rèn)知功能障礙前期（pre-MCI）、輕度認(rèn)知障礙期（MCI）和癡呆期3個(gè)階段。由于AD是難以逆轉(zhuǎn)的病程，MCI作為AD的危險(xiǎn)因素及前期的臨床表現(xiàn)，就成為干預(yù)和逆轉(zhuǎn)AD的切入點(diǎn)。

流行病學(xué)及病理生理學(xué)證據(jù)均表明，糖尿病是MCI和AD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)糖尿病的治療也有助于改善認(rèn)知功能[5]，并且糖尿病患者認(rèn)知功能下降速度較非糖尿病者更快[6,7]。本研究也發(fā)現(xiàn)T2DM患者普遍存在認(rèn)知功能損害。在對(duì)患者認(rèn)知功能的檢測(cè)中，因?yàn)镸oCA涉及的認(rèn)知功能領(lǐng)域較多，其中包括記憶力、注意力、抽象能力、視空間與執(zhí)行功能、定向力等方面，并且Athilingam等[8]發(fā)現(xiàn)，MoCA的特異度為88.4%，敏感度高達(dá)92.4%，更有助于進(jìn)行高危人群MCI的篩查。為此我們?cè)谠囼?yàn)中選擇了對(duì)輕度認(rèn)知功能特異度和敏感度均較高的MoCA。

表5 MoCA評(píng)分與相關(guān)因素多元逐步回歸分析

MoCA: Montreal Cognitive Assessment; DM: diabetes mellitus; HCY: homocysteine; HbA1c: glycosylated hemoglobin

Petersen等將MCI分為單一的非記憶認(rèn)知領(lǐng)域損害、遺忘型MCI、多個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域的輕度損害，其中后者在MCI中最為常見，且癡呆轉(zhuǎn)化速度最快。本研究也發(fā)現(xiàn)，T2DM可引起患者多領(lǐng)域（包括記憶力、注意力、計(jì)算力、抽象能力及額葉執(zhí)行功能）的認(rèn)知功能下降，抓住患者每個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域損害的特點(diǎn)，更加有助于早期發(fā)現(xiàn)AD的高危人群。

在相關(guān)因素方面，T2DM合并MCI組患者的糖尿病病程、TC、LDL-C、HbA1c、HCY均高于對(duì)照組，而受教育程度低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），經(jīng)多因素逐步回歸分析發(fā)現(xiàn)糖尿病病程、HbA1c、HCY是影響T2DM患者M(jìn)oCA評(píng)分的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，教育程度高是其保護(hù)因素。以下我們對(duì)相關(guān)因素進(jìn)行分析和討論。

3.1 糖化血紅蛋白

HbA1c可以用來反映近2～3個(gè)月的血糖平均水平，能夠較好地體現(xiàn)血糖控制情況。ACCORD研究中顯示認(rèn)知功能減低和高HbA1c水平相關(guān)[9]。在本研究中也發(fā)現(xiàn)，MCI組患者的MoCA評(píng)分與HbA1c呈負(fù)相關(guān)，是糖尿病患者發(fā)生MCI的危險(xiǎn)因素。而且Umegaki等[10]6年的干預(yù)研究也發(fā)現(xiàn)HbA1c水平可能與認(rèn)知功能下降有關(guān)。郜振紅等[11]隨訪1年的研究及牛明佳等[12]的研究也認(rèn)為血糖控制不良會(huì)增加T2DM患者M(jìn)CI的發(fā)生率。HbA1c升高，說明患者血糖控制欠佳，且長(zhǎng)期處于高血糖狀態(tài)下。而慢性高血糖可以通過氧化應(yīng)激、糖基化終末產(chǎn)物生成增加等途徑，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)直接產(chǎn)生毒性作用。而糖基化終末產(chǎn)物與T2DM的微血管并發(fā)癥也密切相關(guān)[4]，也有可能是認(rèn)知功能下降的重要原因。慢性高血糖，還可能出現(xiàn)線粒體功能障礙，從而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡[13]，局部神經(jīng)元受損，進(jìn)而導(dǎo)致認(rèn)知功能下降。由此可見，保持良好的血糖水平，可能有助于預(yù)防和改善T2DM患者的認(rèn)知功能。

3.2 同型半胱氨酸

HCY是含硫的非必需氨基酸，是參與血管損傷的反應(yīng)性氨基酸，也是T2DM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14]。HCY可以直接損傷與認(rèn)知功能相關(guān)的神經(jīng)細(xì)胞，引起甚至促進(jìn)認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。

高HCY血癥對(duì)認(rèn)知功能損害的可能機(jī)制為：高HCY血癥可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成；可導(dǎo)致tau蛋白過度磷酸化，增強(qiáng)β淀粉樣蛋白的神經(jīng)毒性；可促使氧自由基和過氧化氫生成，引起血管內(nèi)皮損傷和毒性作用；可導(dǎo)致海馬、腦白質(zhì)萎縮，從而影響認(rèn)知水平,導(dǎo)致認(rèn)知功障礙發(fā)病率升高[15]。目前研究還顯示，血漿HCY水平與糖尿病周圍神經(jīng)病變的分級(jí)相關(guān)[16]。另外T2DM患者可能存在胰島素抵抗，高HCY血癥可與胰島素抵抗互為因果，產(chǎn)生過量的氧自由基，進(jìn)一步加重認(rèn)知功能障礙的發(fā)生[17]。

國(guó)內(nèi)外研究表明，高HCY血癥也是糖尿病合并MCI患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[18,19]。本研究也發(fā)現(xiàn)，在T2DM合并MCI組中，血漿HCY水平高于認(rèn)知功能正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。因此，高HCY血癥是T2DM患者認(rèn)知功能障礙發(fā)生的危險(xiǎn)因素。在控制血糖達(dá)標(biāo)的同時(shí)，控制HCY水平在正常范圍內(nèi)，可能延緩MCI的發(fā)生。

3.3 糖尿病病程

糖尿病病程對(duì)T2DM認(rèn)知功能障礙有重要的影響。美國(guó)檀香山亞裔老年人研究(HAAS)發(fā)現(xiàn)，糖尿病病程＞20年的患者與病程≤5年者相比，腦血管損傷和腦萎縮發(fā)生率明顯增加[20]，說明糖尿病病程長(zhǎng)、病情重是認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素。在本研究中發(fā)現(xiàn)，糖尿病合并MCI患者的糖尿病病程長(zhǎng)于單純糖尿病患者，相關(guān)分析顯示患者的MoCA評(píng)分與糖尿病病程呈負(fù)相關(guān)，提示患者的糖尿病病程越長(zhǎng)，認(rèn)知功能得分越低，患者的腦功能損害越嚴(yán)重，這與既往的研究[21]相一致。

3.4 受教育程度

既往就有研究表明糖尿病患者認(rèn)知能力與其受教育程度和文化水平存在正相關(guān)[22]，文化程度高是MCI的保護(hù)性因素。本研究也顯示MoCA評(píng)分與受教育程度呈正相關(guān)，說明T2DM患者受教育程度越高，認(rèn)知障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越低，與Lim及Cukierman等[23,24]研究結(jié)論一致。其原因可能是受教育過程可增加腦血流量，為神經(jīng)元活動(dòng)提供氧及能量，從而降低神經(jīng)元對(duì)神經(jīng)毒素的敏感性。并且不斷學(xué)習(xí)將有助于促進(jìn)神經(jīng)突觸發(fā)生，增加神經(jīng)元之間的突觸聯(lián)系，對(duì)認(rèn)知功能有一定保護(hù)作用[25]。同時(shí)教育水平高作為一種刺激，可使大腦結(jié)構(gòu)、神經(jīng)生物結(jié)構(gòu)、多突觸聯(lián)系等復(fù)雜程度變化，提高對(duì)大腦老化的代償能力，使認(rèn)知功能損害的程度有所減輕。因此，在疾病出現(xiàn)以前，我們應(yīng)鼓勵(lì)T2DM患者多動(dòng)手，勤用腦，多運(yùn)動(dòng)，多交流等，盡可能增加大腦的認(rèn)知儲(chǔ)備，將有助于延緩認(rèn)知功能下降的速度。

綜上所述，T2DM患者易并發(fā)MCI，且存在多領(lǐng)域功能受損。同時(shí)我們發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的病程，高HbA1c、高HCY水平是T2DM患者認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而教育水平高是其保護(hù)因素。因此以相關(guān)因素為切入點(diǎn)進(jìn)行干預(yù)，可能減少T2DM患者認(rèn)知障礙和癡呆的發(fā)生。

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（編輯: 周宇紅）

Characteristics of mild cognitive dysfunction in type 2 diabetes patients and its related factors

LI Mei, MA Lan*, FAN Ying, SONG Zhi-Qiang, LI Jing

(The Second Cadre’s Ward, Department of Geriatrics, Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University, Harbin 150086, China)

To investigate the features of mild cognitive impairment (MCI) in type 2 diabetes mellitus (T2DM) patients and its related influencing factors.Simple Montreal Cognitive Assessment (MoCA) scale was used as a cognitive function testing tool to evaluate 183 T2DM patients, from them 90 cases were determined as MCI group, while the other 93 cases without MCI were assigned as control group. Their general information and clinical data, such as blood pressure, body mass index (BMI), glycosylated hemoglobin (HbA1c), homocysteine (HCY), total cholesterol (TC), triglycerides (TG), low density lipoprotein-cholesterol (LDL-C), high density lipoprotein-cholesterol (HDL-C), and cognitive scores were collected after physical check-up. Their MoCA scores and related factors were analyzed.MCI group had significantly lower total score and scores in memory, attention, abstract ability, visual space and executive functions than the control group (＜0.05). There was correlation between education level, duration of diabetes, plasma levels of HbA1c, HCY, TC, LDL-C and MoCA scores in patients of MCI group. Multivariate stepwise regression analysis showed that the education level, duration of diabetes, and serum levels of HbA1c and HCY were independent risk factors for MoCA rating scale (＜0.05).T2DM patients are prone to MCI, which may be involved in many aspects of cognitive impairment. Effective control of blood sugar, reduction of HCY level, and higher education level may be beneficial in the prevention or delay of cognitive dysfunction in T2DM patients.

diabetes mellitus, type 2; mild cognitive impairment; Montreal Cognitive Assessment; related factors

(2013RFXYJ052).

R587.1; R741

A

10.11915/j.issn.1671-5403.2016.01.002

2015?08?29;

2015?10?23

哈爾濱市科技創(chuàng)新人才研究專項(xiàng)課題（2013RFXYJ052）

馬 蘭, E-mail: hayidamalan@163.com