黃澤傲, 盧崇道

(1. 中國(guó)科學(xué)院 新疆理化技術(shù)研究所，新疆 烏魯木齊　830011； 2. 中國(guó)科學(xué)院大學(xué)，北京　100049)

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·快遞論文·

新型Rh2(esp)2配體手性類似物的合成

黃澤傲1,2, 盧崇道1*

(1. 中國(guó)科學(xué)院 新疆理化技術(shù)研究所，新疆 烏魯木齊830011； 2. 中國(guó)科學(xué)院大學(xué)，北京100049)

摘要：以(R)-叔丁基亞磺酰胺為手性助劑，與1，3-苯二甲醛經(jīng)縮合反應(yīng)制得關(guān)鍵中間體——(Rs,Rs)-雙叔丁基亞磺酰亞胺(7);鋰化的羧酸酯與7經(jīng)不對(duì)稱加成反應(yīng)合成了兩個(gè)新型的Rh2(esp)2配體類似物——(Rs,Rs′,R,R′)-β-胺基羧酸酯和(Rs,Rs′,R,R′,R,R′)-α，β-氮雜環(huán)丙烷羧酸酯，產(chǎn)率分別為96%和65%，非對(duì)映選擇性均大于20 ∶1。化合物的結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和(13)C NMR表征。

關(guān)鍵詞：Rh2(esp)2； 雙核銠(Ⅱ)催化劑； 叔丁基亞磺酰雙亞胺； (Rs,Rs′,R,R′)-β-胺基羧酸酯; (Rs,Rs′,R,R′,R,R′)-α，β-氮雜環(huán)丙烷羧酸酯; 手性修飾； 合成； 非對(duì)映立體選擇性

橋聯(lián)雙核銠(Ⅱ)催化劑是一類具有槳輪結(jié)構(gòu)的化合物[1]，其在催化C-H官能化等方面有廣泛用途[2-6]。2004年,斯坦福大學(xué)Du Bois J等[7]首次合成了配體Rh2(esp)2(1, Chart 1)。在隨后的多項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，1有著優(yōu)越的催化C-H氨化的活性[7-11]。盡管如此，手性雙核銠催化劑催化的不對(duì)稱C-H氨化鮮見(jiàn)報(bào)道[12]，人們更多地采用手性氮源作為控制C-H氨化立體選擇性的手段[13]。因而，開(kāi)發(fā)用于催化C-H不對(duì)稱氨化的手性雙核銠催化劑值得期待。鑒于1在催化C-H氨化方面所表現(xiàn)出的優(yōu)越性，在1的結(jié)構(gòu)中引入手性中心便成為設(shè)計(jì)新的手性催化劑的可能途徑。到目前為止，基于配體α,α,α′,α′-四甲基-1,3-苯二丙酸(esp)(2)的手性修飾尚未見(jiàn)報(bào)道。我們?cè)鴮?duì)1的構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行研究，從中發(fā)現(xiàn)間苯二甲基和羧基α-位的兩個(gè)甲基是使催化劑穩(wěn)定并具有優(yōu)越催化性能的重要因素[10-11,14]。因此，開(kāi)發(fā)1類手性催化劑，在保留苯二烷基結(jié)構(gòu)和保持羧基α-位為季碳原子同時(shí)，需在2的A或B位置構(gòu)建結(jié)構(gòu)如3或4的配體前體羧酸酯(Chart 1)。

近年來(lái)，手性叔丁基亞磺酰胺在合成含氮化合物方面表現(xiàn)出了優(yōu)越的立體選擇性[15]。本課題組用其成功地發(fā)展了Brook重排介導(dǎo)的多組分反應(yīng)[16-18]。本研究首次使用手性叔丁基亞磺酰胺對(duì)配體1進(jìn)行手性修飾，逆合成分析如Chart 1所示。本文以(R)-叔丁基亞磺酰胺作為手性助劑，與1，3-苯二甲醛經(jīng)縮合反應(yīng)制得關(guān)鍵中間體——(Rs,Rs)-雙叔丁基亞磺酰亞胺(7)；鋰化的羧酸酯與7經(jīng)不對(duì)稱加成反應(yīng)合成了兩個(gè)新型的Rh2(esp)2類似物——(Rs,Rs′,R,R′)-β-胺基羧酸酯(5)和(Rs,Rs′,R,R′,R,R′)-α，β-氮雜環(huán)丙烷羧酸酯(6， Scheme 1)，產(chǎn)率分別為96%和65%，非對(duì)映選擇性均大于20 ∶1。并對(duì)5進(jìn)一步衍生獲得了用于雙核銠配位的雙羧酸配體9。 5, 6和9均為新化合物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和13C NMR表征。絕對(duì)構(gòu)型根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道中的單亞胺的反應(yīng)立體控制得出[19]。

Chart 1

Scheme 1

1實(shí)驗(yàn)部分

1.1儀器與試劑

Varian Inova-400 MHz型核磁共振儀。

四乙氧基鈦、(R)-叔丁基亞磺酰胺、對(duì)硝基苯磺酰氯、間苯二甲醛、苯乙酸甲酯，Alfa公司；無(wú)水THF，使用前用鈉進(jìn)行無(wú)水無(wú)氧處理并新蒸；二異丙胺使用前與氫化鈣共熱回流并新蒸；其余所用試劑均為分析純。

1.2合成

(1) 7的合成

在干燥的圓底燒瓶中依次加入Ti(OEt)411.63 g，間苯二甲醛1.37 g(10.2 mmol)和無(wú)水THF 80 mL，攪拌使其溶解；于室溫反應(yīng)30 min。加入 (R)-叔丁基亞磺酰胺2.73 g(22.5 mmol)，回流反應(yīng)5 h。冷卻至室溫，緩慢倒入冰水浴冷卻過(guò)的飽和氯化鈉溶液(80 mL)中，用硅藻土過(guò)濾，濾餅用乙酸乙酯(80 mL)洗滌，水相用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取，合并濾液和萃取液，靜置，用無(wú)水K2CO3干燥，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析 [洗脫劑：A=V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=5 ∶1]純化得黃色固體7 2.41 g，產(chǎn)率70%；1H NMRδ： 8.61(s, 2H), 8.28(s, 1H), 8.02～7.93(m, 2H), 7.60～7.56(m, 1H), 1.25(s, 18H)；13C NMRδ： 161.9, 134.8, 132.8, 130.1, 129.7, 58.1, 22.7。

(2) 5的合成

氬氣氛圍下，在一干燥的Schlenk瓶中加入無(wú)水THF 360 mL，冰水浴冷卻下用注射器注入二異丙胺5.2 mL；攪拌下緩慢加入2.5 mol·L-1正丁基鋰溶液14.8 mL,反應(yīng)30 min;于-78 ℃(浴溫)滴加異丁酸甲酯4.2 mL(37.1 mmol)，滴畢，反應(yīng)1 h。緩慢滴加ClTi(Oi-Pr)319.09 g的無(wú)水THF (120 mL)溶液，滴畢，反應(yīng)10 min。滴加8 2.08 g(6.1 mmol)的無(wú)水THF(10 mL)溶液，滴畢，反應(yīng)1.5 h。緩慢加入飽和氯化銨溶液60 mL淬滅反應(yīng)。升至室溫，用硅藻土過(guò)濾，濾餅用氯仿100 mL洗滌；合并濾液與洗液，旋蒸除去THF，用氯仿(3×100 mL)萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，旋蒸除溶，剩余物用氯仿溶解，經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：B=V(二氯甲烷) ∶V(甲醇)=30 ∶1]純化得淡黃色泥狀物5 3.19 g，產(chǎn)率96%,dr>20 ∶1；1H NMRδ: 7.30～7.27(m, 2H), 7.19(s, 1H), 7.17～7.16(m, 1H), 4.58(d,J= 3.3 Hz, 2H), 4.47(d,J=3.3 Hz, 2H), 3.75(s, 6H), 1.19(s, 18H), 1.18(s, 6H), 1.17(s, 6H)；13C NMRδ： 177.1, 138.0, 130.3, 129.0, 127.7, 64.8, 55.9, 52.6, 47.2, 24.4, 22.7, 20.8。

(3) 8的合成

在圓底燒瓶中加入5 5.43 g(10.0 mmol)和無(wú)水甲醇138 mL，攪拌使其溶解；緩慢加入4 mol·L-1鹽酸二噁烷溶液25 mL，反應(yīng)1.5 h。緩慢加入氨水80 mL淬滅反應(yīng);加水200 mL，用乙酸乙酯(2×250 mL)萃取，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥;旋蒸除溶后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：B=30 ∶1)純化得無(wú)色油狀液體8 3.05 g，產(chǎn)率91%；1H NMRδ： 7.25～7.15(m, 4H), 4.22(s, 2H), 3.68(s, 6H), 1.71(br s, 2H), 1.12(s, 6H), 1.06(s, 6H)；13C NMRδ： 177.8, 141.6, 128.3, 127.5, 127.3, 62.0, 52.0, 48.0, 23.9, 19.5。

(4) 9的合成

在一干燥反應(yīng)茄形瓶中加入8 100 mg(0.30 mmol)，對(duì)硝基苯磺酰氯166 mg(0.75 mmol)和無(wú)水二氯甲烷3.5 mL，攪拌使其溶解；滴加三乙胺109 μL，滴畢，于室溫反應(yīng)1 h。加入乙酸乙酯20 mL，依次用水(20 mL)和飽和氯化鈉溶液(20 mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥;旋蒸除溶后用混合溶劑[V(甲醇) ∶V(水)=4 ∶1， 4 mL]溶解；加入無(wú)水氫氧化鋰105 mg，回流反應(yīng)18 h。冷卻至室溫，加水5 mL，用濃鹽酸酸化，用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液(2×15 mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋蒸除溶后經(jīng)柱層析(洗脫劑：A=1 ∶1)純化得白色固體9 163 mg，產(chǎn)率80%；1H NMRδ： 12.73(br s, 2H), 8.60(d,J=10.3 Hz, 2H), 7.99(d,J=8.7 Hz, 4H), 7.58(d,J=8.7 Hz, 4H), 6.79(s, 1H), 6.59(d,J=7.7 Hz, 2H), 6.40(t,J=7.7 Hz, 1H), 4.66(d,J=9.7 Hz, 2H), 1.02(s, 6H), 0.82(s, 6H)；13C NMRδ：176.7, 148.7, 146.6, 135.9, 129.3, 127.9, 126.3, 126.0, 123.8, 62.9, 47.0, 21.9, 20.8。

(5) 10的合成

在圓底燒瓶中依次加入苯乙酸甲酯6.17 g(41.1 mmol)，四氯化碳30 mL和過(guò)氧化苯甲酰(BPO)0.10 g，攪拌使其均勻；回流反應(yīng)4 h。冷卻至室溫，過(guò)濾，濾餅用四氯化碳(30 mL)洗滌；合并濾液與洗液，旋蒸濃縮后經(jīng)蒸餾(115 ℃/133 Pa)純化得無(wú)色油狀液體10 7.58 g，產(chǎn)率80%；1H NMRδ: 7.56～7.54(m, 2H), 7.40～7.34(m, 3H), 5.37(s, 1H), 3.79(s, 1H)；13C NMRδ: 168.9, 135.8, 129.4, 128.9, 128.7, 53.5, 46.6。

(6) 6和11的合成

氬氣氛圍下，在干燥的Schlenk瓶中加入無(wú)水THF 65 mL和1.2 mol· L-1LiHMDS的THF溶液16.7 mL，攪拌下于-78 ℃加入7 4.58 g(20.0 mmol)的無(wú)水THF(5.0 mL)溶液，反應(yīng)35 min。滴加7 0.68 g(2.0 mmol)的無(wú)水THF(20 mL)溶液，滴畢(30 min)，反應(yīng)1 h。緩慢加入飽和氯化銨溶液15 mL淬滅反應(yīng)。升至室溫，靜置分層，水相用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取，合并有機(jī)相和萃取液，用飽和氯化鈉溶液(100 mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋蒸除溶后經(jīng)柱層析[梯度洗脫劑：A=3 ∶1～1 ∶1]純化得6和11。

6： 白色固體，產(chǎn)率65%，dr>20 ∶1；1H NMRδ: 7.23～7.10(m, 6H), 6.95(d,J=6.6 Hz, 4H), 6.84(t,J=8.0 Hz, 1H), 6.69(d,J=6.4 Hz, 3H), 4.43(s, 2H), 3.75(s, 6H), 1.27(s, 18H)；13C NMRδ: 169.3, 133.2, 132.7, 129.7, 127.8, 127.79, 127.76, 127.4, 126.9, 57.1, 54.3, 53.8, 52.3, 22.0。

11： 淡黃色固體，產(chǎn)率7%，dr>20 ∶1；1H NMRδ: 8.39(s, 1H), 7.62(d,J=7.7 Hz, 1H), 7.46(s, 1H), 7.23～7.14(m, 6H), 7.03(d,J=7.8 Hz, 1H), 4.65(s, 1H), 3.79(s, 3H), 1.31(s, 9H), 1.23(s, 9H)；13C NMRδ: 169.4, 162.3, 134.4, 134.1, 132.5, 131.5, 129.8, 129.1, 128.8, 128.7, 128.1, 128.0, 58.0, 57.3, 54.5, 54.0, 52.4, 22.7, 22.0。

2結(jié)果與討論

在5的合成中，ClTi(Oi-Pr)3影響反應(yīng)過(guò)渡態(tài)的烯醇式構(gòu)象以及烯醇鋰鹽對(duì)叔丁基亞磺酰亞胺的靠近方式[19]，因而它的加入是獲得高非對(duì)映選擇性(dr>20 ∶1)反應(yīng)產(chǎn)物的關(guān)鍵。原料最佳當(dāng)量比為8∶(CH3)2CHCO2CH3∶LDA∶ClTi(i-Pr)3=1 ∶6 ∶6 ∶12。

在6的合成中，并不需要加入路易斯酸即可獲得高立體選擇性反應(yīng)產(chǎn)物，但即便把10的用量提高到10 eq．以上，仍然有少量(7%)的11產(chǎn)生；繼續(xù)延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間也并不能使11完全轉(zhuǎn)化為6。

此研究獲得的手性雙氨基酯存在亞磺?；?，硫上有一孤對(duì)電子，這對(duì)銠配位可能會(huì)造成不利的影響，諸如催化劑中毒等。為了避免這個(gè)問(wèn)題的發(fā)生，我們對(duì)5進(jìn)行了拓展衍生。用4 mol·L-1鹽酸在二噁烷/甲醇體系中高效率地脫除叔丁基亞磺?；@得了雙氨基酯8。接著經(jīng)胺基官能化和水解的分步連續(xù)反應(yīng)獲得了雙氨基酸化合物9。該結(jié)構(gòu)中氨基上的氫具有一定的酸性，Du Bois J[20]的研究表明在手性內(nèi)酰胺雙核銠催化劑中，β-位磺酰胺基上的氫與酰胺的羰氧存在弱氫鍵作用，這個(gè)可能是使催化反應(yīng)獲得高立體選擇性的關(guān)鍵。

手性叔丁基亞磺酰胺是合成含氮化合物的優(yōu)良手性助劑，其與間苯二甲醛縮合所得的手性雙亞胺可簡(jiǎn)便快捷地構(gòu)建Rh2(esp)2配體的手性類似物，這一合成方法對(duì)于發(fā)展手性四羧酸雙核銠催化劑有潛在的應(yīng)用價(jià)值。

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Synthesis of Novel Enantioenriched Analogues of Rh2(esp)2Ligand

HUANG Ze-ao1,2,LU Chong-dao1*

(1. Xinjiang Technical Institute of Physics & Chemistry, Chinese Academy of Sciences, Urumqi 830011, China;2. University of Chinese Academy of Science, Beijing 100049, China)

Abstract：A synthetic approach toward the enantioenriched analogues of α,α,α′,α′-tetramethyl-1,3-benzenedipropionic acid which was the ligand of Rh2(esp)2 catalyst was reported. In this process, the chiral (R)-tert-butanesulnyl diimine derived from 1,3-benzenedialdehyde was used in the nucleophilic additions of lithium ester enolates to give two novel chiral analogues of the “esp” esters that are (Rs,Rs′,R,R′)-β-amino esters and (Rs,Rs′,R,R′,R,R′)-α,β- aziridinyl esters in yields of 96% and 65% with excellent diastereoselectivity(dr>20 ∶1). The structures were characterized by1H NMR and (13)C NMR.

Keywords：Rh2(esp)2; dirhodium catalyst; tert-butanesulnyl diimine; (Rs,Rs′,R,R′)-β-amino ester; (Rs,Rs′,R,R′,R,R′)-α,β- aziridinyl ester; synthesis； chiral modification; diastereoselectivity

中圖分類號(hào)：O621.3； O622.5

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

DOI：10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.03.15115

作者簡(jiǎn)介：黃澤傲(1987-)，男，壯族，廣西武宣人，博士研究生，主要從事有機(jī)金屬催化劑的設(shè)計(jì)、合成及其催化C-H官能化的研究。 E-mail: huangzeao@yahoo.com通信聯(lián)系人： 盧崇道，博士，研究員，博士生導(dǎo)師， E-mail: clu@ms.xjb.ac.cn

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(21172251)

收稿日期：2015-04-16;

修訂日期：2016-01-28