王長希 鄧榮海

·專家論壇·

公民逝世后器官捐獻感染性供者的移植應用

王長希1, 2鄧榮海1

王長希，教授，主任醫(yī)師，博士生導師?，F(xiàn)任中山大學附屬第一醫(yī)院器官移植科主任。學術兼職包括：中國醫(yī)師協(xié)會器官移植醫(yī)師分會腎移植專業(yè)委員會副主任委員，中國研究型醫(yī)院學會移植醫(yī)學專業(yè)委員會常委，中華醫(yī)學會泌尿外科學分會腎移植學組委員，廣東省器官移植學會常委，國際移植學會委員等?！禝nternational Journal of Clinical Practice (China)》、《中華醫(yī)學雜志(英文版)》、《中華器官移植雜志》、《中華移植雜志(電子版)》、《國際移植與血液凈化雜志》、《器官移植》、《世界臨床藥物》等期刊編委。從事腎移植臨床20余年，參與完成腎移植2 000余例，其中主刀800余例。發(fā)表中英文論著逾200篇，其中SCI論文30余篇，主編或參編《臨床腎移植學》等論著6部，獲國家發(fā)明專利1項。主持國家、省部級基金項目10余項，研究經費近1 000萬元，榮獲2013年全國泌尿外科年會“扁鵲獎”。

實體器官移植后感染是影響移植器官及受者存活的重要因素。我國自開展公民逝世后器官捐獻移植以來，供者來源性感染(DTI)案例不斷增加。DTI包括各種細菌、真菌、病毒等。臨床上需要根據(jù)具體的病原體及受者的情況綜合判斷感染性供者器官是否使用。受者術后是否會發(fā)生DTI受供者感染的病原體種類、受者情況、術中情況及免疫抑制劑的應用方案等多種因素的影響。我國應建立完善供者來源性疾病的監(jiān)控/報告系統(tǒng)，更好地通過循證醫(yī)學證據(jù)指導臨床。

器官捐獻； 器官移植； 供者來源性感染

實體器官移植后感染是導致受者死亡的重要原因[1]，也是術后1年內受者死亡的首位因素，占30.9%[2]。許多感染性疾病可通過供者傳播給移植受者，稱之為供者來源性感染(donor-transmitted infections，DTI)。據(jù)統(tǒng)計，所有實體器官移植DTI發(fā)生率約為0.2%～1.7%[3-4]。為更好地監(jiān)控DTI，美國于2005年成立了疾病傳播咨詢委員會(Disease Transmission Advisory Committee，DTAC)，收集美國各移植中心及人體器官獲取組織(Organ Procurement Organization，OPO)報告的DTI，形成DTI數(shù)據(jù)庫，目的在于幫助美國器官獲取和登記網絡/器官資源共享網絡(OPTN/UNOS)識別、確認潛在的DTI供者[5-7]。

我國自開展公民逝世后器官捐獻移植以來，DTI案例不斷增加，已成為當前討論熱點之一。對待DTI需嚴肅謹慎，否則可能導致嚴重后果，如2011年中國臺灣艾滋病供者器官移植事件將DTI推上了社會輿論的風口浪尖。因此，在器官獲取前甄別可能導致DTI的潛在供者十分重要[8]。潛在供者發(fā)生感染時，器官移植相關從業(yè)人員常面臨兩難選擇：一方面，供者器官來之不易，應最大限度減少潛在供者器官的浪費；另一方面，使用感染性供者器官需最大程度保證移植受者獲益。當不能確定合并感染的潛在供者是否一定導致DTI時，這種處境更加突出。本文就感染性潛在供者的移植應用評估以及移植后受者管理等方面提出一些建議，以供參考。

1 DTI類型

細菌、分枝桿菌、病毒、真菌和寄生蟲等多種病原體均被證實可以通過實體器官移植由供者傳播給受者[9-10]，其中以病毒、細菌最為常見。盡管真菌感染發(fā)生率不高，但是后果最為嚴重。根據(jù)供者感染存在的形式，可以分為：(1)供者的活動性感染或潛伏感染，在捐獻時即存在的感染，包括供者捐獻前血培養(yǎng)、引流液培養(yǎng)、痰培養(yǎng)、導管培養(yǎng)、尿培養(yǎng)等陽性，或者潛伏感染處于窗口期，常規(guī)實驗室檢查為陰性者；(2)供者體內的病原體定植，如病原體在呼吸道、血管或其他器官的定植，其中最常見的為ICU中定植的鮑曼不動桿菌等。

2 感染性供者器官的評估應用

2.1 病毒感染

能夠通過供者器官捐獻移植傳播的病毒感染包括HBV、HCV、HIV、皰疹病毒、腺病毒、流感病毒、淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎病毒(lymphaticchoriomeningitis virus，LCMV)、人類副流感病毒-3、細小病毒B19、狂犬病病毒、西尼羅河病毒(West Nile virus，WNV)等[11-15]。如遇以上病毒陽性的供者器官，需謹慎考慮。由于時間和各種條件的限制，通常無法對供者進行全面、徹底的病毒感染篩查。在這種情況下，在感染HIV、HCV等病原體后至產生抗體之前，如果按常規(guī)的檢查抗體的方法是無法檢測出陽性結果[16]，因而會在此窗口期因假陰性而導致疾病的傳播。

2.1.1 HCV陽性供者

如果受者HCV陽性，則可以進行捐獻移植，但是應該注意檢測基因型。HCV主要分為6個基因型(用數(shù)字1～6表示)和50個亞型(用英文字母表示)，我國常見的為1b和2a型，其中以1b為主，6型主要見于中國香港和澳門。不同的HCV基因型治療方案不同，因此需要注意供、受者間的基因型是否相同，從而決定是否進行捐獻移植或者決定治療方案。如果受者HCV陰性，除非在急診且受者知情同意的情況下，否則不可進行捐獻移植。

2.1.2 HBsAg陽性供者

(1)受者HBsAg陽性，可以移植；(2)受者HBsAg陰性，但抗HBs抗體滴度高，也可以移植；(3)受者HBsAg陰性，抗HBs抗體滴度中等，可以移植，但是感染的風險很高；(4)受者HBsAg陰性，抗HBs抗體也是陰性，只有在挽救生命的情況下才可以進行移植。

2.1.3 抗HBc陽性供者

(1)受者HBsAg陽性，可以移植；(2)受者HBsAg陰性，但抗HBs抗體滴度≥10 mIU/mL，也可以移植；(3)受者HBsAg陰性，抗HBs也是陰性，只有在挽救生命的情況下才可以進行移植。

2.1.4 其他較為常見的病毒

供、受者其他常見病毒篩查結果的處理原則見表1。

2.2 細菌感染

可通過感染性供者傳播至受者的細菌包括腸球菌、假單胞菌、金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、鏈球菌、大腸埃希菌、革蘭陽性菌、克雷伯桿菌、軍團菌、李斯特菌、不動桿菌、布魯菌、諾卡菌、落基山斑疹熱、粘質沙雷氏菌、韋容球菌屬等。全身性多重耐藥菌感染、全身性細菌感染、沙門菌和綠色鏈球菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌或者耐青霉

表1 供/受者病毒篩查結果的處理原則

注: EBV. EB病毒； PTLD. 移植后淋巴組織增生性疾??； NAT. 核酸檢測； LCMV. 淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎病毒； WNV. 西尼羅河病毒

素的鏈球菌等感染的供者器官不考慮應用。部分細菌性腦膜炎(如流腦)、輕度的菌血癥(如腸桿菌屬菌血癥)等感染的供者器官可考慮應用。

理論上，如果供者存在不知道具體病原體的全身敗血癥，一般不建議作為捐獻供者，這種情況約為5%[17-18]。一旦確認供者感染，應給予受者廣譜抗生素治療，并且在確認供者感染的特異性病原體后，給予對應的處理。存在菌血癥的供者器官進行移植后，受者的結局取決于供者感染的細菌類型和治療方案、受者確定感染的時間和治療情況等[19-20]。如果供者經抗生素治療≥24 h，并且受者也可以在移植后及時應用敏感抗生素治療，那么此類供者也可以應用。而此時受者應治療至少7 d，并且根據(jù)病原體種類及感染部位等具體情況適當延長療程(如侵犯血管吻合口或者血管內皮等細菌感染)。如果供者患有心內膜炎，那么受者需接受敏感抗生素治療至少2周；如果是金黃色葡萄球菌感染性心內膜炎，一般不應用其供器官，但是若各種原因選擇應用后，則受者需治療至少6周[18, 21-23]。

供者細菌感染處理的核心原則是全面篩查確保移植器官未受累及，見表2。

表2 供者細菌感染處理的核心原則

2.3 真菌感染

真菌感染通常發(fā)生于重癥潛在捐獻者，包括曲霉菌屬、念珠菌屬、球孢子菌屬、新型隱球菌、毛霉菌屬、組織胞漿菌屬、帚霉菌屬、結合菌門等。一旦發(fā)生DTI，則可以引起嚴重的臨床后果[24]。處理供者真菌感染的核心原則是活動性全身真菌感染是移植禁忌證。

(1)地方流行性真菌病由于診斷困難、表現(xiàn)隱匿，目前尚無針對這方面的供者篩查指南。

(2)毛霉菌、曲霉菌、念珠菌可通過供腎傳染受者，特別是在血管吻合口處形成動脈瘤，嚴重者發(fā)生動脈瘤破裂大出血可導致生命危險，因此建議禁止使用感染以上真菌的供器官。

(3)隱球菌感染。實體器官移植受者隱球菌感染的發(fā)生率約為5%[25]。如果供者出現(xiàn)神經系統(tǒng)癥狀，如腦膜炎相關癥狀或者出現(xiàn)肺部結節(jié)并存在隱球菌感染的高危因素(如血液系統(tǒng)腫瘤、激素治療或細胞免疫功能障礙等)，應考慮隱球菌感染的可能[26]?？偟膩碚f，新型隱球菌感染供者如果沒有經過治療，其傳染給受者的機會較高，因此建議禁用捐獻器官。經過治療的供者，只有證實隱球菌感染已經被根治才可行器官捐獻。捐獻后才發(fā)現(xiàn)供者有隱球菌感染，則應報告并給予受者預防治療[27]。

(4)為防止真菌DTI的發(fā)生，受者可以預防性應用氟康唑或者伊曲康唑[28]。

2.4 分枝桿菌感染

包括結核分枝桿菌和非結核分枝桿菌。移植術后感染結核的受者，其死亡率可達20%～30%[29-30]。因此，結核感染性供者器官應謹慎應用。處理的核心原則為活動性結核感染是移植禁忌證。

(1)對懷疑有結核感染的供者，應行結核菌素試驗、干擾素釋放試驗、X線等檢查，同時追問病史，并做尿液抗酸染色、腹部CT、支氣管鏡檢查等，以明確供者是否感染結核。

(2)對尸體供者，如懷疑有結核感染，應謹慎對待，確定移植器官無受累的情況，可考慮應用。

2.5 寄生蟲

美國報道供者來源的寄生蟲感染性傳播包括美洲錐蟲、血吸蟲、類圓線蟲屬等[31-33]。其他還包括巴貝蟲屬、阿米巴原蟲、克氏錐蟲等。以上寄生蟲均可通過供者器官移植傳染，建議禁用。

2.6 其 他

格林-巴利綜合征(Guillain-Barré syndrome，GBS)患者發(fā)病前有CMV、EB病毒或支原體等感染可能，需要排除。只要其腎臟沒有其他損傷，目前偏向于可以作為供者。但有報道GBS供腎移植后，受者2個月內因GBS死亡，因此需要謹慎考慮[34]。

3 DTI預防措施

對DTI的監(jiān)測主要包括：(1)對器官捐獻者的醫(yī)療記錄和社會行為記錄進行評估；(2)對器官捐獻者和器官進行檢查；(3)通過實驗室篩查捐獻器官是否存在感染。

DTI是導致移植受者感染的重要因素。術前對供者感染狀態(tài)的準確評估可以減少受者術后感染的發(fā)生。導致移植受者感染的因素還包括術前、術中和術后多個方面。因此，優(yōu)化免疫抑制方案、選擇合理的免疫誘導藥物可以減少感染的發(fā)生，實現(xiàn)療效與安全性之間的平衡。同時，針對致病菌采取適當、積極的防治措施，盡可能地控制術后感染。

4 總 結

目前，通過檢查供者的血液或者尿液等來判斷其是否存在感染，通?？赡軙谝浦彩中g已經完成后才有明確結果。利用核酸擴增檢測的新技術可以更早做出明確的診斷，可以使之前不敢應用的供者可以進行捐獻，增加供者來源。但是，如何更好地利用這個方法目前仍有爭議[8, 35-36]。

除感染性疾病外，供者來源的其他疾病，如腫瘤、移植器官的先天性畸形、未發(fā)現(xiàn)的移植腎結石等，也有可能通過供器官移植而轉移給受者。對這些供者來源的疾病，我們也應該進行監(jiān)測評估，以確保受者安全。

目前，我國的公民逝世后器官捐獻及移植系統(tǒng)的頂層設計相對完善，但尚無對供者來源性疾病的監(jiān)控/報告系統(tǒng)，各OPO對本單位遇到的各種不同類型供者也無經驗可循。因此，建議可成立類似美國DTAC的機構或委員會，負責全國供者來源性疾病的登記報告等，可望成為我國供者來源性疾病統(tǒng)一的數(shù)據(jù)庫，更好地通過循證醫(yī)學證據(jù)指導臨床。

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(本文編輯：楊揚)

王長希, 鄧榮海. 公民逝世后器官捐獻感染性供者的移植應用[J/CD]. 中華移植雜志:電子版, 2016, 10(1)：24-28.

Organ transplantation of infected donors derived from donation after citizen death

WangChangxi1, 2,DengRonghai1.1OrganTransplantationCenter,theFirstAffiliatedHospital,SunYat-senUniversity,Guangzhou510080,China;2KeyLaboratoryofOrganDonationandTransplantationImmunity,Guangzhou510080,China

WangChangxi,Email:wangchx@mail.sysu.edu.cn

Infection after solid organ transplantation is an important factor of the graft and patient survivals post-operation. Donor-transmitted infections (DTI) cases are increasing as organ donation after citizen death in our country is developing. DTI includes various infections from bacterials, fungus, viruses and so on. Whether the organs should be used depends on the nature of the pathogens and the conditions of the recipients. Donor infected pathogens, conditions of the recipients and regimen of the immunosuppressant are the influencing factors for DTI post-transplant. A donor transmitted disease monitoring and reporting system should be established for better evidence-based medical guide for the clinical.

Organ donation; Organ transplantation; Donor-transmitted infections

10.3877/cma.j.issn.1674-3903.2016.01.004

廣東省實驗室體系建設專項資金項目(2013A061401007)；廣東省科技計劃項目(2013B022000055)

510080 廣州，中山大學附屬第一醫(yī)院器官移植中心1；510080 廣州，廣東省器官捐獻與移植免疫重點實驗室2

王長希, Email: wangchx@mail.sysu.edu.cn

2015-10-27)