韓軻 楊海棠 范力文 趙珩

·論著·

肺癌根治術對肺大細胞神經內分泌腫瘤患者生存期的影響

韓軻 楊海棠 范力文 趙珩

目的 探討肺大細胞神經內分泌腫瘤（LCNEC）的臨床特點及對患者術后生存的影響。方法 回顧性分析2008年1月至2014年12月在上海交通大學附屬胸科醫(yī)院治療的90例LCNEC患者的臨床資料，均經肺癌根治性切除及系統(tǒng)性淋巴結清掃。根據(jù)術后化療與否將90例患者分為輔助化療組（64例）和未化療組（26例）。隨訪1～100個月，觀察患者的總生存期（OS）和無復發(fā)生存期（DFS）。結果 90例LCNEC患者中，男性80例，女性10例；平均年齡62．2（36～79）歲，中位生存時間35個月?？偵媛屎蜔o復發(fā)生存率分別為36．2%和32．2%。單因素分析表明：輔助化療、外科手術方式、吸煙史和腫瘤病理分期為OS和DFS的影響因素（P＜0．05或P＜0．01）。COX多因素分析表明：吸煙史、術后病理分期、輔助化療分別為OS和DFS獨立的預后影響因素（P＜0．01）。結論 LCNEC是一類稀少、惡性程度高和術前難以明確診斷的惡性腫瘤，術后化療可以明顯提高患者的預后。

肺大細胞神經內分泌腫瘤； 外科手術； 術后化療； 總生存期； 無復發(fā)生存期

肺神經內分泌腫瘤是一類具有不同生物學活性和臨床特征的腫瘤細胞，在2015年最新的世界衛(wèi)生組織（WHO）分類中，它包括低級別的典型內癌、中等級別的不典型內癌、高級別的大細胞神經內分泌腫瘤（large cell neuroendocrine carcinoma，LCNEC）和小細胞癌，各自具有獨特的形態(tài)學、免疫表型以及預后特征［1］。

在高級別神經內分泌細胞中，LCNEC較小細胞癌更為少見［1－2］。大多數(shù)關于LCNEC預后的研究都基于較少的病例數(shù)，因此LCNEC患者外科手術后的生存結果以及最優(yōu)治療方案并沒有得到很好的闡述［3－4］。例如：LCNEC患者術后是否需要化療？使用何種化療方案？基于此類問題，本文對上海市胸科醫(yī)院收治的90例經肺癌根治性切除及系統(tǒng)性淋巴結清掃的LCNEC患者進行了回顧性總結。

資料與方法

一、臨床資料

2008年1月至2014年12月間上海交通大學附屬胸科醫(yī)院共有17 184原發(fā)性肺部腫瘤患者進行了外科手術。按照2015年WHO最新的肺癌診斷及分類標準，回顧性分析了其中104例LCNEC患者，所有患者經過全面的術前檢查，具有潛在的手術可切除性。上述患者中，排除局部顯微鏡下腫瘤殘留、楔形切除、淋巴結采樣及不完全手術切除患者，剩余的90例患者均納入本次研究。

二、術前準備

納入研究的90例患者均經過全面的術前檢查以排除遠處轉移，其中包括胸部CT、顱腦CT、腹腔彩超（肝膽脾、腎上腺）、骨掃描，部分患者進行了經氣管鏡活檢；對于縱隔淋巴結腫大超過1cm者，常規(guī)進行經頸部縱隔鏡檢查、支氣管內超聲引導針吸活檢術（endobronchial ultra－sound guided transbronchial needle aspiration，EBUS－TBNA）和正電子發(fā)射計算機斷層掃描（positron emission computed tomography，PET－CT）。同時，依據(jù)國際抗癌協(xié)會的診斷標準［5］進行術前TNM分期。收集的臨床數(shù)據(jù)包括性別、年齡、吸煙史、體力狀況、腫瘤位置（中葉型／周圍型）、病理分期（TNM）、術后輔助化療。

三、隨訪

從術后開始隨訪至2015年6月30日，隨訪期1～100個月，平均隨訪期為36．55個月。截至2015年6月30日，共健在38例，死亡52例。

四、分組

將患者分為64例輔助化療組和26例未化療組，分析患者的性別、年齡、吸煙史、體力狀況、腫瘤位置（中葉型／周圍型）、病理分期（TNM）對總生存期（overall survival，OS）和無復發(fā)生存期（diseasefree survival，DFS）的影響。

五、統(tǒng)計學方法

DFS定義為從手術日期至發(fā)現(xiàn)腫瘤局部復發(fā)或轉移之間的時間；OS定義為患者手術時間到最后一次隨診或死亡的時間。采用Kaplan－Meier方法進行生存分析，不同組別間生存比較采用Logrank檢驗，采用Cox模型進行預后多因素分析。應用SPSS 19．0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析，P＜0．05表示差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、患者的臨床特征及治療方法

患者的一般資料特征見表1。納入研究的90例LCNEC患者，年齡36～79歲，平均61．9歲；包括21例（23．3%）中央型和69例（76．7%）周圍型。其中，62例患者進行了術前活檢，大多為非特異性細胞類型，其中包括非小細胞肺癌患者7例（7．8%），LCNEC患者9例（10%），非典型內癌患者6例（6．7%），低分化癌患者8例（8．9%），其他的活檢標本表現(xiàn)為壞死組織。

上述患者中，采用常規(guī)開胸手術患者44例（48．9%），電視胸腔鏡（video－assisted thoracic surgery，VATS）手術46例（51．1%），平均淋巴結清掃數(shù)18枚（12～24枚）。

90例患者中，78例患者接受了圍手術期輔助治療，包括5例術前誘導化療、59例術后化療及14例術后放療。64例輔助化療患者中，35例采用小細胞化療方案（依托泊甙／順鉑）；29例采用非小細胞化療方案，其中吉西他濱9例、長春瑞賓8例、培美曲塞7例、紫杉醇5例）。64例輔助化療患者中，Ⅰ期21例（58%），Ⅱ期11例（78%），Ⅲ期32例（80%）。14例術后放療患者均因肺門或縱隔淋巴結陽性而接受局部放療。

表1 90例大細胞神經內分泌腫瘤患者的臨床資料

二、影響LCNEC患者DFS和OS的因素

1．單因素分析：本組患者的中位生存時間為35個月（1～100個月）。截止至最后一次隨訪，55例（61．1%）患者局部區(qū)域復發(fā)和遠處轉移，52例（57．8%）患者死亡。5年無復發(fā)生存率為32．2%（Ⅰ期49．5%，Ⅱ期59．7%，Ⅲ期5．9%），5年總生存率為36．5%（Ⅰ期59．5%，Ⅱ期64．3%，Ⅲ期無法評估）。

單因素分析顯示：術后化療、外科手術方式、吸煙史和腫瘤病理分期為DFS和OS的影響因素（P＜0．05或P＜0．01）；但年齡、性別及術后放療對預后無影響（P＞0．05）（表2）。

2．Cox多因素分析：術后輔助化療、無吸煙史患者和較早的病理分期是對DFS較好的影響因素；吸煙史、病理Ⅲ期和單純手術是對OS的不利影響因素（表3）。

討 論

本研究回顧了90例經根治性切除及徹底性淋巴結清掃術的LCNEC患者，吸煙史、病理分期和術后化療為影響DFS和OS的影響因素。

LCNEC是一類較為少見的腫瘤類型，據(jù)文獻報道，其發(fā)生率約占可切除肺部腫瘤的3%［6–8］。本研究LCNEC的發(fā)生率為0．6%，遠低于之前日本報道的3．1%［9］，其原因可能是由于地域差異。

由于活檢標本組織量較少，LCNEC患者術前很難做出正確的診斷。本研究中，術前診斷大多為低分化癌和非小細胞肺癌。其原因可歸結為以下幾點：（1）LCNEC患者無明顯影像學特征，因而難以單就影像學表現(xiàn)與其他肺部腫瘤區(qū)分開來；（2）腫瘤大多為外周型，難以經支氣管鏡取得標本；（3）少量活檢組織及細胞學標本不足以代表整體病變［10］；（4）神經內分泌分化必須使用光學顯微鏡鑒定，其可

表2 單因素分析90例大細胞神經內分泌腫瘤患者的DFS和OS的影響因素

表2 單因素分析90例大細胞神經內分泌腫瘤患者的DFS和OS的影響因素

變量 DFS OS均數(shù)P值均數(shù)P值性別女性男性0．650 0．501 38．6±11．8 45．0±4．6 44．1±11．9 50．6±4．4年齡＜62歲≥62歲腫瘤直徑≤3cm＞3cm吸煙史否是位置周圍型中央型TNM分期Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期手術方式葉切＋袖切雙肺葉切＋全肺葉切術后輔助化療是否45．8±6．3 43．2±6．2 52．8±6．6 39．1±5．8 64．6±7．1 27．4±3．0 48．3±5．1 28．8±6．8 63．8±6．6 67．6±7．4 15．5±2．3 48．7±5．0 23．2±5．2 50．1±5．4 29．4±6．4 0．697 0．065 0．003 0．08＜0．001 0．039 0．038 49．4±5．8 51．2±6．0 58．3±6．0 44．6±5．8 75．1±6．8 30．5±2．6 54．4±4．8 32．3±6．7 71．5±6．2 69．7±9．9 21．7±2．2 56．1±4．9 24．8±4．1 59．9±5．0 34．3±6．3 0．962 0．049＜0．001 0．039＜0．001 0．005 0．207術后輔助放療是否0．027 0．498 41．3±5．6 41．9±5．0 43．1±4．4 50．2±5．1

注：DFS表示無復發(fā)生存期；OS表示總生存期能的診斷包括小細胞肺癌、腺癌、非小細胞肺癌，特別是低分化腺癌和鱗狀細胞癌；（5）“大”和“小”的差異不是絕對的，沒有明確的界限［11］；（6）由于活檢組織和細胞學標本有限，典型的神經內分泌形態(tài)特征可能缺失，因此難以進行免疫組化檢測［12］。

表3 Cox多因素分析90例大細胞神經內分泌腫瘤患者的DFS和OS的影響因素

表3 Cox多因素分析90例大細胞神經內分泌腫瘤患者的DFS和OS的影響因素

注：DFS表示無復發(fā)生存期；OS表示總生存期；HR表示危險度；CI表示可信區(qū)間

變量 DFS OS HR 95%CI P值HR 95%CI P值女性組vs男性組0．973 0．375～2．523 0．955 1．295 0．537～3．121 0．565年齡＜62歲組vs年齡≥62歲組0．774 0．436～1．375 0．382 0．929 0．504～1．713 0．815腫瘤直徑≤3cm組vs腫瘤直徑＞3cm組0．671 0．356～1．265 0．218 0．635 0．328～1．228 0．177未吸煙組vs吸煙組0．424 0．215～0．837 0．013 0．342 0．159～0．736 0．006周圍型組vs中央型組0．686 0．306～1．538 0．360 0．813 0．380～1．737 0．592Ⅰ期組vsⅢ期組0．102 0．47～0．223＜0．001 0．093 0．41～0．212＜0．001Ⅱ期組vsⅢ期組0．093 0．34～0．258＜0．001 0．115 0．42～0．314＜0．001葉切＋袖切組vs雙肺葉切＋全肺切組1．459 0．742～2．868 0．274 1．157 0．466～2．871 0．754術后化療組vs術后未化療組0．290 0．154～0．548＜0．001 0．218 0．109～0．439＜0．001術后放療組vs術后未放療組0．537 0．272～1．063 0．074 0．597 0．308～1．158 0．127

據(jù)以往文獻報道，LCNEC患者的5年總生存率為13%～57%，遠低于經典的大細胞癌和其他非小細胞肺癌［13］。Veronesi［14］和Asamura等［15］報道LCNEC患者的5年總生存率分別為43%和40．3%。本研究統(tǒng)計的5年總生存率為35．9%，低于上述數(shù)據(jù)，其原因可能是病理分期比例構成不同：本研究中，Ⅲ期患者占44．4%，其中ⅢA期為40%，ⅢB期為4．4%．

LCNEC和小細胞肺癌同屬于高級別神經內分泌腫瘤，預后類似。即使較早的病理分期階段，放化療仍是小細胞肺癌的首選治療手段。因此，我們認為LCNEC應當與小細胞肺癌治療方式相似，尤其在早期術后恢復階段的患者。本研究中，共有78例患者接受了輔助治療，尤其是術后化療的病例與未化療的病例相比，表現(xiàn)出較為滿意的結果。未接受術后輔助化療的患者主要原因是身體狀況相對較差，也可能是影響其遠期預后的因素之一。

本研究中，我們發(fā)現(xiàn)術后化療組和術后未化療組的5年總生存率分別41．2%和24．5%，術后化療組明顯優(yōu)于未化療組（P＝0．027），此研究表明，術后輔助化療是預測總生存率的獨立因素，這一結果與之前的報道相一致［16］。尤其，Ⅰ期術后化療組5年總生存率高達73．9%，遠高于未化療組的35．5%（P＝0．011）。多變量分析同樣表明：術后化療是提高患者遠期預后最重要的變量因素（HR＝0．083，P＝0．003）。近年來，肺葉切除率的增加和以鉑類為基礎的系統(tǒng)性化療的應用是解釋此結果的重要原因。

綜上所述，LCNEC是一類稀少、惡性程度高和術前難以明確診斷的惡性腫瘤，術后化療可以明顯提高患者的預后。由于回顧性研究內在的選擇偏倚和未能對具體化療方案進行細化分析，因此，需要通過進一步研究來證實。

1 Travis WD，Brambilla E，Nicholson AG，et al．The 2015 World Health Organization Classification of Lung Tumors：Impact of Genetic，Clinical and Radiologic Advances Since the 2004Classification［J］．J Thorac Oncol，2015，10（9）：1243－1260．

2 Govindan R，Page N，Morgensztern D，et al．Changing epidemiology of small－cell lung cancer in the United States over the last 30years：analysis of the surveillance，epidemiologic，and end results database［J］．J Clin Oncol，2006，24（28）：4539－4544．

3 Travis WD，Linnoila RI，Tsokos MG，et al．Neuroendocrine tumours of the lung with proposed criteria for large cell neuroendocrine carcinoma．An ultrastructural，immunohis tochemical，and flow cytometric study of 35cases［J］．Am J Surg Pathol，1991，15（6）：529－553．

4 Dresler CM，Ritter JH，Patterson GA，et al．Clinic opathologic analysis of 40patients with large cell neuroendocrine carcinoma of the lung［J］．Ann Thorac Surg，1997，63（1）：180－185．

5 Goldstraw P，Crowley J，Chansky K，et al．The IASLC Lung Cancer Staging Project：proposals for the revision of the TNM stage groupings in the forthcoming（seventh）edition of the TNM Classification of malignant tumours［J］．J Thorac Oncol，2007，2（8）：706－714．

6 Yeh YC，Chou TY．Pulmonary neuroendocrine tumors：study of 90cases focusing on clinicopathological characteristics，immunophenotype，preoperative biopsy，and frozensection diagnoses［J］．J Surg Oncol，2014，109（3）：280－286．

7 Paci M，Cavazza A，Annessi V，et al．Large cell neuroendocrine carcinoma of the lung：a 10－year clinic pathologic retrospective study［J］．Ann Thorac Surg，2004，77（4）：1163－1167．

8 Jiang SX，Kameya T，Shoji M，et al．Large cell neuroendocrine carcinoma of the lung：a histologic and immunohistochemical study of 22cases［J］．Am J Surg Pathol，1998，22（5）：526－537．

9 Iyoda A，Hiroshima K，Toyozaki T，et al．Clinical characterization of pulmonary large cell neuroendocrine carcinoma and large cell carcinoma with neuroendocrine morphology［J］．Cancer，2001，91（11）：1992－2000．

10 Travis WD，Muller－Hermelink HK，Harris CC，et al．Pathology and genetics of tumours of the lung，pleura thymus and heart［M］／／World Health Organization international histological classification of tumours．Lyon：IARC，2004．

11 Marchevsky AM，Gal AA，Shah S，et al．Morphometry confirms the presence of considerable nuclear size overlap between“small cells＂and“l(fā)arge cells＂in high grade pulmonary neuroendocrine neoplasms［J］．Am J Clin Pathol，2001，11：466－472．

12 Lo Russo G，Pusceddu S，Proto C，et al．Treatment of lung large cell neuroendocrine carcinoma［J］．Tumour Boil，2016，37（6）：7047－7057．

13 Iyoda A1，Hiroshima K，Toyozaki T，et al．Clinical characterization of pulmonary large cell neuroendocrine carcinoma and large cellcarcinoma with neuroendocrine morphology［J］．Cancer，2001，91（11）：1992－2000．

14 Veronesi G，Morandi U，Alloisio M，et al．Large cell neuroendocrine carcinoma of the lung：a retrospective analysis of 144surgical cases［J］．Lung Cancer，2006，53（1）：111－115．

15 AsamuraH，Kameyo T，Matsuno Y，et al．Neuroendocrine neoplasms of the lung：aprognostic spectrum［J］．J Clin Oncol，2006，24（1）：70－76．

Outcomes of patients with large cell neuroendocrine carcinoma oflung after complete resection

Han Ke，Yang Haitang，F(xiàn)an Liwen Fan，Zhao Heng．Department of Thoracic Surgery，Shanghai Chest Hospital，Shanghai Jiaotong University，Shanghai 200030，China

Zhao Heng，Email：h＿zhao28＠hotmail．com

ObjectiveTo investigate the clinical characteristics，outcomes after surgical resectionand prognostic factors of large cell neuroendocrine carcinoma（LCNEC）of lung．Methods The clinical data of a cohort of 90patients undergoingsurgical resection and systematic nodal dissection for LCNEC between January 2008and December 2014in Shanghai Chest Hospital affiliated to Shanghai Jiaotong University were retrospectively analyzed．All patients were divided into adjuvant chemotherapy group（64cases）and non－chemotherapy group（26cases）．The follow－up ranged from 1to 100months，and the overall survival（OS）and disease－free survival（DFS）were observed．Results There were 80males and 10females，with an average age of 62．2years（ranged from 36to 79years）andmedian survival of 35months．OS and DFS were 36．2%and 32．2%，respectively．Univariate analysis revealed that adjuvant chemotherapy，surgical procedures，smoking historyand TNM stage were independent prognostic factors for OS and DFS（P＜0．05or P＜0．01）．Multivariate analysis using COXproportional hazards models indicatedthat smoking history，postoperative pathological stageand adjuvant chemotherapy were significant prognostic factors for OS and DFS（P＜0．01）．Conclusions LCNEC is a rare and aggressive malignancy which is difficulttodiagnose before operation．Postoperative chemotherapy is beneficial for patients with complete resection and systematic nodal dissection．

Large cell neuroendocrine carcinoma of lung； Surgery； Postoperative chemotherapy； Overall survival； disease free survival

2016－07－05）

（本文編輯：周珠鳳）

10．3877／cma．j．issn．2095－8773．2016．03．03

200030 上海交通大學附屬胸科醫(yī)院胸外科

趙珩，Email：h＿zhao28＠hotmail．com

韓軻，楊海棠，范力文，等．肺癌根治術對肺大細胞神經內分泌腫瘤患者生存期的影響［J／CD］．中華胸部外科電子雜志，2016，3（3）：138－143．