牛 瑤 雍嫻婷 朱有森

（1.新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心，新疆 烏魯木齊 830054；2.新疆醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，新疆 烏魯木齊 830011）

白細(xì)胞介素-6對(duì)新生兒膿毒癥早期診斷價(jià)值的Meta分析

牛 瑤1雍嫻婷2朱有森1

（1.新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心，新疆 烏魯木齊 830054；2.新疆醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，新疆 烏魯木齊 830011）

目的：探討白細(xì)胞介素-6（IL-6）對(duì)新生兒膿毒癥的早期診斷價(jià)值。方法：計(jì)算機(jī)檢索獲得IL-6對(duì)新生兒膿毒癥的診斷性研究文獻(xiàn)，檢索數(shù)據(jù)庫為Cochrane Library、PubMed、EMBASE、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、Medline、Web of knowledge、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)（CNKI）和萬方數(shù)據(jù)庫。檢索時(shí)間為建庫至2016年8月，按照QUADAS標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，使用MetaDisc1.4軟件進(jìn)行Meta分析，對(duì)其敏感度、特異度、診斷比值比進(jìn)行匯總，行敏感性分析及異質(zhì)性檢驗(yàn)，繪制綜合受試者工作特征曲線（SROC）。結(jié)果：初檢到542篇文獻(xiàn)，最終14篇文獻(xiàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)入Meta分析。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示合并敏感度為0.72[95%CI(0.69，0.74)]，特異度為0.85[95%CI(0.83,0.87)]，陽性似然比為5.98[95%CI(3.79，9.43)]，陰性似然比為0.23[95%CI(0.15，0.37)]，診斷比值比為29.23[95%CI(14.79，57.77)]。SROC曲線下面積AUC=0.919 9(Q*=0.853 2)。結(jié)論：在早期新生兒膿毒癥患者中，IL-6對(duì)患兒診斷膿毒癥有較好的敏感度和特異度，即IL-6升高的患兒診斷為膿毒癥的可能性較高，但在實(shí)際臨床工作中仍需參考其他實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢查及具體臨床表現(xiàn)進(jìn)行診斷。

白細(xì)胞介素-6 新生兒 膿毒癥 診斷值 Meta分析

膿毒癥（sepsis）是指由嚴(yán)重感染引起的全身多臟器功能衰竭及相關(guān)的全身炎癥反應(yīng)，并且臨床上證實(shí)存在相關(guān)細(xì)菌感染病灶。成人膿毒癥病死率相對(duì)較低，新生兒膿毒癥則有較高的病死率[1]，因此早期診斷膿毒癥對(duì)于為膿毒癥患兒提供臨床合理治療方案至關(guān)重要。截止目前的相關(guān)研究顯示，膿毒癥的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，其發(fā)病全過程涉及到全身復(fù)雜的相關(guān)炎癥反應(yīng)[2]。當(dāng)膿毒癥發(fā)生時(shí)，由感染因素激活機(jī)體單核/巨噬細(xì)胞系統(tǒng)[3]，刺激機(jī)體產(chǎn)生相對(duì)應(yīng)的炎性細(xì)胞[4]，同時(shí)釋放大量炎性介質(zhì)，如相關(guān)的細(xì)胞因子、趨化因子等。白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）作為細(xì)胞趨化因子[5]，已作為目前臨床常用的檢測(cè)項(xiàng)目。已有較多文獻(xiàn)報(bào)道了IL-6對(duì)于膿毒癥診斷價(jià)值的研究[6]，但缺乏統(tǒng)一的檢測(cè)界值及大樣本研究。因此，本研究利用Meta分析對(duì)IL-6早期診斷新生兒膿毒癥的應(yīng)用價(jià)值進(jìn)行探討，同時(shí)也將納入研究中超敏C反應(yīng)蛋白（CRP）及降鈣素原等炎性指標(biāo)進(jìn)行合并分析來評(píng)估其在鑒別診斷中的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①已發(fā)表的關(guān)于IL-6用于新生兒膿毒癥診斷的研究；②研究對(duì)象為新出生～出生1個(gè)月內(nèi)的新生兒；③研究中的膿毒癥患兒均有明確的膿毒癥表現(xiàn)，即出現(xiàn)由嚴(yán)重感染引起的全身多臟器衰竭及相關(guān)全身炎癥反應(yīng)，并且臨床上證實(shí)存在相關(guān)細(xì)菌感染病灶；④文獻(xiàn)語種限定為中文和英文；⑤研究中以臨床診斷排除膿毒癥的患兒為對(duì)照組，臨床診斷為膿毒癥的患兒為病例組；⑥文獻(xiàn)數(shù)據(jù)充分，納入文獻(xiàn)能夠列出診斷試驗(yàn)四格表數(shù)據(jù)。

1.2 文獻(xiàn)檢索和篩選

1.2.1 文獻(xiàn)檢索方法 檢索Cochrane Library、PubMed、EMBASE、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、Medline、Web of knowledge、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)（CNKI）和萬方數(shù)據(jù)庫。將檢索時(shí)間設(shè)定為從建庫開始至2016年10月31日。檢索英文數(shù)據(jù)庫時(shí)，利用主題詞和自由詞組合的方式進(jìn)行檢索，檢索式為sepsis (MeSH) OR sepsis (text word) AND Interleukin-6 (MeSH word) OR Interleukin-6 (text word) AND Neonates (MeSH) OR Neonates (text word)，使用數(shù)據(jù)庫中的高級(jí)檢索功能將出生時(shí)間設(shè)定成0～1個(gè)月的新生兒。檢索中文數(shù)據(jù)庫時(shí)，利用題名或關(guān)鍵詞檢索，檢索式為“膿毒癥”AND“白細(xì)胞介素6” OR “IL-6” AND “新生兒”。

1.2.2 文獻(xiàn)檢索和篩選 本研究中相關(guān)文獻(xiàn)檢索、納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)以及資料的提取均由?，幒椭煊猩瓋晌辉u(píng)價(jià)者獨(dú)立完成，出現(xiàn)問題時(shí)協(xié)商解決。

1.2.3 資料提取 包括：①文獻(xiàn)的一般情況及相關(guān)臨床信息：包括題名、發(fā)表年份、作者、IL-6的檢測(cè)方法等；②文獻(xiàn)的診斷參數(shù)：IL-6的檢測(cè)界值及其提取出的診斷四格表參數(shù)，包括真陽性值（true positive，TP）、假陽性值（false positive，F(xiàn)P）、真陰性值（true negative，TN）、假陰性值（false negative，F(xiàn)N）。通過診斷四格表數(shù)據(jù)計(jì)算其敏感度、特異度、陽性似然比和陰性似然比等。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 進(jìn)入Meta分析的研究使用Whiting等[7]提出的診斷性試驗(yàn)QUAOAS評(píng)價(jià)量表對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 從進(jìn)入Meta分析的文獻(xiàn)中提取出診斷四格表數(shù)據(jù)和IL-6的檢測(cè)界值，將上述數(shù)據(jù)錄入MetaDisc1.4軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.4.1 異質(zhì)性檢驗(yàn) 本研究使用χ2檢驗(yàn)來評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)合并敏感度和特異度的異質(zhì)性；Spearman相關(guān)分析檢測(cè)閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性；Cochrane-Q檢驗(yàn)來評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)合并陽性似然比、陰性似然比和診斷比值比的異質(zhì)性[8]，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。根據(jù)MetaDisk分析軟件檢測(cè)所得的I2來評(píng)價(jià)本次研究中納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性大小。一般認(rèn)為，I2＜25%具有較小的異質(zhì)性， I2在25%～70%之間具有中等的異質(zhì)性，若I2＞70%認(rèn)為具有較高的異質(zhì)性[9]。

1.4.2 評(píng)價(jià)指標(biāo) 使用Meta-Disc1.4分析軟件計(jì)算合并的敏感度、特異度，并繪制綜合受試者工作特征曲線（summary receiver operating characteristic curve，SROC），計(jì)算曲線下面積（area under the curve，AUC）和Q*指數(shù)。Q*指數(shù)代表了SROC曲線和直線相切處的敏感度，當(dāng)Q*指數(shù)越大時(shí)，曲線下的面積越接近1，從而表明該診斷試驗(yàn)的準(zhǔn)確性及其診斷價(jià)值越高[10]。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 本次研究總共初檢到542篇文獻(xiàn)，其中中文156篇，英文386篇，經(jīng)過篩選14篇文獻(xiàn)[11-24]符合納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)入本研究Meta分析（圖1）。研究中的文獻(xiàn)分別來自土耳其、美國、印度尼西亞、印度、法國、丹麥、巴西、希臘、伊朗、荷蘭10個(gè)國家。總計(jì)納入病例數(shù)為1 683例。納入病例最少為52例[11]，最多為226例[14]。4篇文獻(xiàn)[13,19,22,24]同時(shí)報(bào)道了CRP。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，納入研究的基本情況見表1，診斷性參數(shù)見表2。

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見表3。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 異質(zhì)性檢驗(yàn) 結(jié)果顯示各研究間均存在明顯異質(zhì)性，合并敏感度、合并特異度、陽性似然比、陰性似然比和診斷比值比的I2分別為91.8%、88.8%、89.0%、95.2%、78.0%，P均＜0.001，表明各研究間存在非閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性，需采用隨機(jī)效應(yīng)量模型進(jìn)行合并Meta分析。

2.3.2 合并效應(yīng)量的Meta分析 用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)14個(gè)納入研究進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示合并敏感度為0.72[95%CI(0.69，0.74)]，特異度為0.85[95%CI(0.83,0.87)]，陽性似然比為5.98[95% CI(3.79，9.43)]，陰性似然比為0.23[95% CI(0.15，0.37)]，診斷比值比為29.23[95% CI(14.79，57.77)]（圖2～圖6）。SROC曲線下面積AUC=0.919 9(Q*=0.853 2)（圖7）。 從以上數(shù)據(jù)中可以得出，IL-6對(duì)早期診斷新生兒膿毒癥具有較好的敏感度和敏感度，有較高的診斷價(jià)值。將每個(gè)研究逐一剔除后行敏感性分析，結(jié)果顯示合并敏感度和特異度未見明顯改變，說明結(jié)果的穩(wěn)定性好。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

3 討 論

膿毒癥一般由感染引起，但是其發(fā)生發(fā)展與疾病進(jìn)程有其獨(dú)自的規(guī)律[25]，目前認(rèn)為膿毒癥是機(jī)體對(duì)感染性因素的一連串反應(yīng)所導(dǎo)致[26]。膿毒

癥病理生理過程中出現(xiàn)的失控性炎性反應(yīng)[27-29]、免疫功能紊亂、高代謝狀態(tài)及多器官功能損害均會(huì)對(duì)機(jī)體造成嚴(yán)重?fù)p害[10]，甚至?xí)＜吧黐30-31]。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為膿毒癥是由于炎癥反應(yīng)過度所致，但后來研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)毒素在膿毒癥的發(fā)生發(fā)展過程中也扮演了重要的角色，內(nèi)毒素除了可誘發(fā)機(jī)體的炎性反應(yīng)外，還介導(dǎo)了機(jī)體對(duì)入侵病原體的免疫反應(yīng)。但目前的研究還無法做到對(duì)膿毒癥的病理生理進(jìn)行全面而準(zhǔn)確的闡述，還需進(jìn)一步的研究來闡明。膿毒癥患兒，尤其是膿毒癥新生兒的病死率較高[32]。新生兒膿毒癥是公認(rèn)的全球性新生兒公共健康威脅，它的早期臨床特征與癥狀常常多變，并且易與其他疾病癥狀相混淆，往往容易延誤膿毒癥患兒的早期診斷與治療。因而，臨床上需要對(duì)患兒有敏感度較高的檢測(cè)方法來避免漏診而導(dǎo)致患兒因感染而死亡[33]。

表1 納入研究的基本情況

表2 IL-6的診斷參數(shù)

表3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

圖2 合并敏感度

圖3 合并特異度

圖4 合并陽性似然比

圖5 合并陰性似然比

圖6 合并診斷比值比

圖7 SROC曲線

為了研究IL-6對(duì)新生兒膿毒癥診斷的價(jià)值，我們對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了Meta 分析。本研究中納入的14篇文獻(xiàn)，其病例組成、患兒年齡分布以及其相關(guān)基本特征較為一致，能夠滿足QUADAS量表對(duì)文獻(xiàn)評(píng)價(jià)的要求。通常來說，好的診斷標(biāo)記物應(yīng)該有較好的敏感度，避免漏掉可疑病例，同時(shí)具有較高的特異度，能夠排除相關(guān)疑似病例。本文的研究結(jié)果顯示合并敏感度為0.72[95%CI(0.69，0.74)]，特異度為0.85[95%CI(0.83,0.87)]，具有較好的敏感度和特異度。本Meta分析AUC=0.9199，Q*=0.8532(SE=0.0255)，AUC越接近1.0，表明診斷真實(shí)性越好[34]。Q*值為曲線上敏感度等于特異度的點(diǎn)，其診斷價(jià)值與AUC類似，其值越接近1代表了診斷價(jià)值越高，反應(yīng)了試驗(yàn)的綜合性能[35]。本研究結(jié)果顯示，IL-6對(duì)早期診斷新生兒膿毒癥有較高的診斷價(jià)值，具有較高的特異度和較好的敏感度。

本研究的局限性：①本研究中納入的文獻(xiàn)很多未準(zhǔn)確提及患者中是否包含易混淆的病例，造成其檢測(cè)結(jié)果有可能特異度被夸大。同時(shí)，IL-6檢測(cè)的結(jié)果是否受到其他因素的干擾，還需要進(jìn)行其他研究來進(jìn)一步探討；②雖然已經(jīng)較全面地收集了有關(guān)研究文獻(xiàn)，并且由2位評(píng)價(jià)者獨(dú)立按預(yù)先制定的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)并提取數(shù)據(jù)，但仍然會(huì)出現(xiàn)一定程度的選擇偏倚。納入的文獻(xiàn)僅包含英文，存在漏檢的風(fēng)險(xiǎn)；③納入文獻(xiàn)均為回顧性研究，在結(jié)果判讀上存有一定的影響。

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［34］Sorokin Y,Romero R,Mele L,Wapner RJ,Iams JD,Dudley DJ,Spong CY,Peaceman AM,Leveno KJ,Harper M,Caritis SN,Miodovnik M,Mercer BM,Thorp JM,O'Sullivan MJ,Ramin SM,Carpenter MW,Rouse DJ,Sibai B. Maternal serum interleukin-6, c-reactive protein, and matrix metalloproteinase-9 concentrations as risk factors for preterm birth ＜32 weeks and adverse neonatal outcomes[J]. Am J Perinatol, 2010,27(8): 631-640.

［35］Sorokin Y,Romero R,Mele L,Iams JD,Peaceman AM,Leveno KJ,Harper M,Caritis SN,Mercer BM,Thorp JM,O'Sullivan MJ,Ramin SM,Carpenter MW,Rouse DJ,Sibai B. Umbilical cord serum interleukin-6, c-reactive protein, and myeloperoxidase concentrations at birth and association with neonatal morbidities and long term neurodevelopmental outcomes[J]. Am J Perinatol，2014,31(8): 717-726.

Early diagnostic value of interleukin-6 for sepsis in neonates: a meta-analysis

Niu Yao*, Yong Xianting, Zhu Yousen. *Department of Laboratory Medicine, The First Affiliated Hospital, Xinjiang Medical University, Urumqi 830054, Xinjiang, China

Zhu Yousen (E-mail: 547292474@qq.com)

Objective: To investigatethe early diagnostic value of interleukin-6 (IL-6) for sepsis in neonates. Methods:A comprehensive electronic search was performed to retrieve relevant studies on IL-6 in diagnosis of sepsis in Neonates. The data bases included Cochrane Library, PubMed, EMBASE, VIP database, Medline, Web of knowledge, Chinese BioMedicine Database, CNKI and Wanfang Database. The time range was from the initiation of the database to August 2016, and QUADAS items were used to evaluate the quality of the included studies. The pooled specificity, pooled sensitivity, negative likelihood ratio, positive likelihood ratio and summary receiver operating characteristic curve (SROC) were analyzed by the Meta-Disk 1.4 software. Finally, the sensitivity analysis and analysis for heterogeneity cause were performed. Results: Fourteen studies screened from 542 related articles were included in the review. The meta-analysis of DerSimonia-Laird showed that the pooled sensitivity was 0.72 [95% CI (0.69,0.74) ] and the pooled specificity was 0.85 [95% CI (0.83,0.87) ]. The positive likelihood ratio and negative likelihood ratio were 5.98 [95% CI (3.79,9.43) ] and 0.23 [95% CI (0.15,0.37) ], respectively. The diagnostic odds ratio was 29.23 [95% CI (14.79,57.77) ], overall area under the curve (AUC) of SROC curve was 0.919 9 (Q*=0.853 2). Conclusions: In the early sepsis, IL-6 has higher sensitivity and specificity for diagnosis of sepsis in neonates. IL-6 increases the probability for diagnosis of sepsis, but it needs to combine with clinical manifestations and other related laboratory tests for the diagnosis.

Interleukin-6; Neonates; Sepsis; Diagnostic value; Meta-analysis

2016-10-25）

10. 3969/j. issn. 1672-8521. 2016. 04 . 007

基金課題：新疆醫(yī)科大學(xué)科研創(chuàng)新基金(XYDCX201513)

朱有森，副主任技師 (E-mail：547292474@qq.com）