孟泉科

(三門峽職業(yè)技術學院 生化工程系，湖北 三門峽 472000)

略論質量風險導向的確認與驗證

孟泉科

(三門峽職業(yè)技術學院 生化工程系，湖北 三門峽 472000)

確認與驗證、藥品質量風險管理被認為是藥品GMP規(guī)范的基本管理工具。GMP規(guī)范要求確認和驗證的范圍和程度應經過風險評估來確定。本文研究認為，"確認與驗證"是為了評估質量風險控制措施的效果所采取的試驗、檢驗和檢查活動，這個活動完成之后，還需要對質量風險控制措施的效果進行評估，及后續(xù)的質量風險審核、溝通過程。也就是應該在藥品質量風險管理的層面上，將質量風險管理的整個流程體現(xiàn)到"確認與驗證"活動之中。

確認與驗證;評估;質量風險管理

1 風險評估確定確認與驗證范圍這一原則要求的不足之處

根據藥品GMP規(guī)范[1]，確認與驗證的基本定義或者要求就是為藥品生產的相關要素提供一種正式的書面證明，證明該GMP要素按照預定的處理流程能夠持續(xù)穩(wěn)定的實現(xiàn)預定的工藝目的。關于"確認與驗證"工作的原則，或者叫做質量風險在“確認與驗證”工作中的應用[2-3]，藥品GMP給出的唯一要求，就是“確認和驗證的范圍和程度應經過風險評估來確定”。

然而，藥品GMP規(guī)范這一條原則性的要求導致了實施“確認與驗證”管理一個不良的趨勢，就是在實施"確認與驗證"的工作中只進行質量風險評估，通過質量風險的評估來確定“確認與驗證”的范圍和程度。在"確認與驗證"實施過程中的質量風險管理活動也僅此而已。造成了確認與驗證管理體系的先天不足。沒有與驗證相關的具體風險控制措施的落實、風險控制后的再評估、風險溝通、風險審核的過程。我們毫不懷疑，在確認與驗證過程中的質量風險控制措施的落實，也就是確認與驗證的實施過程。需要引起我們注意的是，如果沒有后續(xù)的再評估、溝通、審核過程，在“確認與驗證”剛開始應用的質量風險評估就變得沒有指導意義了。從理論上說，"確認與驗證"的工作是沒有最終完成的。也就是說，在風險管理的層面上來看，以確認與驗證為目的的風險評估的整個風險管理流程還遠遠沒有完成，這肯定不符合藥品GMP關于藥品質量風險管理的要求。

2 在質量風險管理層面的確認與驗證定義研究

考慮到有必要將藥品質量風險管理的整個流程在“確認與驗證”中落實，我們提出了"立足于質量風險管理的確認與驗證"的管理觀點。明確了“確認與驗證”工作的管理理念應是在“確認與驗證”實施過程中，完成確認與驗證報告之后需要繼續(xù)應用包括風險再評估、溝通、審核過程的全套質量風險管理的理念，就不是單純的用風險評估來指導“確認和驗證的范圍和程度”。在“確認與驗證”的實施過程中體現(xiàn)質量風險管理的全過程，包括質量風險的評估、控制、溝通和審核。

風險是危害發(fā)生概率和傷害嚴重程度的組合。質量風險就是不能達到預期質量指標的事件發(fā)生概率及其影響程度的組合。ISPE基礎指南第7卷《基于風險的藥品生產》[4]就引用FDA等官方的報告說："零風險"的概念并不適用于醫(yī)藥產品。所以，藥品GMP管理的活動目的就是要采取措施控制并降低藥品的質量風險。這一共識也就成了各國藥品GMP普遍采取藥品質量風險管理這一工具的依據。也只有降低并控制了質量風險，才有可能持續(xù)的穩(wěn)定的生產出符合預期質量指標和預定用途的藥品。歸根到底的說，“確認與驗證”是一種藥品質量風險管理過程中所需采取的對擬采取的質量風險控制措施的評估手段[5]，“確認與驗證”只是質量風險管理這個工具的實施過程的一部分。

藥品GMP規(guī)范把“確認與驗證”劃分為設計確認、安裝確認、運行確認、性能確認、工藝驗證等幾個階段。當然在具體的確認與驗證管理過程中，包括用戶需求標準(URS)、FAT測試、SAT測試等也有可能納入GMP或者GEP管理的范疇。如果我們把這些同"確認與驗證"相關的活動用質量風險管理的觀念來重新梳理，得到的結果就變成了各個階段的“確認與驗證”都是控制和降低質量風險的一個措施、一個對擬采取的藥品質量風險控制措施的評估手段、一個有正式文件證明的證據而已。所以"確認與驗證"就是質量風險管理的一個步驟，或者說是為了評估擬采取的藥品質量風險控制措施而進行的試驗、檢驗或檢查的一段插曲。在"確認與驗證"實施過程中，應該對該項目具體的“質量風險管理”的措施、控制要領、重要的參數記錄進行評估，確認通過這些試驗、檢驗及檢查的結果、參數的監(jiān)控記錄可以有效的評估所采取的藥品質量風險控制措施的實施效果和所能降低質量風險的程度及其有效性，當然在“確認與驗證”完成評估藥品質量風險管理控制措施所需的記錄、正式證據的采集后，還需要后續(xù)的控制后的風險評估、質量風險的溝通管理等方面的工作。在質量風險管理角度來看，只有完成后續(xù)的風險控制措施再評估、質量風險的審核及溝通過程，“確認與驗證”活動才是最終完成，才能夠確保“確認與驗證”的結果能得到有效的運用，藥品質量風險控制措施才能得到很好的貫徹執(zhí)行。

通過這樣的梳理過程，我們可以站在質量風險管理的角度給“確認與驗證”重新下一個定義[6]：一種采集評估藥品質量風險管理擬執(zhí)行的質量風險控制措施的效果所需記錄及數據證據的試驗、檢驗或檢查活動，這類活動最終形成了一套可以用于評估藥品質量風險控制措施效果及質量風險降低程度的正式書面記錄，這種記錄可以證明相關的藥品質量風險得到有效的控制，可以證明采取了相應質量風險控制措施的這種質量風險受控狀態(tài)(也就是持續(xù)驗證狀態(tài))下，能夠持續(xù)穩(wěn)定的實現(xiàn)某個特定的工藝目的，工藝操作的目的可以滿足預期的目的或用途。由于所采取的藥品質量風險控制措施、所形成的記錄、風險的管理措施等需要與質量風險的級別相適應，自然，這種與質量風險級別相適應試驗、檢驗及檢查，也就構成了“確認與驗證”的程度和范圍。這也就是藥品GMP規(guī)范對“確認與驗證”的質量風險管理原則的緣由。

3 建立以質量風險管理為基礎的確認與驗證管理體系的研究

質量風險作為藥品GMP管理最基礎的管理理念之一。藥品質量風險管理是最有效的質量管理持續(xù)改進的工具。應該自覺的在其他藥品GMP管理活動之中應用這一管理理念，而不是單純的應用風險評估的模板或者式樣，而是要在具體的活動之中貫徹從質量風險評估開始的一系列藥品質量風險管理活動，還包括風險控制，風險溝通和風險審核。只有做好后續(xù)的風險再評估、風險溝通和風險審核，質量風險管理的風險評估活動才變得有意義，才能發(fā)揮其應有的指導作用。“確認與驗證”是公認的藥品質量保證的管理手段之一，我們應該在“確認與驗證”活動中應用藥品質量風險管理的整個工作流程，而不是局限于“經過風險評估來確定確認和驗證的范圍和程度”。

結合藥品GMP規(guī)范的確認與驗證管理要求，質量風險導向確認與驗證管理體系應該是這樣設計的：

第一部分：質量風險評估，對確認與驗證對象進行全面的具體描述之后進行風險評估，一般來說，包括系統(tǒng)影響性評估、部件關鍵性評估及GMP要素的魚骨圖風險評估。在風險評估的基礎上，制定關于校驗校準、確認與驗證計劃、設備維護保養(yǎng)、取樣及質量檢測計劃、趨勢分析計劃等。

第二部分：確認與驗證方案，全面落實第一部分風險評估所制定的確認與驗證計劃，分為設計確認、安裝確認、運行確認、性能確認四個階段。這里需要強調的是，需要納入確認與驗證范圍的不只是傳統(tǒng)意義上的設備或者操作要素，而應該是GMP所有的要素，包括如操作人員、取樣人員的資質確認。

第三部分：確認與驗證記錄模板設計。由于確認與驗證適用的很多記錄是專門設計的，所以，需要將確認與驗證的記錄專門設計出來，與確認與驗證中使用的其他質量管理體系的記錄一起組成確認與驗證所需的記錄資料。上述的記錄設計及記錄填寫的設計均需要滿足質量體系對記錄管理、文件管理的有關要求。

第四部分：確認與驗證報告的摘要及確認與驗證報告。根據確認與驗證項目的復雜程度決定是否需要形成報告摘要，對確認與驗證的測試、檢查進行全面的梳理，必要的數據分析、管理要求等。

第五部分：確認與驗證實施記錄。在確認與驗證報告之后，應收錄與驗證測試相關的所有的記錄資料，如檢查記錄、測試記錄、檢測報告及數據的統(tǒng)計分析資料。必要時應收錄電子資料。

第六部分：確認與驗證項目的回顧計劃。因為質量風險管理需要回顧評估，所以需要結合質量風險評估的計劃，列出具體的關于校驗校準、維護保養(yǎng)、取樣及監(jiān)測、趨勢分析、驗證測試結果的回顧評估計劃及回顧評估的有關要求，給出回顧評估的應用表格。應明確需要詳細了解回顧評估結果的部門和人員。

第七部分：確認與驗證報告的審核批準。這一部分應包括根據確認與驗證結果需要修訂的文件、記錄的修訂、培訓、審核情況，確認與驗證報告的審核情況、確認與驗證測試過程中關于變更與偏差的審核情況，制定的再確認再驗證計劃等。審核合格后，發(fā)放確認與驗證合格證書。

通過上述七個部分的技術資料的支持，才能完成質量風險導向的確認與驗證管理。換句話說，要建立完善的確認與驗證管理體系，至少需要從上述七個方面對確認與驗證的管理進行全面策劃。驗證年度或者再確認再驗證之前，均應按照回顧評估計劃的要求，形成回顧評估的報告。

[1] 國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證中心組織.藥品生產質量管理規(guī)范(2010年修訂)指南[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社, 2011.

[2] 周 瑜.GMP中設備設施的確認(驗證)和風險評估分析[J].醫(yī)藥工程設計，2012, 33(2):25-27 .

[3] 王 翔，楊 悅.淺談制藥企業(yè)驗證活動中風險評估的應用研究[J].中國藥物評價，2013, 30(4):238-242.

[4] 國際制藥工程協(xié)會.ISPE基礎指南第7卷《基于風險的藥品生產》[M].美國佛羅里達州坦帕市: 國際制藥工程協(xié)會(ISPE) ,2010.

[5] 石春艷.制藥企業(yè)驗證活動中風險評估的應用研究[J].中國科技投資，2014(A16):305.

[6] 石正國.立足于質量風險管理的確認與驗證[N].醫(yī)藥經濟報，2014-12-8(A6).

(本文文獻格式：孟泉科.略論質量風險導向的確認與驗證[J].山東化工，2016，45(12)：87-88，91.)

Verification and Validation: on Quality Risk Oriented

Meng Quanke

(Biology and Chemical Engineering Department,Sanmenxia Polytechnic,Sanmenxia 472000,China)

PQRM(pharmaceutical Quality Risk Management) and verification & validation, are considered to be the basic management tool drug GMP specification. The GMP specification presented that range & degree of validation & verification shall be determined by Risk Assessment. This study concluded that, "verification & validation" is a test, examination and inspection activities are undertaken in order to assess the quality of Risk Control Measures' effect, after the completion of this activity, also need to evaluate the effect of Risk Control Measures of Quality Risk, and quality of auditing risk, follow-up communication process. Also it should be in the Quality Risk Management of pharmaceutical, the whole process of Quality Risk Management to reflect the "verification & validation" activities.

verification & validation; quality evaluation; quality risk management

2016-04-07

R95

A

1008-021X(2016)12-0087-02