吳超琛，張　曉

(廣東省人民醫(yī)院風(fēng)濕內(nèi)科，廣州 510080)

間質(zhì)性肺病(interstitial lung disease，ILD)是一類具有相似的影像學(xué)、病理學(xué)和臨床表現(xiàn)特點(diǎn)的肺臟薄壁組織炎癥性疾病。結(jié)締組織病(connective tissue disease,CTD)作為一類病因明確的疾病，包括硬皮病(systemic sclerosis,SSc)、皮肌炎/多發(fā)性肌炎(dermatomysitis/polymysitis,DM/PM)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)、原發(fā)性干燥綜合征(primary Sj?gren syndrome,pSS)、混合性結(jié)締組織病(mixed connective tissue disease,MCTD)和未分化的結(jié)締組織病(undifferentiated connective tissue disease,UCTD)等，其合并ILD的發(fā)生率分別為SSc 55%～65%，DM/PM 5%～30%，RA 10%～12%，SLE 3%，pSS 0.1%～3%[1]。研究認(rèn)為，結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺病(connective tissue disease-associated interstitial lung disease，CTD-ILD)的發(fā)生、發(fā)展由炎癥啟動(dòng)，造成肺泡上皮受損，激活原位肺成纖維細(xì)胞及肌成纖維細(xì)胞，通過轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth facfor-β,TGF-β)依賴的經(jīng)典通路調(diào)節(jié)受損肺組織的纖維化相關(guān)的微環(huán)境；此外還發(fā)現(xiàn)，自身抗體與CTD-ILD具有相關(guān)性，但是具體機(jī)制尚不明確[2]。2013年美國胸科學(xué)會(huì)-歐洲呼吸學(xué)會(huì)(American Thoracis-European Respiratory Society,ATS-ERS)對(duì)特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的分類進(jìn)行了重新修訂，這次新分類把特發(fā)性間質(zhì)性肺炎分為主要的、罕見的和不可分類三大類，而所有肺間質(zhì)病變的病理類型在CTD-ILD中都可找到，并且在同一例患者身上可同時(shí)出現(xiàn)多種病理類型，目前主要分為尋常型間質(zhì)性肺炎(usual interstitial pneumonia，UIP)、非特異性間質(zhì)性肺炎(fibrotic non-specific interstitial pneumonia，NSIP)及其他類型如淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎(lymphoid interstitial pneumonia，LIP)、隱源性機(jī)化性肺炎(cryptogenic organizing pneumonia，COP)等[3]。目前臨床上診斷CTD-ILD主要依靠高分辨率CT(high-resolution computed tomography，HRCT)、肺活檢和肺功能檢測(cè)。HRCT和肺活檢病理在UIP的診斷上特異度高達(dá)96%，由于HRCT高度敏感，一些亞臨床的征象被過度解讀，且其具有放射性，費(fèi)用較高，患者接受度不佳[2]。目前獲取肺組織的方法包括開胸肺活檢、胸腔鏡下肺活檢及CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢三種，開胸肺活檢創(chuàng)傷大且患者不易接受，現(xiàn)臨床已很少開展；胸腔鏡下肺活檢極少引起開胸肺活檢常見的并發(fā)癥，同時(shí)取材滿意，但患者對(duì)有創(chuàng)檢查的接受度及配合度低；而CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺活檢，簡單易行且損傷小，并可提前確定和調(diào)整進(jìn)針角度及深度，具有更高的安全性，但缺點(diǎn)是無法做到多點(diǎn)取材。肺功能檢查安全易行，且彌散功能下降是診斷CTD-ILD公認(rèn)的依據(jù)之一，但肺功能檢查的重復(fù)性較差，在不同實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行的肺功能檢查，一氧化碳彌散量(carbon monoxide diffusing capacity，DLCO)變異很大，這種差異受具體機(jī)器型號(hào)及患者的配合程度等影響[2]。肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid，BALF)的細(xì)胞計(jì)數(shù)由于變化大、特異性小，其診斷和預(yù)后價(jià)值仍具有爭(zhēng)議[4]。因此尋找簡便、易行、可靠的早期診斷方法成為一種趨勢(shì)。

肺泡上皮蛋白

表面活性蛋白A和表面活性蛋白D

表面活性蛋白A(surfactant protein A，SP-A)和SP-D是由Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞合成和分泌的一種脂蛋白，不僅能夠降低肺泡表面張力，而且在肺的宿主防御反應(yīng)中起重要作用。在SSc-ILD患者中，SP-D檢測(cè)ILD的敏感度高于SP-A，特異度低于SP-A[5- 6]；SP-D水平與HRCT最大纖維化評(píng)分呈正相關(guān)，與用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)、肺活量(vital capacity，VC)、DLCO等指標(biāo)呈負(fù)相關(guān)[5]。研究表明，在SSc-ILD、DM/PM-ILD患者中血清SP-A和SP-D升高，提示肺纖維化的活動(dòng)度及惡化趨勢(shì)[5，7]。Arai等[7]證實(shí)，DM/PM-ILD患者SP-D水平在開始治療4周內(nèi)持續(xù)升高，提示治療效果不佳，應(yīng)當(dāng)結(jié)合其他指標(biāo)考慮調(diào)整治療方案。

糖蛋白

糖蛋白(Krebs vonden lungen- 6，KL- 6)是由Ⅱ型肺泡細(xì)胞和呼吸性細(xì)支氣管上皮細(xì)胞分泌的一種大分子量糖蛋白(200 kDa)，在細(xì)胞增生或損傷后增加，具有促進(jìn)纖維母細(xì)胞增殖，抑制其凋亡，介導(dǎo)成肌纖維細(xì)胞分化的功效，且在不同類型的CTD-ILD疾病中均升高。一項(xiàng)單中心的回顧性縱向研究顯示，SSc-ILD患者KL- 6滴度升高的試驗(yàn)組死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，環(huán)磷酰胺治療后滴度可降低，故認(rèn)為KL- 6有望成為肺纖維化嚴(yán)重程度評(píng)估的指標(biāo)，但此研究對(duì)ILD的活動(dòng)度評(píng)價(jià)價(jià)值尚不能確定[8]。亦有研究表明，血清KL- 6升高同SSc-ILD患者的BALF嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增加及HRCT顯示磨玻璃樣變的結(jié)果相一致，認(rèn)為KL- 6對(duì)ILD的發(fā)生和發(fā)展有評(píng)估作用[9]；Oyama等[10]研究發(fā)現(xiàn)，血清KL- 6值升高的RA患者大部分被診斷為活動(dòng)性間質(zhì)性肺炎，且隨著肺間質(zhì)改變累及范圍的增加血清值亦升高，認(rèn)為KL- 6的異常升高可反映間質(zhì)性肺炎肺細(xì)胞損傷及肺部受累的程度。另外DM/PM-ILD患者血清KL- 6水平與其肺功能參數(shù)呈負(fù)相關(guān)，且對(duì)診斷ILD的敏感度及特異度均較高[11]。

自身抗體

目前已經(jīng)認(rèn)識(shí)到自身抗體參與CTD的病理生理過程和組織損傷，其中不同類型的抗體提示不同CTD-ILD的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后情況?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，與DM/PM-ILD相關(guān)的自身抗體有：抗臨床無肌病性皮肌炎-140(clinically amyopathic DM-140，CADM-140)、抗氨酰tRNA合成酶(aminoacyl-tRNA synthetases antibodies，ARS)、抗Mi-2、抗p155/140(TIF1γ)抗體；與SSc-ILD相關(guān)的自身抗體有：抗U11/U12 RNP、抗Scl-70、抗ACA/CENP(A-E)、抗histone抗體；與RA-ILD相關(guān)的自身抗體有：抗環(huán)瓜氨酸肽(cysic citrullinated peptides,CCP)、抗PAD3/4XR抗體[12](表1)。其中相關(guān)性較高、預(yù)測(cè)能力較強(qiáng)的抗體為抗ARS、抗CADM-140、抗CCP抗體。

表1　自身抗體與CTD-ILD的關(guān)系Table 1　Relationship of autoantibody and CTD-ILD

++表示嚴(yán)重ILD;+表示與ILD相關(guān);SSc:硬皮病；RA:類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；PM/DM:多發(fā)性肌炎/皮肌炎；MCTD:混合性結(jié)締組織炎；pSS:原發(fā)性干燥綜合征；SLE:系統(tǒng)性紅斑狼瘡；UCTD:未分化的結(jié)締組織??；CTD-ILD:結(jié)締組織病-間質(zhì)性肺病

抗ARS抗體

抗ARS抗體屬于肌炎特異性抗體(myositis-specific autoantibodies，MSAs)，目前已經(jīng)確認(rèn)和報(bào)道的有八種類型：抗Jo-1、抗PL-7、抗EJ、抗PL-12、抗KS、抗OJ、抗ZO和抗Ha抗體[13]。其中抗Jo-1抗體對(duì)肌炎相關(guān)的ILD預(yù)測(cè)能力最強(qiáng)[13]；而抗PL-7、抗EJ抗體陽性與有肺臟受累的肌炎患者更相關(guān)[14]；抗PL-12、抗KS和抗OJ抗體在人群中陽性率低，但抗體檢測(cè)陽性高度提示孤立性的ILD[15]。有研究發(fā)現(xiàn)，抗ARS抗體陽性患者的預(yù)后及免疫抑制劑對(duì)其治療效果好[16]。而抗Jo-1抗體陰性組患者的生存率比抗Jo-1抗體陽性組低，作者將其歸因于對(duì)抗Jo-1抗體陰性組ILD診斷的滯后[17]。

抗CADM-140黑色素瘤分化相關(guān)基因5抗體

抗CADM-140抗體以黑色素瘤分化相關(guān)基因5 anti-citrullinated protein/peptide autoantibodies,(melanoma differentiation-associated gene 5，MDA5)為靶抗原，多見于東亞地區(qū)人群。在DM患者中，抗CADM-140抗體是急性進(jìn)展性ILD(rapidly progressive interstitial lung disease，RPILD)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，抗體滴度高可提示疾病活動(dòng)及嚴(yán)重程度，治療后抗體滴度水平下降可表明疾病緩解[18]。

抗CCP抗體

抗瓜氨酸化蛋白/肽抗體(ACPAs)是機(jī)體針對(duì)瓜氨酸化的蛋白、肽鏈產(chǎn)生的抗體。RA-ILD患者中，抗CCP抗體滴度越高的患者其CT評(píng)分越高，且這些患者常伴有肺功能障礙和彌散功能受損[12]。英國一項(xiàng)多中心研究納入230例RA-ILD患者，研究發(fā)現(xiàn)抗CCP抗體與是否合并ILD具有強(qiáng)相關(guān)性(OR=4)[19]。

Harlow等[20]從RA患者的瓜氨酸化抗CCP抗體的蛋白提取物中分離出抗瓜氨酸化的熱休克蛋白90的同型抗體(anti-citrullinated Hsp90 α/β antibodies)，認(rèn)為該抗體在肺臟產(chǎn)生和成熟，可將其作為區(qū)分ILD陽性組與ILD陰性組的自身抗體標(biāo)志物，其診斷RA-ILD的敏感度和特異度分別為54%和75%。

基質(zhì)金屬蛋白酶及基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子

基質(zhì)金屬蛋白酶(matrixmetalloproteinases，MMPs)是一類鋅依賴的蛋白酶，具有降解細(xì)胞外基質(zhì)和裂解膠原分子的功能，基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子(tissue inhibitor of metalloproteinasas，TIMPs)是MMPs抑制劑，在炎癥反應(yīng)時(shí)炎性細(xì)胞和巨噬細(xì)胞MMPs和TIMPs表達(dá)增加，加劇炎癥反應(yīng)和促進(jìn)纖維化進(jìn)程，引起肺組織損傷和重構(gòu)，導(dǎo)致肺功能下降[21]。在SSc-ILD患者中，血清MMP-12水平的上升與FVC的下降更為相關(guān)，而BALF中MMP-9濃度上升與中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞計(jì)數(shù)升高保持一致，與肺總量(total lung capacity,TLC)下降也呈明顯正相關(guān)性[22]。RA-ILD患者M(jìn)MP-7的血清濃度上升時(shí)，患者肺部臨床表現(xiàn)加重，DLCO和FVC也下降顯著[21]。Oka等[23]研究發(fā)現(xiàn)CTD-ILD死亡組中，處于急性起病期的患者血清MMP-3/TIMP-1比值相較于穩(wěn)定期患者明顯下降，而在生存組中不同疾病時(shí)期的比值無差異，所以認(rèn)為該比值可反映CTD-ILD患者急性起病的預(yù)后。

去整合素樣金屬蛋白酶12(A disintegrin and metalloproteinase domain 12，ADAM12)又稱融合素α，是一類細(xì)胞膜表面具備多功能的糖蛋白家族成員之一，具有金屬蛋白酶的特性，在細(xì)胞分化、黏附、融合和相互作用過程中發(fā)揮重要作用。Taniguchi等[24]對(duì)61例SSc患者血清ADAM12-S進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)病程≤6年的SSc患者血清ADAM12-S水平相對(duì)于健康組有明顯升高，且與HRCT評(píng)分、FVC、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)水平有顯著相關(guān)性，但病程>6年的SSc患者ADAM12-S水平同健康組并無明顯差異，所以認(rèn)為ADAM12-S的血清值能一定程度反映ILD疾病的炎癥活動(dòng)情況。

趨化因子CCL家族和CXCL家族

CCL和CXCL家族的趨化因子對(duì)單核細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等有較強(qiáng)的趨化作用，參與CTD患者受損肺組織的修復(fù)和重構(gòu)過程，其血清和BALF的水平變化能反映ILD疾病的活動(dòng)及預(yù)后情況。

趨化因子CCL家族

CCL2又稱為單核細(xì)胞趨化因子(monocyte chemotactic protein 1，MCP1)，SSc-ILD疾病終末期的CCL2濃度升高相對(duì)于穩(wěn)定期和進(jìn)展期有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同時(shí)伴有HRCT評(píng)分升高，DLCO、FVC、TLC下降，對(duì)臨床上評(píng)估ILD嚴(yán)重程度有一定的提示作用[25]。CCL18又稱肺活化調(diào)節(jié)的趨化因子(pulmonary and activation regulated chemokine，PARC)，一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，血清CCL18水平>187 ng/ml時(shí)能獨(dú)立預(yù)測(cè)SSc-ILD的病情惡化，敏感度和特異度分別為53%和96%，隨后對(duì)該組患者平均隨訪(33.4±10.8)個(gè)月，患者肺功能惡化風(fēng)險(xiǎn)增加，校正風(fēng)險(xiǎn)比為5.36[26]。

趨化因子CXCL家族

CXCL10又稱為干擾素γ誘導(dǎo)蛋白10(interferon gamma-induced protein 10，IP10)，由Th1淋巴細(xì)胞分泌，Antonelli等[27]將72例新診斷的SSc患者與健康者進(jìn)行性別和年齡的配對(duì)后，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)SSc新確診患者血清CXCL10水平相對(duì)健康組有明顯上升，其中SSc-ILD的患者CXCL10水平顯著高于未合并ILD的患者，研究人員認(rèn)為CXCL10高水平有助于臨床判斷SSc合并肺受累，隨后對(duì)SSc患者隨訪5年，復(fù)測(cè)CXCL10水平反而明顯下降，考慮疾病由早期炎癥主導(dǎo)階段(Th1為主)向后期非炎癥和纖維化階段(Th2為主)轉(zhuǎn)換。CXCL12又稱為基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1(stromal cell derived factor 1,SDF-1)，SSc-ILD患者肺組織CXCL12及其受體CXCR4表達(dá)上調(diào)，通過CXCL12/CXCR4生物軸能促進(jìn)纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化和細(xì)胞外基質(zhì)沉積，加速肺纖維化發(fā)病進(jìn)程[28]。

CXCL4即血小板因子4(platelet factor 4)，抑制具有抗纖維化功能的細(xì)胞因子INF-γ表達(dá)，上調(diào)白細(xì)胞介素(interleukin，IL)- 4、IL-13，刺激抑制功能受損的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞增殖，van Bon等[29]研究發(fā)現(xiàn)，CXCL4不僅與SSc患者皮膚和肺部疾病強(qiáng)相關(guān)，還能預(yù)測(cè)不同類型SSc的疾病進(jìn)展，提出檢測(cè)CXCL4對(duì)SSc-ILD早期診斷、纖維化評(píng)估和采取何種臨床治療方案均有較好的指導(dǎo)作用。

其　　他

IL是由單核巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞分泌的具有某些非特異性免疫調(diào)節(jié)作用且在炎癥反應(yīng)中起關(guān)鍵作用的細(xì)胞因子，對(duì)細(xì)胞的生長、分化起重要調(diào)節(jié)作用。SSc-ILD患者血清IL-21水平升高，IL-17、IL-23水平明顯降低，且IL-17水平與疾病病程長短呈負(fù)相關(guān)，與HRCT評(píng)分呈正相關(guān)，IL-23濃度與DLCO、TLC、6分鐘步行試驗(yàn)呈負(fù)相關(guān)，認(rèn)為這些Th17相關(guān)的細(xì)胞因子參與SSc-ILD的發(fā)生[30]。DM/PM-ILD患者IL- 6、IL- 8水平明顯升高，其中IL- 8水平在抗MDA5抗體相關(guān)的ILD組顯著高于抗ARS抗體相關(guān)的ILD組，而IL- 4/IFN-γ比值結(jié)果相反，故認(rèn)為IL- 4、IFN-γ之間的平衡和IL- 8參與不同抗體相關(guān)的ILD組的病理生理過程[31]。

賴氨酰氧化酶(lysyl-oxidase，LOX)是銅離子依賴的胺氧化酶，能夠在細(xì)胞外基質(zhì)氧化膠原蛋白和彈性蛋白上的特殊氨基酸殘基，目前有望成為預(yù)測(cè)SSc相關(guān)纖維化和疾病嚴(yán)重程度的新興生物標(biāo)志物。已有研究報(bào)道SSc患者血清LOX水平升高與皮膚纖維化明確相關(guān)，Rimar等[32]研究發(fā)現(xiàn)，大部分血清LOX水平升高的患者合并有肺纖維化，且同時(shí)伴有FVC下降，但仍需后續(xù)研究證實(shí)LOX與肺纖維化的關(guān)系。

小窩蛋白-1(caveolin-1)是支架蛋白，介導(dǎo)單核細(xì)胞及其來源的細(xì)胞的功能和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。SSc-ILD患者，單核細(xì)胞中caveolin-1水平下降，單核細(xì)胞表型及遷移活性改變，分化為纖維細(xì)胞聚集于肺臟促進(jìn)ILD的發(fā)生[28]。此外，非裔美國人單核細(xì)胞中caveolin-1基線水平低，使得SSc患者更易合并ILD[33]。

幾丁質(zhì)酶1(chitinase 1)為真性甲殼素酶，甲殼質(zhì)酶3類似物1(YKL- 40)屬于甲殼素酶樣蛋白。Nordenbk等[34]研究發(fā)現(xiàn)，SSc-ILD組患者血清YKL- 40水平較非ILD組明顯升高，平均生存時(shí)間縮短。

S100A8/A9又名鈣結(jié)合蛋白(calprotectin)，是Toll樣受體4(TLR4)的內(nèi)源性配體，而TLR4信號(hào)通路能促進(jìn)纖維母細(xì)胞增殖和肺纖維化的發(fā)生[35]。而在SSc-ILD患者中，發(fā)現(xiàn)血清和BALF中S100A8/A9濃度明顯升高[9，35]。

另外，有研究發(fā)現(xiàn)生長分化因子15(GDP-15)、Clara細(xì)胞蛋白16(Clara-cell protein 16，CC16)、固生蛋白(tenascin-C)、軟骨寡聚基質(zhì)蛋白(cartilage oligomeric matrix protein，COMP)、胸腺素(thymosin β4)、可溶性選擇素糖蛋白配體(soluble p-selection glycoprotein ligand-1，sPSGL-1)等與CTD-ILD發(fā)病機(jī)制可能相關(guān)，是否可成為生物標(biāo)志物還有待進(jìn)一步研究。

目前，KL- 6、SP-D等作為ILD的生物標(biāo)志物，因其較高的敏感度和特異度已被廣泛證實(shí)且逐步應(yīng)用于臨床，對(duì)并發(fā)ILD發(fā)生率較高的SSc和DM/PM具有較好的指導(dǎo)意義，但大多數(shù)生物標(biāo)志物尚處于實(shí)驗(yàn)室研究認(rèn)證階段，且缺乏疾病特異性(表2)。生物標(biāo)志物在CTD-ILD的診斷、嚴(yán)重度的評(píng)估、疾病進(jìn)展的預(yù)測(cè)、治療效果的評(píng)估等方面的作用尚需多中心、大樣本的研究及長期的隨訪去驗(yàn)證。近年精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)被重視，基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)等多種技術(shù)平臺(tái)逐漸應(yīng)用于生物標(biāo)志物的研究，這也給發(fā)現(xiàn)有價(jià)值的生物標(biāo)志物帶來了契機(jī)。

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表2　CTD-ILD相關(guān)的主要生物標(biāo)志物Table 2　Key biomarkers related to CTD-ILD

DLCO：一氧化碳彌散量；FVC：用力肺活量；PFT：肺功能檢測(cè)；TLC：肺總量；6MWT：6分鐘步行試驗(yàn);CTD-ILD:結(jié)締組織病-間質(zhì)性肺病;SSc:硬皮病；DM:多發(fā)性肌炎；RA:類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；MCTD:混合性結(jié)締組織炎；BALF:支氣管肺泡灌洗液

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