陳　瑩，吳　玥，宋金春

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補(bǔ)骨脂化學(xué)成分及生物活性研究進(jìn)展

陳瑩，吳玥，宋金春*

補(bǔ)骨脂是一種重要的藥用植物，具有抗菌、抗腫瘤、抗氧化、抗炎和免疫調(diào)節(jié)等活性。其植物體內(nèi)含有多種化學(xué)物質(zhì)，包括補(bǔ)骨脂素、異補(bǔ)骨脂素、補(bǔ)骨脂酚、補(bǔ)骨脂定、巴庫查耳酮、補(bǔ)骨脂二氫黃酮甲醚等香豆素類、黃酮類、單帖酚類化合物。本文就補(bǔ)骨脂化學(xué)成分及生物活性的研究作一綜述。

補(bǔ)骨脂；化學(xué)成分；生物活性

0　引言

補(bǔ)骨脂別名破故紙，是豆科草本植物補(bǔ)骨脂PsoraleacorylifoliaL.的干燥成熟果實(shí)，性溫、味辛，歸腎、脾經(jīng)。具有補(bǔ)腎助陽、固精縮尿、溫脾止瀉、納氣平喘的功效。臨床上有廣泛應(yīng)用，內(nèi)服主治腎虛冷瀉、陽萎遺精、遺尿尿頻、腰膝冷痛等；外用主治皮膚病、白癜風(fēng)等。近年來國內(nèi)外研究表明，補(bǔ)骨脂還具有抗菌、抗腫瘤、抗骨質(zhì)疏松等作用，本文就補(bǔ)骨脂的化學(xué)成分及生物活性的研究進(jìn)展進(jìn)行簡要綜述。

1　化學(xué)成分

補(bǔ)骨脂化學(xué)成分復(fù)雜，到目前為止，國內(nèi)外研究人員已從中分離出40余種化合物，除含脂肪油、揮發(fā)油和樹脂外，主要包括香豆素類、黃酮類和單帖酚類等化合物，另外還有豆甾醇、谷甾醇葡萄糖苷、十三烷、棉子糖等化合物。

1.1香豆素類香豆素類化合物主要有呋喃香豆素類和擬雌內(nèi)酯類兩種。其中呋喃香豆素類化合物主要有補(bǔ)骨脂素(Psoralen)、異補(bǔ)骨脂素(Iso psoralen)、8-甲氧補(bǔ)骨脂素(8-methoxypsor alen)和白芷素(Bakuchicin)等[1]。擬雌內(nèi)酯類化合物主要含有補(bǔ)骨脂定(Psoralidin)、異補(bǔ)骨脂定(Isopsoralidin)、雙羥基異補(bǔ)骨脂定(Corylidin)、補(bǔ)骨脂香豆雌烷A(Bvacoumestan A)、補(bǔ)骨脂香豆雌烷B(Bvacoumestan B)、槐屬香豆雌烷A(Sophoracoumestan A)和新補(bǔ)骨脂素(Neo psoralen)等。

1.2黃酮類從補(bǔ)骨脂中已分離得到黃酮醇類、異黃酮類、二氫黃酮類、查耳酮類等多種黃酮類化合物，其中黃酮醇類有黃芪苷等。異黃酮類化合物包括補(bǔ)骨脂異黃酮(Corylin)、新補(bǔ)骨脂異黃酮(Neobavaisoflavone)、補(bǔ)骨脂異黃酮醛(Corylinal)、補(bǔ)骨脂醇(Psoralenol)、補(bǔ)骨脂異黃酮苷及大豆苷等。二氫黃酮類化合物主要含有補(bǔ)骨脂甲素(Bavachin)、異補(bǔ)骨脂二氫黃酮(Isobavachin)、補(bǔ)骨脂二氫黃酮甲醚(Bavachinin)等。查耳酮類化合物主要包括補(bǔ)骨脂查耳酮(Bavachalcone)、異補(bǔ)骨脂查耳酮(Isobavachalcone，又名補(bǔ)骨脂乙素)、新補(bǔ)骨脂查耳酮(Neobavachalcone)、異新補(bǔ)骨脂查耳酮(Isoneobavachalcone)等。

1.3單萜酚類單萜酚類化合物是植物揮發(fā)油的主要組成成分，在補(bǔ)骨脂中最早發(fā)現(xiàn)的單萜酚類化合物為補(bǔ)骨脂酚(Bakuchiol)。隨后發(fā)現(xiàn)的單萜酚類化合物有2,3-環(huán)氧補(bǔ)骨脂酚(Hydroxybakuchiol)、Δ1,3-羥基補(bǔ)骨脂酚(Δ1,3-hydmxyhakuehid)和Δ1,2-羥基補(bǔ)骨脂酚(Δ1,2-hydmxybakuchiol)。

2　生物活性

補(bǔ)骨脂具有明顯的抗菌、抑菌、抗氧化、抗腫瘤、雌激素樣和免疫調(diào)節(jié)特性。

2.1抗菌活性在體外試驗(yàn)中，補(bǔ)骨脂乙醇提取物對(duì)耐甲氧西林葡萄球菌有顯著的生長抑制作用，表明補(bǔ)骨脂酚具有抗菌活性[2]。研究發(fā)現(xiàn)，不含補(bǔ)骨脂酚和部分脂肪酸的補(bǔ)骨脂提取物對(duì)不同的微生物依然具有抗菌活性，暗示其他成分同樣具有抗菌作用。鑒于此，分別對(duì)補(bǔ)骨脂石油醚提取物和乙酸乙酯提取物的抗菌活性進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果顯示，由于石油醚提取物中含有補(bǔ)骨脂酚，而乙酸乙酯提取物中含有補(bǔ)骨脂異黃酮類化合物，兩種提取物均有抑菌活性，最低抑菌濃度(Minimum inhibitory concentration，MIC)在0.009～0.073 mM范圍內(nèi)[3]。在另一項(xiàng)研究中，補(bǔ)骨脂乙醚提取物中的單萜酚類化合物對(duì)變形鏈球菌細(xì)胞生長的抑制作用具有濃度依賴性，當(dāng)補(bǔ)骨脂酚的濃度達(dá)到20 μg/mL時(shí)，變形鏈球菌的生長被完全抑制。補(bǔ)骨脂酚對(duì)變形鏈球菌的殺滅效果也顯示出溫度依賴性，MIC為1～4 μg/mL，15 min的消毒濃度范圍為5～20 μg/mL。此外，在含有蔗糖的葡聚糖混懸液中，補(bǔ)骨脂酚對(duì)變形鏈球菌黏附細(xì)胞也具有抑制作用，并可防止發(fā)酵液pH值的降低。因此，補(bǔ)骨脂酚是一種有效的口腔病原菌抑制劑，在食品添加劑和漱口水中有巨大的應(yīng)用潛力來預(yù)防和治療齲齒[4]。將卡那霉素作為標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照，補(bǔ)骨脂定、白芷素和異補(bǔ)骨脂素對(duì)革蘭陽性和陰性菌具有明顯的抑菌活性。補(bǔ)骨脂定具有更強(qiáng)的抗革蘭陰性菌作用，而補(bǔ)骨脂素和異補(bǔ)骨脂素對(duì)革蘭陽性菌和金黃色葡萄球菌表現(xiàn)出較強(qiáng)的抑菌活性[5]。

2.2雌激素樣活性補(bǔ)骨脂潛在的雌激素樣作用可用于婦女更年期癥狀的激素替代療法。補(bǔ)骨脂定是雌激素受體ERα和ERβ的完全激動(dòng)劑，可激活ER陽性的乳腺細(xì)胞和子宮內(nèi)膜細(xì)胞的經(jīng)典ER信號(hào)通路。當(dāng)補(bǔ)骨脂定濃度為10 μM時(shí)，可誘導(dǎo)報(bào)告基因最大程度表達(dá)，與雌二醇作用相似。此外，補(bǔ)骨脂定也能誘導(dǎo)內(nèi)源性雌激素敏感性基因的表達(dá)[6]。補(bǔ)骨脂的乙醇提取物顯示有雌激素活性，主要成分有補(bǔ)骨脂素、補(bǔ)骨脂酚、異補(bǔ)骨脂查耳酮和補(bǔ)骨脂二氫黃酮甲醚等成分，其中補(bǔ)骨脂酚增強(qiáng)細(xì)胞增殖的能力與類雌激素染料木黃酮相當(dāng)，具有最強(qiáng)的ER結(jié)合親和力，與ERα的親和力是ERβ的5倍[7]。

2.3抗腫瘤活性補(bǔ)骨脂提取物具有顯著的抗腫瘤活性。補(bǔ)骨脂的甲醇提取物和分離的活性化合物對(duì)KB、KBv200、K562和K562/ADM腫瘤細(xì)胞有細(xì)胞毒性，并且存在濃度依賴性，半抑制濃度(Half maximal inhibitory concentration，IC50)值分別為21.6、24.4、10和26.9 μg/mL。其中補(bǔ)骨脂素和異補(bǔ)骨脂素也表現(xiàn)出劑量依賴性的抗癌活性，能顯著誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[8]。從補(bǔ)骨脂腺體中分離的3-羥基補(bǔ)骨脂酚可對(duì)小鼠乳腺癌細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性并抑制其增殖，誘導(dǎo)線粒體膜電位降低，激活Caspase-3，開放線粒體通透性轉(zhuǎn)運(yùn)孔，使核DNA鏈斷裂。3-羥基補(bǔ)骨脂酚還可抑制氧的消耗，從而大大降低細(xì)胞內(nèi)ATP的水平，通過抑制電子傳遞鏈(ETC)誘導(dǎo)細(xì)胞死亡[9]。補(bǔ)骨脂乙素可降低人舌鱗狀細(xì)胞癌Tca8113細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲能力，該抑制作用呈濃度依賴性，與下調(diào)MMP-2和MMP-9蛋白的表達(dá)及抑制其上游Akt的磷酸化有關(guān)[10]。新補(bǔ)骨脂異黃酮和補(bǔ)骨脂定可增強(qiáng)對(duì)TRAIL耐藥的LNCaP前列腺癌細(xì)胞敏感性，產(chǎn)生細(xì)胞毒性，并增強(qiáng)TRAIL介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，50 μM新補(bǔ)骨脂異黃酮和50 μM補(bǔ)骨脂定可分別增加100 ng/mL TRAIL介導(dǎo)的凋亡細(xì)胞百分比為77.5%和64.4%[11]。補(bǔ)骨脂素可抑制小鼠體內(nèi)乳腺癌細(xì)胞的骨轉(zhuǎn)移，抑制乳腺癌細(xì)胞的生長，調(diào)節(jié)荷瘤小鼠體內(nèi)骨微環(huán)境中的成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的功能[12]。補(bǔ)骨脂酚可抑制人胃癌細(xì)胞低氧誘導(dǎo)因子(HIF-1)的激活。Ryu等[13]報(bào)道，補(bǔ)骨脂酚是補(bǔ)骨脂體外抗腫瘤活性成分。補(bǔ)骨脂定可誘導(dǎo)小鼠HepA 1c1c7細(xì)胞的醌還原酶，這種醌還原酶是一種保護(hù)性的Ⅱ相酶，可終止醌代謝物和致癌物質(zhì)的生成[14]。補(bǔ)骨脂甲素同樣可誘導(dǎo)醌還原酶的活性而抑制腫瘤的生成和生長[15]。

2.4抗氧化活性強(qiáng)效抗氧化劑可用于治療氧化應(yīng)激相關(guān)的疾病。補(bǔ)骨脂定具有清除DPPH自由基的能力，補(bǔ)骨脂定、補(bǔ)骨脂甲素、大豆苷、大豆苷元和紫云英苷具有清除ABTS自由基的能力[16]。補(bǔ)骨脂查耳酮可增強(qiáng)錳超氧化物歧化酶(MnSOD)的基因啟動(dòng)子螢光素酶活性，增加MnSOD mRA和蛋白的表達(dá)[17]。此外，補(bǔ)骨脂查爾酮抑制內(nèi)皮細(xì)胞線粒體產(chǎn)生超氧化物，促進(jìn)肝激酶B1和AMPKα的磷酸化，通過增加AMPK活性及MnSOD的表達(dá)和降低線粒體氧化應(yīng)激保護(hù)內(nèi)皮功能。補(bǔ)骨脂乙醇提取物可抑制內(nèi)毒素激活的小鼠巨噬細(xì)胞釋放NO，補(bǔ)骨脂二氫黃酮甲醚(IC5026 μM)、異補(bǔ)骨脂查爾酮(IC5017 μM)、新補(bǔ)骨脂異黃酮(IC5029 μM)、Corylifol A(IC5021 μM)和補(bǔ)骨脂定(IC5023 μM)具有較強(qiáng)的抗氧化活性[18]。補(bǔ)骨脂提取物IBG-RA-26可清除DPPH自由基和NO，并且具有保護(hù)細(xì)胞膜抵抗γ輻射的能力，明顯減少丙二醛的生成[19]。

2.5免疫調(diào)節(jié)及抗炎活性白芷素通過抑制NF-κB和MAPK途徑，阻斷IκBα、NF-κBp65、p38 MAPK和JNK的磷酸化，對(duì)脂多糖誘導(dǎo)的RAW264.7細(xì)胞和急性肺損傷的炎癥反應(yīng)具有調(diào)節(jié)作用[20]。新補(bǔ)骨脂異黃酮通過激活Ⅱ型干擾素和脂多糖，使RAW 264.7巨噬細(xì)胞的核轉(zhuǎn)錄因子κB失活，從而抑制炎性介質(zhì)活性氧簇(ROS)，活性氮(RNS)和細(xì)胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α的產(chǎn)生，因此，補(bǔ)骨脂水提取液可用于iNOS過度表達(dá)相關(guān)的抗炎疾病治療[21]。研究表明，補(bǔ)骨脂用于皮膚炎性疾病的治療時(shí)可降低線粒體復(fù)合體Ⅰ和蛋白酶的活性以及氧化應(yīng)激反應(yīng)。

2.6抗絲蟲活性補(bǔ)骨脂的水煎劑和乙醇提取物對(duì)牛絲蟲表現(xiàn)出明顯的抑制活性。提取物對(duì)整個(gè)蠕蟲的自發(fā)運(yùn)動(dòng)和神經(jīng)肌肉的生成有抑制作用。此外，補(bǔ)骨脂的乙醇提取物(IC5012 ng/mL)可引起微絲蟲的死亡[22]。

2.7抗抑郁活性利用慢性輕度應(yīng)激和強(qiáng)迫游泳抑郁模型小鼠來評(píng)價(jià)補(bǔ)骨脂作為抗抑郁藥的潛力。結(jié)果表明，補(bǔ)骨脂中的呋喃香豆素類化合物是其抗抑郁作用的活性成分，然而在兩種小鼠抑郁模型中，其抗抑郁作用恰好相反。與阿米替林和氟西汀一樣，呋喃香豆素類化合物可以顯著縮短小鼠的靜止時(shí)間。當(dāng)濃度為30 mg/kg時(shí)，其療效甚至超過阿米替林與氟西汀。作用機(jī)制為呋喃香豆素類化合物可抑制單胺氧化酶A、B以及肝臟超氧化物歧化酶的活性，調(diào)節(jié)丙二醛的水平。通過介導(dǎo)單胺氧化酶，調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸功能和氧化應(yīng)激系統(tǒng)并呈劑量依賴性，在老年抑郁癥藥物治療中具有很大潛力[23-24]。補(bǔ)骨脂定能減少強(qiáng)迫游泳模型小鼠的靜止時(shí)間，顯著增加小鼠腦內(nèi)的5-羥色胺和5-羥吲哚濃度，改變紋狀體多巴胺水平。補(bǔ)骨脂定也提高了血清中促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素和腎上腺皮質(zhì)酮的濃度，使下丘腦-垂體-腎上腺軸系統(tǒng)功能恢復(fù)而發(fā)揮強(qiáng)效抗抑郁活性[25]。

2.8護(hù)肝作用補(bǔ)骨脂提取物對(duì)高脂飲食誘導(dǎo)的非酒精性脂肪肝有改善效果[26]，C57BL/6小鼠在連續(xù)12周口服300或500 mg/kg補(bǔ)骨脂提取物后，可顯著降低體重和血糖水平，改善糖耐量和胰島素敏感性。此外，在肝臟和脂肪組織中，補(bǔ)骨脂提取物能顯著降低脂質(zhì)的蓄積，并降低血清脂質(zhì)和肝臟三酰甘油的水平。與對(duì)照組小鼠相比，經(jīng)補(bǔ)骨脂提取物治療的小鼠脂質(zhì)合成相關(guān)基因和炎癥基因的表達(dá)均減少，而脂肪氧化相關(guān)基因表達(dá)增加。

2.9其他

2.9.1抗糖尿病活性胰島B細(xì)胞死亡是糖尿病胰島素生成缺乏的主要原因，而造成B細(xì)胞死亡的主要原因之一為氧化應(yīng)激。補(bǔ)骨脂提取物中的補(bǔ)骨脂素和異補(bǔ)骨脂素通過降低活性氧的水平和激活抗氧化酶，可抑制H2O2誘導(dǎo)的胰島B細(xì)胞死亡，顯著提高糖尿病小鼠的血糖耐受性和血清胰島素水平[27]。

2.9.2抗真菌和皮膚真菌活性補(bǔ)骨脂含有一種抗真菌蛋白Psc-AFP，其N端部分序列與植物胰蛋白酶抑制劑有同源性，可抑制白菜黑斑病菌、黑曲霉、尖孢鐮刀菌和小麥紋枯病菌的菌絲生長[28]。補(bǔ)骨脂甲醇提取物(250 μg/mL)中的活性成分4-甲氧基黃酮對(duì)毛癬菌、絮狀表皮癬菌和犬小孢子菌有抵抗作用[29]。

2.9.3抗骨質(zhì)疏松活性體外實(shí)驗(yàn)表明，補(bǔ)骨脂藥材提取物具有刺激成骨細(xì)胞UMR106增殖的活性。補(bǔ)骨脂異黃酮和補(bǔ)骨脂甲素是有效的抗骨質(zhì)疏松癥的活性成分[30]。補(bǔ)骨脂被用來治療骨折、骨軟化癥、骨質(zhì)疏松癥等相關(guān)疾病。異補(bǔ)骨脂素可誘導(dǎo)克隆小鼠ATDC5軟骨細(xì)胞的分化，以劑量依賴的方式刺激軟骨結(jié)節(jié)的累積，增加基質(zhì)蛋白多糖的合成，誘導(dǎo)堿性磷酸酶活性，增強(qiáng)軟骨細(xì)胞標(biāo)記基因的表達(dá)[31]。

2.9.4平喘作用補(bǔ)骨脂總香豆素可顯著延長豚鼠過敏性哮喘和組胺性哮喘的潛伏期，提高過敏性哮喘閾，對(duì)哮喘有明顯的拮抗作用，降低因吸入過敏源致死的死亡率。作用機(jī)制可能與補(bǔ)骨脂總香豆素對(duì)豚鼠體內(nèi)環(huán)磷腺苷、環(huán)鳥苷酸的量及比值的調(diào)節(jié)有關(guān)[32]。

2.9.5降血脂作用?；o酶A：膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶(ACAT)在游離膽固醇與脂肪酸發(fā)生細(xì)胞內(nèi)酯化反應(yīng)及肝脂蛋白的生成中起到重要作用。補(bǔ)骨脂乙醇提取物能夠顯著抑制大鼠肝微粒體ACAT的活性。補(bǔ)骨脂甲素和補(bǔ)骨脂乙素是其降血脂活性的有效成分[33]。

2.9.6細(xì)胞毒性補(bǔ)骨脂定對(duì)胃癌細(xì)胞株SNU-1、SNU-16、人類結(jié)腸癌細(xì)胞HT-29和乳腺癌細(xì)胞MCF-7均有細(xì)胞毒性，IC50分別為53、203、0.3和0.4 μg/mL[34]。從補(bǔ)骨脂中分離得到的化合物通過抑制蛋白激酶的活性和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡而使哺乳動(dòng)物細(xì)胞死亡。對(duì)MAPK/ERK激酶的磷酸化抑制作用較強(qiáng)，而對(duì)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)磷酸化的抑制作用較弱，對(duì)p38和c-Jun氨基末端激酶的影響不顯著[35]。

2.9.7抗?jié)兓钚詮难a(bǔ)骨脂中分離出的Psoracorylifols A-E對(duì)幽門螺桿菌SS1和ATCC 43504表現(xiàn)出顯著的抑制作用而具有抗?jié)兓钚浴６?，psoracorylifols A-E的抑菌效果(MIC 12.5～25 mg/mL)比甲硝唑(MIC 128 mg/mL)強(qiáng)5～10倍，可作為幽門螺桿菌(ATCC 43504)感染治療藥物的重要成分[36]。

2.9.8肝毒性中草藥療法的潛在肝毒性在日常生活中往往被忽視，補(bǔ)骨脂在治療白癜風(fēng)時(shí)具有肝毒性[37]。

2.9.9抗血小板凝集活性采用體外血漿復(fù)鈣時(shí)間法，以維生素K1作為促凝血和燈盞花素作為抗凝陽性對(duì)照，檢測補(bǔ)骨脂對(duì)內(nèi)源性凝血途徑的影響[38]。結(jié)果表明，補(bǔ)骨脂中的補(bǔ)骨脂甲素、大豆苷、大豆苷元具有較好的止血促凝活性(P<0.001)；異補(bǔ)骨脂素和補(bǔ)骨脂定則表現(xiàn)出較好的抗凝活性(P<0.001)。

3　結(jié)語

補(bǔ)骨脂含有種類豐富的活性化合物，其多重藥理作用已被現(xiàn)代研究證實(shí)，具有很高的藥用價(jià)值，其活性成分及作用機(jī)制值得深入研究，為補(bǔ)骨脂的進(jìn)一步開發(fā)提供科學(xué)依據(jù)。

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Research progress of the chemical constituents and bioactivity ofPsoraleacorylifolia

CHEN Ying,WU Yue,SONG Jin-chun*

(Renmin Hospital of Wuhan University,Wuhan 430060,China)

Psoraleacorylifoliais an important medicinal plant,it has antibacterial,antitumor,antioxidant,anti-flammatory,antifungal and immunomodulatory activity.A wide range of chemical compounds,including psolaren,isopsolaren,bakuchiol,psoralidin,bakuchalcone,bavachinin,flavones,volatile oils and lipids are found in different parts of the plant.The present review aims to give a detailed survey of the literature on the chemical constituents and bioactivities of plantPsoraleacorylifolia.

Psoraleacorylifolia；Chemical constituents；Bioactivity

2016-01-28

武漢大學(xué)人民醫(yī)院，武漢 430060

武漢大學(xué)自主科研項(xiàng)目基金(2042015kf0096)

10.14053/j.cnki.ppcr.201609033