郭玉紅 吳彥青 劉清泉,2，3

(1 首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京,100010; 2 中醫(yī)感染性疾病基礎研究北京市重點實驗室，北京,100010;3 北京中醫(yī)醫(yī)院順義醫(yī)院，北京，101300)

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專題——中西醫(yī)結合診治耐藥細菌感染研究

耐藥菌下呼吸道感染的中醫(yī)藥優(yōu)化治療研究進展

郭玉紅1，3吳彥青1劉清泉1,2，3

(1 首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京,100010; 2 中醫(yī)感染性疾病基礎研究北京市重點實驗室，北京,100010;3 北京中醫(yī)醫(yī)院順義醫(yī)院，北京，101300)

隨著抗生素的廣泛使用和濫用，下呼吸道感染細菌的耐藥性問題日益突出。對耐藥菌下呼吸道感染中醫(yī)證候及中醫(yī)藥治療耐藥菌下呼吸道感染的臨床及實驗研究相關文獻進行分析研究，提示中醫(yī)藥在治療耐藥菌下呼吸道感染中具有一定的優(yōu)勢，對耐藥菌具有較好的抑制作用。

耐藥菌；下呼吸道感染；中醫(yī)藥

下呼吸道感染在醫(yī)院感染中高居榜首，在所有致死性的感染性疾病中，下呼吸道感染位居于首位[1]。隨著抗生素藥物的廣泛使用和濫用，耐藥菌株也在不斷增加[2]。2010年中國CHINET細菌感染耐藥監(jiān)測[3]顯示，下呼吸道感染泛耐藥菌株增多且呈持續(xù)增長趨勢，嚴重影響患者的臨床治療和預后。因此，如何解決下呼吸道感染的細菌耐藥性正逐步成為臨床治療下呼吸道感染的重大難題?，F(xiàn)代藥理研究表明[4-5]，中草藥具有多靶點效應、細菌難以對其產(chǎn)生耐藥性、細菌耐藥逆轉劑等特點的廣譜抗菌的作用?，F(xiàn)將近幾年有關耐藥菌下呼吸道感染中醫(yī)證候及中醫(yī)藥治療耐藥菌下呼吸道感染的臨床及實驗研究相關文獻進行分析研究，為中醫(yī)、中西醫(yī)結合治療耐藥菌下呼吸道感染提供理論依據(jù)。

1 耐藥菌下呼吸道感染的中醫(yī)證侯特征及其演變規(guī)律

中醫(yī)學古籍中并無下呼吸道感染病名和耐藥菌名詞的記載，下呼吸道感染當屬中醫(yī)學外感熱病的范疇，具有六經(jīng)傳變學說、衛(wèi)氣營血學說以及三焦傳變學說等理論基礎，當代醫(yī)家根據(jù)耐藥菌下呼吸道感染的臨床特征和現(xiàn)代研究進展，對耐藥菌和下呼吸道感染中醫(yī)證侯特征及其演變規(guī)律有所發(fā)揮。王亞晶[6]認為耐藥菌感染的核心病機當為正虛和伏邪，其證候當以虛實夾雜為主，并且虛證多于實證，其中正虛是發(fā)病的根本原因，主要證素有氣虛、陰虛、痰濁、瘀血，虛證以氣虛為主，實證則以痰濁最多，治療當以扶正補虛兼以祛邪為主要治則。傅夢清[7]提出耐藥菌感染的中醫(yī)致病因素主要為痰、熱、瘀，辨證當以虛實夾雜證為主,虛證以氣虛、陰虛多見，實證則以痰熱和痰瘀多見。徐紅日[8-9]等針對4種常見耐藥菌種感染所致老年下呼吸道感染患者的中醫(yī)四診資料進行分析，歸納其證侯演變特點：起病初期以痰熱壅肺證為主，兼見邪在肺衛(wèi)、肺胃熱盛、熱閉心包證，中后期則向氣陰兩虛證逐漸轉化，甚則出現(xiàn)熱閉心包、邪陷正脫，后者多提示預后較差。楊金亮[10]認為中醫(yī)證侯以虛實夾雜最多見，辨證以氣陰兩虛、痰熱蘊肺為主。楊秀捷[11-12]等進行臨床研究，結果提示鮑曼不動桿菌耐藥菌感染的下呼吸道感染患者的證候沒有單純的實證和虛證，全部為虛實夾雜證，故呈邪盛正虛之勢，邪實方面以熱郁證(42.42%)和痰阻證(34.85%)為主，正虛方面以氣虛證(39.39%)、陰虛證(37.88%)為主。銅綠假單胞菌感染者的中醫(yī)證候則以虛實夾雜證及實證為主(共計97.26%)，其中虛實夾雜證以陰虛熱郁證(28.77%)、氣虛痰阻證(21.92%)為主，實證則以痰熱郁阻證(16.44%)、痰瘀互阻證(9.59%)為主。李進春[13]等認為呼吸道病毒性感染的中醫(yī)辨證分型主要有以下3種：營衛(wèi)失和，邪毒留戀；肺脾兩虛，氣血不足；腎虛骨弱，精血失充。林玉潔[14]研究發(fā)現(xiàn)，老年耐藥菌下呼吸道感染外感肺衛(wèi)階段癥狀表現(xiàn)不典型，發(fā)病隱匿；發(fā)病時多已進入氣分階段，多伴有脾胃失常的改變，其病理因素當為本虛標實，本虛為氣陰兩虛，標實為痰熱瘀；若病勢遷延，耗傷氣陰，則進入正虛邪戀階段，當以氣陰兩虛為主。黃卓紅[15]分析78例呼吸機相關下呼吸道感染患者，多重耐藥菌達56.3%,其中醫(yī)證候要素以虛實夾雜占最高比例(約83.3%),單純實證(14.1%)和單純虛證少見(2.6%)。其中本虛以氣虛為主(65.4%),其次為陽虛(32.1%)；標實定性則以痰濁為主(88.5%),其次為血瘀(47.4%)、火熱證(34.6%)、水濕證(17.9%)、腑實證(16.7%)。范洪[16]等將真菌感染性呼吸系統(tǒng)疾病耐藥性中醫(yī)辨證分為外寒內(nèi)飲型、肺熱壅盛型、痰濕內(nèi)盛型、脾腎陽虛型，發(fā)現(xiàn)痰濕內(nèi)盛型的真菌感染比率和耐藥率最高(65.7%)，外寒內(nèi)飲型的真菌感染比率和耐藥率最低(1.4%)。楊金亮[17]認為真菌感染中醫(yī)辨證以虛實夾雜證最常見，其中以氣陰兩虛、痰熱互結居多，實證以痰熱內(nèi)結為主。

2 耐藥菌下呼吸道感染的中醫(yī)藥優(yōu)化臨床治療

針對于耐藥菌下呼吸道感染，目前中醫(yī)治療多以清熱化痰為主。曲堂清[18]認為老年人五臟皆衰，外邪傷于肺致肺氣不暢、肺絡不通則易化生痰瘀，郁而化熱，故主張清肺化痰、逐瘀通絡，可予千金葦莖湯加減。凌江紅[19]在千金葦莖湯的基礎上加用小陷胸湯制定肺感方，其聯(lián)合抗生素在治療腦病合并肺部多重耐藥菌有協(xié)同作用，尤其在止咳化痰方面具有優(yōu)勢。謝學俊[20]通過臨床隨機病例對照研究指出，在不聯(lián)合抗生素治療的前提下，以清熱化痰、止嗽平喘為法制定肺炎合劑，對于小兒耐藥性下呼吸道感染療效明顯。熊艷云等[21]研究指出清熱化痰法(陳皮5 g，法半夏10 g，竹茹30 g，茯苓30 g，枳實10 g，蘆根30 g，薏苡仁30 g)可有效控制痰熱郁肺型肺脹合并多重耐藥菌的炎性反應情況，改善咳嗽咳痰等呼吸道癥狀。郭莉娟[22]認為急性肺炎患者多為實熱證，辨證當為陽明腑實證、濕熱證，擬復方清熱顆粒以敗醬草、蒲公英、生大黃、黃芪等清熱為主，兼顧考慮清熱藥過度可能傷及胃氣，故予黃芪益氣、增強免疫功能。通過隨機對照臨床研究表明，運用復方清熱顆粒聯(lián)合抗生素治療可較快地控制體溫、血象及止咳化痰，且不損傷肝腎。孟德玉[23]認為耐藥下呼吸道感染患者多有熱毒壅滯，故以清熱解毒為主。鄧準洲[24]通過常規(guī)抗生素組及加用熱毒寧治療組的對比研究發(fā)現(xiàn)，熱毒寧可以幫助抗生素抗感染，有效提升臨床治療率。薛艷紅[25]在替加環(huán)素治療鮑曼不動桿菌基礎上加用以清熱解毒、宣肺平喘為法的肺炎合劑可控制炎性反應，有效提高治療率。陳林娜[26]利用3種清熱解毒類中藥院內(nèi)制劑對耐青霉素肺炎鏈球菌進行體外研究發(fā)現(xiàn)，3者均具有明顯抑菌療效。此外，藍玉簪龍膽及燈臺樹皮水煎液可改善咳嗽咳痰及喘促癥狀，并協(xié)助抗生素控制感染[27]。

另外，也有醫(yī)家強調正氣的重要性。李若愚[28]等認為多重耐藥感染的機制是因虛致實，因虛感邪，影響氣血津液運行，而致痰瘀互結；故治療上多以扶正、化瘀為主。姜良鐸[29]利用益氣、解毒、活血、化痰法治療耐藥菌感染性下呼吸道感染顯著清除耐藥菌，有效改善肺部癥狀及體征。劉清泉[30]在“壯火食氣”“氣虛發(fā)熱”的中醫(yī)傳統(tǒng)理論基礎上提出以芪歸銀方為代表的溫養(yǎng)益氣透邪法治療耐藥菌感染，以黃芪配金銀花，益氣和營、清熱透邪；黃芪配當歸補氣生血；當歸配金銀花，通利血脈、透邪外出；再加上青蒿清透虛熱，虎杖清熱化瘀，早期(≤3 d)應用溫陽益氣透邪法可有效改善預后。

活血化瘀中藥在耐藥菌治療中也有明顯的療效。韓福鵬[31]通過臨床隨機病例對照研究將106例頑固性肺部感染患者分為實驗組及對照組，二者均予慶大霉素及頭孢唑林鈉，前者加予三七片。研究指出，三七片可抑菌、促進炎性反應吸收及改善循環(huán)，同時還能一定程度的緩解慶大霉素的腎毒性。

也有學者提倡伏邪理論，齊文升教授通過一系列相關基于伏邪理論的清透法(新加達原散、清化方及麻黃升麻湯三方)治療耐藥菌的研究指出，清透法對于患者病情、感染程度、耐藥病原菌清除率以及機械通氣時間、脫機成功率、預后均有明顯改善[32-33]。

在外用法方面，陳波[34]在“肺與大腸相表里”的理論支撐下指出呼吸機相關性肺炎且伴有耐藥的患者可配合中藥灌腸治療，一方面調節(jié)免疫、改善血供，一方面抑制炎性反應，改善腸道菌群，減輕肺臟排泄氣體的負擔。這與曲老的觀念不謀而合[35]，曲老也提出針對于老年患者排痰不暢的特點，通過中藥灌腸的方式可以通暢肺氣、助痰外出。仝小林創(chuàng)新性的提出利用清熱散結中藥(白頭翁、夏枯草、生大黃、玄參各20 g)超聲霧化的方法用于治療難治性肺炎[36]。

3 下呼吸道感染常見耐藥菌的中醫(yī)藥優(yōu)化治療抑菌機制研究

細菌耐藥的主要機制包括主動外排泵系統(tǒng)的亢進、產(chǎn)生抗菌藥物滅活或修飾酶、細菌外膜通透性降低及藥物作用靶位的改變等，同時耐藥基因借助質粒、轉座子、整合子的播散也是耐藥菌株傳播和加劇的重要原因。國內(nèi)一些研究表明，中藥可以通過抑制主動外排泵來逆轉耐藥。黃瑞玉[37]等研究表明，連翹水煎劑可抑制鮑曼不動桿菌的主動外排泵系統(tǒng)，可引起主動外排泵編碼基因adeB序列發(fā)生變異。還有研究發(fā)現(xiàn)，中藥可以通過影響抗菌藥滅活酶的產(chǎn)生而逆轉細菌耐藥性。王禹[38]等的研究表明，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)經(jīng)五倍子、綠茶、防風、牡丹皮、黃芩、浙貝母含藥血清處理后，對耐酶β-內(nèi)酰胺類抗菌藥的敏感性有所提高，其機制可能為通過影響耐藥基因mecA、femA的表達，使PBP2a產(chǎn)生減少或消除。另外，通過抑制生物膜，改變細胞壁結構，也可降低細菌耐藥性。劉艷[39]篩選出對耐藥金黃色葡萄球菌及生物膜的產(chǎn)生具有一定的抑制作用的中藥單體：大黃酸、瑞香素、焦沒食子酸及硫酸氫小檗堿。陳紅濤[40]等采用院內(nèi)中藥復方制劑對體外抑菌實驗的結果表明，中藥制劑可使細菌胞壁結構改變，引起細菌胞膜通透性改變，從而抑制其生長繁殖。張文平[41]等研究發(fā)現(xiàn)，含千里光血清對大腸埃希菌的R質粒具有消除作用。

綜上所述，邪氣致病，往往是在機體正氣虛弱的條件下發(fā)生的。中醫(yī)藥治療耐藥菌下呼吸道感染基本以扶正祛邪為治則，治療清熱解毒為主，同時兼顧扶正、活血等法；不論在內(nèi)服法還是外治法方面，中醫(yī)藥治療耐藥菌感染均有自己的特色與臨床療效，其抑菌機制可能主要是通過抑制外排泵、抑制抗菌藥物滅活酶的產(chǎn)生、消除R質粒及改變細菌胞膜的通透性，而降低細菌耐藥性，提高其對抗菌藥物敏感度。在中醫(yī)藥理論指導下深入研究中醫(yī)藥延緩、抑制甚至逆轉耐藥菌的耐藥機制，探討中醫(yī)藥改善耐藥菌感染機體內(nèi)環(huán)境以及增強機體免疫功能的作用機制從而增強抗菌藥物的臨床療效具有重要的現(xiàn)實意義。

[1]金晨慈，蔣歡歡，蔣龍翔.2004～2008年下呼吸道醫(yī)院感染病原菌分布及耐藥性分析[J].中華醫(yī)院感染學雜志，2010，20(7)：1028-1030.

[2]倪語星，尚紅.臨床微生物學與檢驗[M].4版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2007.

[3]朱德妹，汪復，胡付品.2010年中國CHINET細菌耐監(jiān)測[J].中國感染與化療雜志，2011，11(5)：321-328.

[4]盤紅梅，廖澤勇，李舒，等.中藥抗耐藥菌的研究進展[J].臨床醫(yī)藥文獻雜志.2010，2(32)：6755-6758.

[5]李仝.中醫(yī)藥防治細菌耐藥性的研究概況[J].中國醫(yī)藥學報，2001，16(3)：29-32.

[6]王亞晶.耐藥菌感染中醫(yī)臨床特征回顧性分析[D].北京：北京中醫(yī)藥大學，2014.

[7]傅夢清.近5年東直門醫(yī)曉呼吸科住院患者細菌耐藥情況及其證候學研究[D].北京：北京中醫(yī)藥大學，2016.

[8]徐紅日，王蘭，王成祥，等.常見種耐藥菌感染所致老年肺炎的證候演變規(guī)律與轉歸[J].現(xiàn)代中醫(yī)臨床，2014，21(4)：1-6.

[9]徐紅日，王蘭，張立山，等.老年耐藥菌肺炎的中醫(yī)證型演變規(guī)律研究[J].中國中醫(yī)急癥，2011，20(10)：1580-1583.

[10]楊金亮.廣安門醫(yī)院重癥監(jiān)護病房病原菌耐藥監(jiān)測及其與中醫(yī)證型關系的研究[D].北京：北京中醫(yī)藥大學，2008.

[11]楊秀捷，張晨，齊文升.重癥加強治療病房鮑曼不動桿菌耐藥性分析及其與中醫(yī)證候的關系[J].中國中西醫(yī)結合急救雜志，2007，14(4)：222-224.

[12]楊秀捷，張晨，齊文升.重癥監(jiān)護病房銅綠假單胞菌耐藥性分析及其中醫(yī)證候特點[J].中華中醫(yī)藥雜志，2007，22(11)：808-811.

[13]李進春，耿炎鈞，張東梅，等.病毒性疾病的中醫(yī)病機及下呼吸道感染分離革蘭陰性桿菌的耐藥性研究[J].環(huán)球中醫(yī)藥，2014，7(S2)：160.

[14]林玉潔.老年耐藥菌肺炎的中醫(yī)證侯學研究[D].北京：北京中醫(yī)藥大學，2008.

[15]黃卓紅.呼吸機相關性肺炎病原菌及中醫(yī)證候的回顧性調查研究[D].廣州：廣州中醫(yī)藥大學，2012.

[16]范洪，李濟振，馬忠金.真菌感染呼吸系統(tǒng)疾病耐藥性的中醫(yī)辨證研究[J].中國民族民間醫(yī)藥，2008(1)：21-23.[17]楊金亮.重癥監(jiān)護病房真菌耐藥監(jiān)測及與中醫(yī)證型的關系[J].河北中醫(yī)，2008，30(1)：14-15.

[18]馮蕊，曲堂清.從痰瘀辨治老年耐藥菌肺炎驗案1則[J].中醫(yī)藥導報，2013，19(9)：108-109.

[19]農(nóng)云鳳.肺感方治療腦病合并肺部多重耐藥菌感染的臨床研究及其體外抑菌效應[D].南寧：廣西醫(yī)科大學，2014.

[20]謝學俊，鄭遵法，吳小林.肺炎合劑治療小兒肺炎164例[J].兒科藥學雜志，2000，6(4)：48.

[21]熊艷云，李俐，葉焰，等.清熱化痰法治療痰熱郁肺型肺脹并多重耐藥菌感染14例[J].江西中醫(yī)藥，2014，45(376)：31-32.

[22]郭莉娟.復方清熱顆粒在急性肺炎治療的應用[J].中國現(xiàn)代藥物應用，2014，8(22)：107-108.

[23]孟德玉，夏曉鵬.清熱解毒法在肺心病中的運用[J].光明中醫(yī)，2006，21(2)：49-50.

[24]鄧準洲.熱毒寧注射液優(yōu)化下呼吸道感染治療療效的臨床觀察[J].中國醫(yī)藥指南，2010，8(25)：81-82.

[25]薛艷紅.中藥肺炎合劑與西藥聯(lián)合治療泛耐藥鮑曼不動桿菌肺部感染臨床觀察[J].中國中醫(yī)急癥，2015，24(6)：1076-1078.

[26]陳林娜，周立勤，李波，等.自制中藥制劑對耐青霉素肺炎鏈球菌的抑菌效果觀察[J].湖北中醫(yī)雜志，2006，28(3)：3-5.

[27]劉菁菁.中藥治療肺部耐藥菌感染的新方法[J].中國病案，2011，12(8)：66-67.

[28]李若愚，肖超烈，莫綺君，等.中醫(yī)藥學對ICU多重耐藥菌肺炎治療的臨床思路[J].新中醫(yī)，2014，46(7)：5-7.

[29]焦揚.解毒活血法治療耐藥細菌性肺炎的臨床與實驗研究[D].北京：北京中醫(yī)藥大學，2003.

[30]劉清泉，孫宏源，高潔，等.耐藥菌感染中醫(yī)冰機探討及臨床中藥療效觀察[J].中國中醫(yī)藥現(xiàn)代遠程教育，2010，8(17)：213-214.

[31]韓福鵬，宋福海，王善祥，等.抗生素佐三七片治療頑固性肺部感染[J].中醫(yī)療養(yǎng)醫(yī)學，2000，9(4)：12-14.

[32]孫路路.基于伏邪理論的清透法治療重癥監(jiān)護室耐藥菌肺部感染的臨床觀察[D].北京：北京中醫(yī)藥大學，2012.

[33]李宛珊.基于伏邪理論的清透法對銅綠假單胞菌耐藥性的實驗研究[D].北京：北京中醫(yī)藥大學，2013.

[34]陳波.攻下法對呼吸機相關肺炎治療中抗生素耐藥的影響[J].中醫(yī)雜志，2010，51(1)：62-63.

[35]馮蕊，曲堂清.從痰瘀辨治老年耐藥菌肺炎驗案1則[J].中醫(yī)藥導報，2013，19(9)：108-109.

[36]仝小林，許杼，王紅，等.中藥超聲霧化治療難治性綠膿桿菌性肺炎[J].中醫(yī)雜志，1996，37(2)：103.

[37]黃瑞玉，穆小萍，柏彩英，等.連翹對多藥耐藥鮑曼不動桿菌主動外排泵編碼基因adeB的影響[J].中國病原生物學雜志，2011，6(2)：111-114.

[38]王禹，于清宏，吳齊雁，等.中藥含藥血清對MRSAβ-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥性的逆轉作用[J].醫(yī)學信息，2010，7：3519-3520.

[39]劉艷.具有抗菌作用中藥單體的篩選及其聯(lián)合應用對耐藥菌BBF抑制作用的研究[D].長春：長春中醫(yī)藥大學，2012.

[40]陳紅濤，陳林娜，周立勤，等.中藥致耐藥菌微細結構變化的電鏡觀察[J].中華醫(yī)院感染學雜志，2009，19(13)：1722-1724.

[41]張文平，曹鎬祿，張文書，等.千里光對大腸埃希菌R質粒消除作用的血清藥理學研究[J].廣東醫(yī)學，2007，28(8)：1238-1239.

(2016-09-12收稿 責任編輯：洪志強)

Research Progress of Traditional Chinese Medicine Treatment on Drug-Resistant Bacterial Lower Respiratory Tract Infection

Guo Yuhong1,3, Wu Yanqing1, Liu Qingquan1,2,3

(1BeijingHospitalofTraditionalChineseMedicine,AffiliatedwithCapitalMedicalUniversity,Beijing100010，China;2BeijingKeyLaboratoryofBasicResearchwithTraditionalChineseMedicineonInfectiousDiseases,Beijing100010,China; 3BeijingHospitalofTraditionalChineseMedicineshunyibranch,Beijing101300,China)

With widely usage and abuse of antibiotics, the problem of antibiotic resistance in lower respiratory tract infection has become increasingly prominent. The purpose of this study is to summarize the clinical researches and studies on symptoms and treatment of Traditional Chinese Medicine (TCM) on drug-resistant lower respiratory tract drug-resistant bacteria infection. The results suggest that TCM has certain advantages and has good inhibitory effect on drug resistant bacteria.

Drug-resistant bacteria; Lower respiratory tract infection; Traditional Chinese Medicine

北京市醫(yī)院管理局重點醫(yī)學專業(yè)發(fā)展計劃專項(編號：ZYLX201611)

R563.1

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2016.10.001