趙敏，何俊，孫雯雯，倪平，王小華

（1蕪湖市第二人民醫(yī)院，安徽蕪湖241000；2合肥市第一人民醫(yī)院）

原發(fā)性睪丸淋巴瘤的病理類型、免疫表型及預后特點分析

趙敏1，何俊2，孫雯雯1，倪平1，王小華1

（1蕪湖市第二人民醫(yī)院，安徽蕪湖241000；2合肥市第一人民醫(yī)院）

目的 分析原發(fā)性睪丸淋巴瘤（PTL）的病理類型、免疫表型及預后特點。方法 收集10例PTL患者，均經(jīng)手術切除病灶，術后9例患者進行化療；經(jīng)病理檢查確診PTL病理類型，用免疫組織化學染色法檢測PTL免疫表型；隨訪患者生存情況。結果 10例患者均為非生發(fā)中心起源的彌漫大B細胞亞型。Ann Arbor分期標準（1例患者無法評估）：Ⅰ期2例、Ⅱ期4例、Ⅲ期2例、Ⅳ期1例。免疫組化檢測結果：線粒體內(nèi)膜蛋白2（Bcl-2）陽性5例，Bcl-6陽性7例；中位腫瘤增殖指數(shù)（Ki-67）75%，Ki-67≥50%者8例；骨髓細胞瘤病毒癌基因（Myc）蛋白陽性7例，其中Myc過表達3例。10例患者中位隨訪時間26.5個月。Ⅰ、Ⅱ期患者中位生存期（OS）40個月，Ⅲ、Ⅳ期患者中位OS 19個月，侵犯中樞神經(jīng)1例、對側(cè)睪丸復發(fā)1例、疾病進展2例。結論 PTL多為生發(fā)中心后B細胞起源，病理類型絕大多數(shù)為彌漫大B細胞型；多表達Myc、Bcl-2、Bcl-6等預后不佳的指標，Ki-67高；Ⅲ、Ⅳ期患者預后差，易中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯及對側(cè)睪丸復發(fā)。

原發(fā)性睪丸淋巴瘤；彌漫大B細胞淋巴瘤；臨床特點；預后

原發(fā)性睪丸淋巴瘤（PTL）是一種少見的結外淋巴瘤。以睪丸腫塊為主要臨床表現(xiàn)的淋巴瘤均屬PTL，包括伴其他結外器官累及者均可稱為PTL。PTL占淋巴瘤總發(fā)病率的1%～2%，65%～90%的PTL病理類型為彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL），且大部分腫瘤細胞為生發(fā)中心后（non-GCB）起源［1］。我們收集10例PTL患者，分析其病理類型、免疫表型及預后特點。

1　資料與方法

1.1臨床資料 本研究按WHO（2008）淋巴和造血系統(tǒng)腫瘤［2］分類標準及相關文獻［，3］，收集2007年7月～2015年6月在蕪湖市第二人民醫(yī)院和合肥市第一人民醫(yī)院就診、以睪丸腫大為首發(fā)表現(xiàn)、經(jīng)手術切除及病理檢查確診的PTL患者10例，年齡41～83歲，中位年齡63.5歲，其中年齡≥60歲7例。以一側(cè)睪丸腫大為首發(fā)表現(xiàn)就診9例（左側(cè)3例、右側(cè)6例），因雙側(cè)睪丸腫大就診1例。初診時累及附睪、精索、陰囊者1例，骨髓侵犯1例。全身一般情況良好、體能狀態(tài)（ECOG）評分0～2分9例。參照Ann Arbor分期標準：Ⅰ期2例、Ⅱ期4例、Ⅲ期2例、Ⅳ期1例；淋巴瘤國際預后指數(shù)（IPI）評分0～1分（低危）4例、2分（低／中危）4例、3分（中／高危組）1例。

1.2病理類型及免疫表型檢測 采用免疫組織化學染色法。手術切除病灶組織，取一部分送病理檢查確診病理類型，另外一部分經(jīng)10%中性甲醛固定、常規(guī)石蠟包埋、4 μm切片，HE染色。每例標本均行堿性磷酸酶（PLAP）、細胞角蛋白（CK）、CD43、CD3、CD79α、細胞系特異性激活蛋白（PAX-5）、CD20、細胞增殖指數(shù)（Ki-67），線粒體內(nèi)膜蛋白2（Bcl-2）、多發(fā)性骨髓瘤癌基因1（Mum-1）、CD10、Bcl-6、骨髓細胞瘤病毒癌基因（Myc）等免疫組織化學染色，對初診時無完整組化資料的患者，重新切片染色標記。PBS代替一抗作為陰性對照，已知陽性組織切片為陽性對照?？贵w均購自邁新公司。結果判斷：陽性為粗細不一的黃色或棕黃色顆粒，定位于細胞質(zhì)、細胞膜或細胞核；Myc、Ki-67、Bcl6、Mum-1、PAX-5表達于細胞核，Bcl-2、CD10表達于細胞質(zhì)，CD20、CD79α表達于細胞膜。

1.3治療方法 患者病灶組織均經(jīng)手術切除，病理檢查確診后1例放棄治療。9例化療患者，采用R-CHOP方案（美羅華、環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、潑尼松）治療2例，采用CHOP（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、潑尼松）方案治療6例，采用COP（環(huán)磷酰胺、長春新堿、潑尼松）方案治療1例；患者在治療過程中均未行對側(cè)睪丸放射治療。電話隨訪患者生存情況，隨訪時間從組織病理檢查確診至2015年6月30日。

2　結果

2.1病理類型、免疫表型 手術切除病灶組織病理檢查結果按WHO（2008）淋巴和造血腫瘤分類診斷標準，患者均為DLBCL，且均為non-GCB型。免疫組化檢測結果示：患者均陰性表達PLAP、CK、CD43、CD3和CD10；患者瘤細胞均表達B細胞分化抗原CD20和CD79α，表達PAX-5 7例；Bcl-2蛋白陽性表達5例，Bcl-6蛋白陽性表達7例，Mum-1陽性表達10例；Ki-67 50%～90%，中位Ki-67為75%，Ki-67≥50%者8例；Myc蛋白陽性表達7例，陽性細胞數(shù)10%～70%，參照文獻［4］，Myc蛋白過表達3例。

2.2治療及隨訪結果 除1例患者常規(guī)腰穿及鞘內(nèi)注射預防淋巴瘤中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯外，其余患者均未行腰穿。疾病進展定義為出現(xiàn)新發(fā)病灶或原有病灶增大。10例患者中位隨訪時間26.5個月。Ⅰ、Ⅱ期患者中位生存期（OS）40個月，死于非淋巴瘤相關疾病1例；Ⅲ、Ⅳ期患者中位OS 19個月（短期內(nèi)侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)1例，總OS僅7個月；治療結束10個月，對側(cè)睪丸復發(fā)、疾病進展1例；治療結束7個月，淋巴結增大、疾病進展1例）。

3　討論

大多數(shù)PTL患者因睪丸腫大首診，疾病發(fā)現(xiàn)較早。本研究中的患者初診時病情評估多處于Ⅰ、Ⅱ期，疾病對全身情況影響較小，且發(fā)病以右側(cè)睪丸腫大多見。從病理類型及免疫表型分析，10例PTL患者均為non-GCB起源的DLBCL，與文獻報道基本一致。大部分患者不同程度的表達Bcl-2、Bcl-6和Myc等抗原，患者細胞增殖指數(shù)較高，Ki-67中位指數(shù)為75%。

Myc基因作為一種原癌基因，編碼的蛋白主要參與調(diào)控細胞周期、調(diào)節(jié)細胞生長、促進細胞增殖、分化及轉(zhuǎn)化等［3］。DLBCL患者中，約30%的患者可檢測到Myc蛋白過表達，多和病程、侵襲有關［4，5］，因此Myc是近年來公認的DLBCL預后差的分子指標。文獻［6］報道免疫組化染色中腫瘤陽性細胞數(shù)≥40%是Myc蛋白過表達的陽性閾值；參照這一標準，文中有3例患者呈過表達，這些患者的IPI評分、臨床分期均較高，屬于中／高?；颊撸磺?例患者在隨訪期內(nèi)均出現(xiàn)復發(fā)，由此可見，Myc基因也是一個預后不佳的分子指標，但因本文病例數(shù)有限，尚無統(tǒng)計學意義。Horn等［7］研究發(fā)現(xiàn)，MychighBcl-2highBcl-6low的蛋白表達模式高度提示DLBCL患者預后差，對R-CHOP方案的治療效果不佳，但本文PTL患者中，尚未檢測到該表達模式的患者。

雖然超過50%的PTL患者發(fā)病時處于Ⅰ期，但PTL卻是一種預后較差的淋巴瘤類型，其原因主要有以下幾個因素：①IPI評分高，中高?；颊叨?，疾病進展快；②容易結外侵犯，包括對側(cè)睪丸、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚、韋氏環(huán)、肺及軟組織；③遠期復發(fā)率高。Gundrum等［8］回顧性分析769例PTL（DLBCL）和22 103例結內(nèi)DLBCL患者，Ⅰ、Ⅱ期PTL患者的預后反而優(yōu)于結內(nèi)DLBCL；但是隨著生存時間的延長，Ⅰ、Ⅱ期PTL患者的復發(fā)率卻增高，尤其是遠期復發(fā)；而Ⅳ期PTL患者，OS明顯縮短，僅5個月。本文的10例患者，Ⅰ、Ⅱ期患者平均OS 40個月；Ⅲ、Ⅳ期患者平均OS 19個月，且2例短期內(nèi)出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯及對側(cè)睪丸復發(fā)的均為Ⅲ、Ⅳ期患者，其中1例患者采用RCHOP方案治療，每療程均常規(guī)腰穿及鞘內(nèi)藥物注射預防中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤，但在第3療程時，腦脊液中檢測到淋巴瘤細胞，僅2個月時間患者疾病進展；此外仍有3例患者療程結束后，出現(xiàn)淋巴結腫大，疾病復發(fā)。因此，結合PTL獨特的臨床特點，國際結外淋巴瘤工作組推薦用含美羅華的方案（B系淋巴瘤）聯(lián)合甲氨蝶呤鞘注以及對側(cè)睪丸放療的治療原則［9］，以減低對側(cè)睪丸、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的復發(fā)，提高總OS。

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B

1002-266X（2016）21-0086-02

（2015-11-06）